MM诊疗新进展.ppt

新疆医科大学第一附属医院血液中心新疆医科大学第一附属医院血液中心 哈力达哈力达 亚森亚森*M M M M M M M M 诊诊诊诊 疗疗疗疗 新新新新 进进进进 展展展展Henry Bence Jones 医生对其异常尿液进行检测并于1848年发表了检测结果1844年英国Solly医生收治的一名患者 1873年 Rustizky提出“多发性骨髓瘤”这一术语Sarah Newbury,39 Y/O female,*多发性骨髓瘤（多发性骨髓瘤（Multiple myeloma,MM）1873年正式命名年正式命名*起源于骨髓造血起源于骨髓造血细细胞的血液系胞的血液系统统恶性肿瘤；恶性肿瘤；*是一种浆细胞浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M M 蛋白蛋白），并导致相关器官），并导致相关器官或组织损伤（或组织损伤（ROTIROTI）；）；*不可治愈的疾病。*约约占所有占所有恶恶性性肿肿瘤瘤1%1%，血液系，血液系统恶统恶性性肿肿瘤瘤10%10%，约约占所有占所有恶恶性性肿肿瘤死亡率瘤死亡率2%2%，血液系血液系统恶统恶性性肿肿瘤死亡率瘤死亡率20%20%。临床症状及体征临床检测诊断、分型、分期治疗目标及策略疗效判断 *单克隆蛋白分泌骨髓瘤细胞浸润细胞因子释放骨质破坏无功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染溶骨性改变骨痛贫血神经系统症状高钙血症肾功能衰竭高粘血症淀粉样变性*主要累及扁骨、不规则骨以及长骨两端；*75%有骨痛症状，腰背痛最为常见，呈进行性加重；骨质破坏导致骨骼中的钙流失到血液，骨质破坏导致骨骼中的钙流失到血液，引起高钙血症，可出现在30-40%的MM患者。*X线表现为溶骨缺损与全身性骨质疏松；*主要由骨髓瘤细胞浸润骨髓，可可见见2/3 2/3 MMMM患者患者*瘤细胞分泌抑制造血的细胞因子IL-6与IL-1等*失血及化疗影响*EPO生成减少（肾功能受损、细胞因子）*表现为组织缺氧的症状：乏力、头昏、虚弱以及心动过速等*急性细菌感染可能首发症状*治疗过程中的重要并发症，是MM最主要的死亡原因*好发于高M蛋白的IgG型及肾功不全*肺炎最常见的并发症，其次为尿路感染*病原菌为肺炎球菌、流感嗜血杆菌、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、真菌等感染 1.RopperAHetal.N Engl J Med.1998;338:1601.2.MileshkinLetal.Blood.2003;102:69.3.SinghalS,etal.N Engl J Med1999;341:1565.药物药物感觉性运动性沙利度胺沙利度胺2 212-47%12-47%29%29%长春新碱长春新碱3,43,475%75%19%19%铂类铂类5,65,613-86%13-86%N/AN/A4.PakPL.Electromyogr Clin Neurophysiol.1999;39:323.5.ParaplatinPrescribingInformation2001.6.PaceAetal.J Clin Oncol.2003;21:927.中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊髓外周神经系统症状：疾病相关疾病相关：积聚的副蛋白可以压迫周围神经导致：积聚的副蛋白可以压迫周围神经导致感觉异常、麻木等（大约大约33%33%患者患者）治疗相关：治疗相关：MMMM治疗过程中也并发治疗过程中也并发PNPN*神经系统病变神经系统病变*PN 期临床（n=256)期临床（n=331)*总发生率 35%37*3*级 13%7*4*级 1%80%69%MillenniumPharmaceuticals,Inc.,2004.1.3mg/m2dosepopulationRichardsonetal.EHA2004;Abstract368.期临床试验中，PN显著降低：由于对PN的处理采用了相应的剂量调整方案，3级PN发生率明显低于期临床与万珂相关的PN绝大多数是感觉神经性*MM伴有肾功能受损*大约50%患者肌酐清除率下降*初诊患者中20-40%患者肾功能不全*3-12需接受透析治疗*导致疗效不佳、耐药、生存期短及预后差的高危因素之一肾功能不全机制：疾病相关：B-J蛋白尿，高钙血症，高尿酸血症，高粘滞综合征，淀粉样变性 治疗相关：容量不足（脱水），肾毒性抗生素应用，造影剂，治疗过程中溶瘤综合征及化疗药物*淀粉样变性*淀粉样变性可由很多疾病引起；特征是不溶性蛋白质淀粉样蛋白淀粉样变性可由很多疾病引起；特征是不溶性蛋白质淀粉样蛋白在体内器官和组织中积聚，导致机体重要功能异常。在体内器官和组织中积聚，导致机体重要功能异常。最常见的器官最常见的器官累及为心脏，肾脏，肝脏，外周神经；累及为心脏，肾脏，肝脏，外周神经；*表现乏力、体重减轻，水肿及呼吸困难、皮肤粘膜出血、舌、腮腺、肝脾肿大,充血性心衰和肾病综合征*MM的M蛋白的轻链可变区片段沉淀在组织中所致淀粉样变*约15%MM发生淀粉样变*IgD型骨髓瘤最易伴发淀粉样变，为20%，轻链型为13%IgG为5%、IgA 为2%*并发症增多，生存率降低并发症增多，生存率降低*临床相对少见*IgM超过30g/L，IgG超过40g/L，IgA超过60g/L时常常出现症状(Mehta and Singhal 2003)*临床表现为头晕、眩晕、眼花、耳鸣、突发意识障碍、手指麻木、冠脉供血不足、慢性心衰等；严重者可出现呼吸困难、充血性心力衰竭、偏瘫或昏迷*有症状的高粘滞综合征：血浆置换*HyperCalcemia（高钙血症）Renal Impairment（肾功能损伤）Anemia（贫血）Bone Disease（骨疾病）临床症状及体征临床检测诊断、分型、分期治疗目标及策略疗效判断 *病史和体检（H&P）注意DM、心血管病、感染病史*血常规、尿常规、肝肾功能、ECG*血清电解质、2-M、LDH*血清蛋白电泳、Ig定量、血及尿免疫球蛋白轻链定量*血清/尿免疫固定电泳*骨髓穿刺*细胞遗传学（染色体检查）FISH*骨骼X线检查(头颅、肋骨、颈胸腰锥、骨盆)*骨髓免疫组化、骨髓流式细胞仪检测*必要时进行ECT骨显象、CT或MBI检查*眼底及血液粘滞度检查(疑有高粘滞综合征时进行)*组织活检(疑有淀粉样变性时进行)*其他：PET/CT 检查浆细胞瘤、血清游离轻链分析、骨密度选做*全血全血细细胞胞计计数（数（CBCCBC）白细胞计数（WBC）白细胞分类血细胞比容血红蛋白血小板计数*红细红细胞沉降率（胞沉降率（ESRESR）*血血浆浆粘度（粘度（PVPV）*血清血清钙钙水平水平*血清白蛋白血清白蛋白*血尿素氮（血尿素氮（BUNBUN）*血清肌血清肌酐酐*乳酸脱乳酸脱氢酶氢酶，LDHLDH反映肿瘤负荷*C C反反应应蛋白，蛋白，CRPCRP与IL-6相关，非感染、炎症增高时提示预后不良*2 2微球蛋白，微球蛋白，2M2MHLA的轻链反映肿瘤负荷增高提示预后不良*尿常尿常规规*本本-周（周（Bence-JonesBence-Jones）蛋白）蛋白试验试验*50605060901009010050605060室温室温*血清蛋白血清蛋白电电泳（泳（SPEPSPEP）Alb 1 2 Alb 1 2 +-11AlbAlb22 正常蛋白电泳Alb 1 2 Alb 1 2 异常蛋白电泳*免疫固定免疫固定电电泳（泳（IFEIFE）*广泛的骨质疏松局灶性溶骨性损害粟粒状、虫咬状 或穿凿样病理性骨折*主要反映主要反映浆细浆细胞胞量量和和质质的异常的异常浆细胞数量浆细胞形态改变，特别是核的异常核的异常细胞遗传学异常发生率Del(13)(965pts)=48%t(11;14)(760pts)=21%t(4;14)(727pts)=15%超二倍性(658pts)=40%c-myc(576pts)=13%Del(17p)(526pts)=11%1qgains(365pts)=35%Avet-Loiseauet al.Blood2007;109:34893495*血清游离轻链（血清游离轻链（sFLC)sFLC)*蛋白电泳（蛋白电泳（PEPE）检测范围在）检测范围在500-2000mg/L500-2000mg/L。*免疫固定电泳（免疫固定电泳（IFEIFE）检测低限为）检测低限为150mg/L150mg/L。*免疫定量测定（比浊法）免疫定量测定（比浊法）可检测可检测3-4mg/L3-4mg/L的的FLCFLC，比血清蛋白，比血清蛋白电泳的灵敏度提高了电泳的灵敏度提高了500500倍，比血清免疫固定电泳的灵敏度提倍，比血清免疫固定电泳的灵敏度提高了超过高了超过5050倍。倍。游离游离的浓度的浓度3.3 3.3 19.4 mg/L 19.4 mg/L 游离游离的浓度的浓度5.7 5.7 26.3 mg/L 26.3 mg/L 血清平均血清平均/比值比值0.26-1.650.26-1.65 测定方法：*sFLCsFLC的临床意义的临床意义游离轻链特异性强，游离轻链特异性强，90%90%的浆细胞疾病可以诊断的浆细胞疾病可以诊断 *有利于早期判断疾病复发。有利于早期判断疾病复发。*轻链型骨髓瘤的诊断、疾病监测、化疗疗效及预后评估轻链型骨髓瘤的诊断、疾病监测、化疗疗效及预后评估*非分泌型骨髓瘤的临床监测非分泌型骨髓瘤的临床监测*多发性骨髓瘤，冒烟性骨髓瘤，华氏巨球蛋白血症以及意义未明的多发性骨髓瘤，冒烟性骨髓瘤，华氏巨球蛋白血症以及意义未明的单克隆免疫球蛋白血症单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)(MGUS)*原发性淀粉样变性患者的诊断和监测原发性淀粉样变性患者的诊断和监测 临床症状及体征临床检测诊断、分型、分期治疗目标及策略疗效判断 主要标准主要标准组织学活检证实浆细胞瘤组织学活检证实浆细胞瘤骨髓浆细胞增多骨髓浆细胞增多 30%30%过量过量MM蛋白存在蛋白存在IgG 3.5 g/dLIgG 3.5 g/dL（血清）（血清）IgA 2 g/dL IgA 2 g/dL（血清）（血清）轻链轻链(本周氏蛋白本周氏蛋白)1 g/24 1 g/24 小时小时次要标准次要标准骨髓浆细胞增多骨髓浆细胞增多 1029%1029%MM蛋白存在，但未达到主要标准中的规定蛋白存在，但未达到主要标准中的规定溶骨性病变溶骨性病变血清中正常免疫球蛋白减少血清中正常免疫球蛋白减少(低丙种球蛋白血症低丙种球蛋白血症)IgM 50 mg/dLIgM 50 mg/dLIgA 100 mg/dLIgA 100 mg/dLIgG 600 mg/dLIgG 30%30%，常伴有形态改变。，常伴有形态改变。单克隆免疫球蛋白（单克隆免疫球蛋白（M M蛋白）：蛋白）：IgG35g/LIgG35g/L，IgA20g/LIgA20g/L，IgM15g/LIgM15g/L，IgD2g/LIgD2g/L，IgE2g/LIgE2g/L，尿中单克隆，尿中单克隆K K或或 轻轻链链1g/241g/24小时，并排除淀粉样变。小时，并排除淀粉样变。次要标准次要标准：骨髓检查：浆细胞骨髓检查：浆细胞10%10%30%30%。单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。但低于上述标准。X X线检查有溶骨性损害和（或）广泛线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。骨质疏松。正常免疫球蛋白量降低：正常免疫球蛋白量降低：IgM0.5g/L,IgA1.0g/L,IgG6.0g/LIgM0.5g/L,IgA1.0g/L,IgG6.0g/L。凡满足下列任一条件者可诊断为凡满足下列任一条件者可诊断为MMMM：主要标准第主要标准第1 1项项+第第2 2项；或第项；或第1 1项主要标准项主要标准+次要标准次要标准 中之一；中之一；或第或第2 2项主要标准项主要标准+次要标准次要标准 中之一中之一；或次要标准；或次要标准 +次要标准次要标准 中之一中之一。*（同时符合下列二项（同时符合下列二项）骨髓单克隆浆细胞骨髓单克隆浆细胞10%(10%(或虽或虽10%10%但证实为克但证实为克隆性隆性)和和/或活检为浆细胞瘤且血清或活检为浆细胞瘤且血清+尿出现单克隆尿出现单克隆M M蛋白（低于主要诊断标准）；如未检测出蛋白（低于主要诊断标准）；如未检测出M M蛋白，蛋白，则需骨髓单克隆浆细胞则需骨髓单克隆浆细胞30%30%和和/或活检为浆细或活检为浆细胞瘤胞瘤骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项）骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项）*有症状有症状MMMM诊断标准诊断标准:符合符合MMMM的诊断标准。的诊断标准。出现任何出现任何ROTIROTI。无症状无症状MMMM诊断标准诊断标准:符合符合MMMM的诊断标准。的诊断标准。没有任何没有任何ROTIROTI的症状与体征的症状与体征 MM分型Ig的结构和类型 类型比率预后 IgG50MM 的典型临床表现，预后相对较好 IgA15-20IgA 易聚集成多聚体而引起高粘滞血症，易有高钙血症和高胆固醇血症 IgD国外占1 2，国内占8 10生存期短，预后不良，易出现肝脾肿大，淀粉样变常见，易合并高钙血症和肾功能不全，髓外浸润多见 轻链型15-20分化较差，增殖迅速，骨骼破坏多见，肾功能损害较重。IgM1高粘滞综合症双克隆或更多1 None1 IgE0.01多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤D-SD-S分期系统（分期系统（Durie/Salmon分期）分期分期特征特征 中位生存期中位生存期I I期期低肿瘤负荷低肿瘤负荷(10 g/dL 10 g/dL副蛋白合成率低副蛋白合成率低IgG IgG 5 g/dL5 g/dLIgA IgA 3 g/dL3 g/dL尿尿或或轻链轻链 1.2(1.2 10 101212个细胞个细胞/m/m2 2)符合下列至少任何一项：符合下列至少任何一项：血红蛋白血红蛋白 7 g/dLIgG 7 g/dLIgA 5 g/dLIgA 5 g/dL尿尿或或轻链轻链 12 g/24 12 g/24 小时小时血钙血钙 12.0 mg/dL 12.0 mg/dL溶骨性病变多于溶骨性病变多于3 3处处2323个月个月A A：肾功能正常（肌酐：肾功能正常（肌酐 2.0 mg/dL 2.0 mg/dL）B B：肾功能损害（肌酐：肾功能损害（肌酐 2.0 mg/dL2.0 mg/dL）DurieBGM,SalmonSE,Cancer1975;36(9):842-854ISS(International Staging System)分期 分期分期标准标准中位生存中位生存期（月）期（月）I I期期血清血清2-M=3.5g/dL6262II II期期介于介于I,I,III III之间之间4 44 4IIIIII期期血清血清2-M=5.5mg/L2929II期分两类：血清2-M3.5mg/L,白蛋白=3.5-6月复发）苯达莫司汀（2B类）硼替佐米（1类）硼替佐米/脂质体阿霉素（1类）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（2B类）环磷酰胺-VAD雷利度胺/环磷酰胺/地塞米松地塞米松地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂（DCEP）地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）大剂量环磷酰胺雷利度胺/地塞米松(1类）雷利度胺沙利度胺沙利度胺/地塞米松临床症状及体征临床检测诊断、鉴别诊断、分型、分期治疗目标及策略疗效判断 *（欧洲血液和骨髓移植工作组）欧洲血液和骨髓移植工作组）疗效疗效标准完全缓解CR(CRIF)间隔6周的2次免疫固定电泳测定血液和尿中的单克隆（M）蛋白消失骨髓浆细胞5溶骨性病变的大小或数量无增加至少6周无浆细胞瘤接近完全缓解nCR(CRIF+)CRIF+，血清和尿中的M蛋白完全消失(非免疫固定电泳测定）部分缓解PR免疫固定电泳测定M蛋白减少50，持续6周间隔6周2次测定24小时尿轻链分泌减少90或者5发生了新的溶骨性病变或者软组织的浆细胞瘤残留骨骼病变的大小明确增加高钙血症的发生疾病疾病稳稳定定SDSD未达到最小反应或疾病进展的标准平台期平台期评估时各项数值变化稳定在上下25之内，维持至少3个月疾病疾病进进展展PDPD(满满足足标标准中任意准中任意一一项项)M蛋白增加25，且绝对值增加5g/L，并随后确认24小时尿轻链分泌增加25，且绝对值增加200mg/24小时，并随后确认骨髓中浆细胞数量增加25，绝对值增加至少10溶骨性病变或者浆细胞瘤的大小明确增加发生了新的骨骼病变或者浆细胞瘤出现高钙血症11.5mg/dL1.Blad et al.Br J Haematol.1998;102(5):1115-232.Salmon et al.JCO,1983;1:453-461*（国际骨髓瘤工作组）（国际骨髓瘤工作组）*sCRsCR在在CRCR基础上，基础上，FLCFLC比值正常，及骨髓中无克隆性浆细胞（免比值正常，及骨髓中无克隆性浆细胞（免疫组化或免疫荧光证实）疫组化或免疫荧光证实）*CRCR血清和尿血清和尿MM蛋白阴性（免疫固定电泳证实）蛋白阴性（免疫固定电泳证实）及软组织浆细胞瘤消失及软组织浆细胞瘤消失及骨髓中浆细胞及骨髓中浆细胞 5%5%*VGPRVGPR常规电泳常规电泳MM蛋白阴性，而免疫固定电泳阳性；蛋白阴性，而免疫固定电泳阳性；或血清或血清MM蛋白下降蛋白下降9090且尿且尿MM蛋白蛋白100100mg/24hmg/24h*PRPR血清血清MM蛋白降低蛋白降低 50 50，24 24h h尿尿MM蛋白的降低蛋白的降低 90%90%或或200200mg/24h.mg/24h.如果血清和尿如果血清和尿MM蛋白不可检测，则需要蛋白不可检测，则需要FLCFLC之差降低之差降低5050如果血清和尿如果血清和尿MM蛋白不可检测，且蛋白不可检测，且FLCFLC不可测。如果基线骨不可测。如果基线骨髓浆细胞比例髓浆细胞比例3030，则需浆细胞降低，则需浆细胞降低5050除了上述所列标准，如果基线时存在软组织浆细胞瘤则其大除了上述所列标准，如果基线时存在软组织浆细胞瘤则其大小缩小需要小缩小需要5050Attal 等人 Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133146取得完全缓解与生存率改善有关！*100n=200 诊断后5年生存率72%CR or VGPR39%PR0%PR对于年轻患者的治疗，取得CR应当是主要目标。CR的定义需要进一步完善CR1.免疫固定电泳阴性&骨髓中PC5%StringentCR1FLC正常&免疫组化分析无克隆性PC(低灵敏度10-2)BM水平免疫表型缓解(多参数流式细胞术分析)分子缓解(通过RT-PCR):(灵敏度10-410-6)*BM外.影像学技术(MRI&CT-PET)*脚注:a.MM中骨髓浸润形式不一.另一个区域内的残留MM-PC不能排除(假阴性结果)b.髓外复发 1Durie et al.Leukemia2006;20:1467-1473*