遗传药理学及临床合理用药.ppt

遗传药理学及临床合理用药遗传药理学及临床合理用药 一、发展概况一、发展概况 同同同同一一一一种种种种药药药药物物物物在在在在不不不不同同同同动动动动物物物物或或或或人人人人体体体体上上上上作作作作用用用用，可可可可有有有有“量量量量”或或或或“质质质质”的差异：的差异：的差异：的差异：对于不同种属，如：对于不同种属，如：对于不同种属，如：对于不同种属，如：吗吗吗吗啡啡啡啡对对对对人人人人、犬犬犬犬及及及及大大大大白白白白鼠鼠鼠鼠是是是是一一一一种种种种相相相相当当当当强强强强的的的的中中中中枢枢枢枢神神神神经经经经抑抑抑抑制制制制药药药药，有有有有镇镇镇镇静静静静、镇镇镇镇痛痛痛痛作作作作用用用用，而而而而对对对对于于于于猫猫猫猫、山山山山羊羊羊羊和和和和马马马马则则则则可引起兴奋和躁动。可引起兴奋和躁动。可引起兴奋和躁动。可引起兴奋和躁动。组组组组胺胺胺胺使使使使犬犬犬犬血血血血压压压压下下下下降降降降，却却却却使使使使兔兔兔兔血血血血压压压压升升升升高高高高，对对对对豚豚豚豚鼠鼠鼠鼠则主要引起支气管痉挛，这是受体机制不同的结果。则主要引起支气管痉挛，这是受体机制不同的结果。则主要引起支气管痉挛，这是受体机制不同的结果。则主要引起支气管痉挛，这是受体机制不同的结果。“量量量量”的不同：环己巴比妥在小鼠、犬及人均可的不同：环己巴比妥在小鼠、犬及人均可的不同：环己巴比妥在小鼠、犬及人均可的不同：环己巴比妥在小鼠、犬及人均可引起睡眠，但引起小鼠睡眠所需要血药浓度约为引起人、引起睡眠，但引起小鼠睡眠所需要血药浓度约为引起人、引起睡眠，但引起小鼠睡眠所需要血药浓度约为引起人、引起睡眠，但引起小鼠睡眠所需要血药浓度约为引起人、犬睡眠所需浓度的犬睡眠所需浓度的犬睡眠所需浓度的犬睡眠所需浓度的4 4 4 4倍以上，且睡眠持续时间也短于人和倍以上，且睡眠持续时间也短于人和倍以上，且睡眠持续时间也短于人和倍以上，且睡眠持续时间也短于人和犬。犬。犬。犬。对于同一种属，不同种族对于同一种属，不同种族/品种、不同品种、不同个体也有不同反应，这叫个体差异个体也有不同反应，这叫个体差异（interindividual variationinterindividual variation）。）。基因是人体对药物、毒物和激素等产基因是人体对药物、毒物和激素等产生反应的最基本的调控因子生反应的最基本的调控因子,也是决定这也是决定这些物质各种代谢酶活性表达的基础。因而些物质各种代谢酶活性表达的基础。因而基因是药物体内代谢与机体反应的决定因基因是药物体内代谢与机体反应的决定因素。遗传因素和非遗传因素共同影响着人素。遗传因素和非遗传因素共同影响着人体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗传因素的基础。传因素的基础。1.1.1.1.提出：提出：提出：提出：19191919世纪后半叶，世纪后半叶，世纪后半叶，世纪后半叶，MendelMendelMendelMendel发现遗传规律后就提出了遗传发现遗传规律后就提出了遗传发现遗传规律后就提出了遗传发现遗传规律后就提出了遗传物质在药物的体内转化中起决定作用的理论，并认为体物质在药物的体内转化中起决定作用的理论，并认为体物质在药物的体内转化中起决定作用的理论，并认为体物质在药物的体内转化中起决定作用的理论，并认为体内药物转化酶受遗传物质控制。内药物转化酶受遗传物质控制。内药物转化酶受遗传物质控制。内药物转化酶受遗传物质控制。到到到到20202020世纪世纪世纪世纪30303030年代，已开始认识到个体对药物反应的不年代，已开始认识到个体对药物反应的不年代，已开始认识到个体对药物反应的不年代，已开始认识到个体对药物反应的不同是遗传结构差异所致。同是遗传结构差异所致。同是遗传结构差异所致。同是遗传结构差异所致。50505050年代末年代末年代末年代末-60-60-60-60年代初，年代初，年代初，年代初，KalowKalowKalowKalow和和和和MustuskyMustuskyMustuskyMustusky等明确提出不等明确提出不等明确提出不等明确提出不同个体对某些药物反应的差异受着遗传因素的控制。同个体对某些药物反应的差异受着遗传因素的控制。同个体对某些药物反应的差异受着遗传因素的控制。同个体对某些药物反应的差异受着遗传因素的控制。VogelVogelVogelVogel首先创用首先创用首先创用首先创用“遗传药理学遗传药理学遗传药理学遗传药理学”一词，遗传药理学是一词，遗传药理学是一词，遗传药理学是一词，遗传药理学是研究遗传在药物处置研究遗传在药物处置研究遗传在药物处置研究遗传在药物处置(disposition)(disposition)(disposition)(disposition)和效中的作用和效中的作用和效中的作用和效中的作用,阐明阐明阐明阐明人体对外源性物质反应个体差异的原因，它是药理学和人体对外源性物质反应个体差异的原因，它是药理学和人体对外源性物质反应个体差异的原因，它是药理学和人体对外源性物质反应个体差异的原因，它是药理学和遗传学的边缘学科。遗传学的边缘学科。遗传学的边缘学科。遗传学的边缘学科。2.2.2.2.研究内容研究内容研究内容研究内容 药药药药动动动动学学学学缺缺缺缺陷陷陷陷（pharmacokinetics pharmacokinetics pharmacokinetics pharmacokinetics defectsdefectsdefectsdefects）：遗遗遗遗传传传传因因因因素素素素对对对对药药药药物物物物在在在在体体体体内内内内吸吸吸吸收收收收、分分分分布布布布、代代代代谢谢谢谢和和和和排排排排泄泄泄泄的的的的影影影影响。响。响。响。药药药药效效效效学学学学缺缺缺缺陷陷陷陷（pharmacodynamics pharmacodynamics pharmacodynamics pharmacodynamics defectsdefectsdefectsdefects）：组组组组织织织织、器器器器官官官官、细细细细胞胞胞胞、受受受受体体体体的的的的遗遗遗遗传传传传因因因因素素素素使使使使药药药药物物物物在在在在体体体体内内内内产产产产生不同的反应。生不同的反应。生不同的反应。生不同的反应。3.3.3.3.研究范畴研究范畴研究范畴研究范畴 研究人体的遗传变异对药物反应的影响；研究人体的遗传变异对药物反应的影响；研究人体的遗传变异对药物反应的影响；研究人体的遗传变异对药物反应的影响；研研研研究究究究基基基基因因因因控控控控制制制制药药药药物物物物代代代代谢谢谢谢和和和和药药药药物物物物反反反反应应应应的的的的分分分分子子子子学学学学原理；原理；原理；原理；研研研研究究究究用用用用简简简简单单单单的的的的方方方方法法法法预预预预测测测测药药药药物物物物有有有有无无无无异异异异常常常常反反反反应应应应以以以以及预防方法（防止过敏、特异质反应）；及预防方法（防止过敏、特异质反应）；及预防方法（防止过敏、特异质反应）；及预防方法（防止过敏、特异质反应）；研究药物对基因的影响和遗传性疾病的治疗。研究药物对基因的影响和遗传性疾病的治疗。研究药物对基因的影响和遗传性疾病的治疗。研究药物对基因的影响和遗传性疾病的治疗。二、遗传是药物体内代谢和产生二、遗传是药物体内代谢和产生效应的决定因素效应的决定因素 遗传是药物在人体内的处置（遗传是药物在人体内的处置（遗传是药物在人体内的处置（遗传是药物在人体内的处置（dispositiondispositiondispositiondisposition）过程和）过程和）过程和）过程和产生效应的决定因素，是药物代谢与反应个体差异的重产生效应的决定因素，是药物代谢与反应个体差异的重产生效应的决定因素，是药物代谢与反应个体差异的重产生效应的决定因素，是药物代谢与反应个体差异的重要原因。药物代谢或反应的遗传差异常常可由单基因变要原因。药物代谢或反应的遗传差异常常可由单基因变要原因。药物代谢或反应的遗传差异常常可由单基因变要原因。药物代谢或反应的遗传差异常常可由单基因变异或多基因变异引起。异或多基因变异引起。异或多基因变异引起。异或多基因变异引起。1 1 1 1单基因变异单基因变异单基因变异单基因变异由一对等位基因控制所引起的变异称单基因变异由一对等位基因控制所引起的变异称单基因变异由一对等位基因控制所引起的变异称单基因变异由一对等位基因控制所引起的变异称单基因变异（monogenic variancemonogenic variancemonogenic variancemonogenic variance）。遗传药理学单基因变异可表）。遗传药理学单基因变异可表）。遗传药理学单基因变异可表）。遗传药理学单基因变异可表现为编码某一特定药物代谢酶的基因的现为编码某一特定药物代谢酶的基因的现为编码某一特定药物代谢酶的基因的现为编码某一特定药物代谢酶的基因的DNADNADNADNA序列发生变化序列发生变化序列发生变化序列发生变化所致。由于这一酶的特异性基因的等位基因发生了变化所致。由于这一酶的特异性基因的等位基因发生了变化所致。由于这一酶的特异性基因的等位基因发生了变化所致。由于这一酶的特异性基因的等位基因发生了变化而引起基因产物酶的缺失或变异。而引起基因产物酶的缺失或变异。而引起基因产物酶的缺失或变异。而引起基因产物酶的缺失或变异。单单单单基基基基因因因因性性性性状状状状遗遗遗遗传传传传在在在在遗遗遗遗传传传传药药药药理理理理学学学学方方方方面面面面的的的的基基基基本本本本类类类类型型型型及及及及有关药物代谢和反应的变异有：有关药物代谢和反应的变异有：有关药物代谢和反应的变异有：有关药物代谢和反应的变异有：常常常常染染染染色色色色体体体体显显显显性性性性性性性性状状状状：醛醛醛醛脱脱脱脱氢氢氢氢酶酶酶酶代代代代谢谢谢谢、香香香香豆豆豆豆素素素素抗抗抗抗凝凝凝凝血血血血作作作作用用用用耐耐耐耐受受受受症症症症、糖糖糖糖皮皮皮皮质质质质激激激激素素素素可可可可治治治治性性性性高高高高血血血血压压压压病病病病、胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素受受受受体体体体基基基基因因因因引引引引起起起起的的的的胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素耐耐耐耐受受受受症症症症，青青青青少少少少年年年年乳乳乳乳糖糖糖糖不不不不耐耐耐耐受受受受症症症症、恶性高热症、血栓形成倾向。恶性高热症、血栓形成倾向。恶性高热症、血栓形成倾向。恶性高热症、血栓形成倾向。常常常常染染染染色色色色体体体体隐隐隐隐性性性性性性性性状状状状：乙乙乙乙酰酰酰酰化化化化多多多多态态态态性性性性、乙乙乙乙醇醇醇醇敏敏敏敏感感感感度度度度增增增增高高高高、1 1 1 1-抗抗抗抗胰胰胰胰蛋蛋蛋蛋白白白白酶酶酶酶缺缺缺缺陷陷陷陷、二二二二氢氢氢氢吡吡吡吡啶啶啶啶脱脱脱脱氢氢氢氢酶酶酶酶缺缺缺缺陷陷陷陷、雌雌雌雌激激激激素素素素耐耐耐耐受受受受症症症症、果果果果糖糖糖糖不不不不耐耐耐耐受受受受症症症症、谷谷谷谷胱胱胱胱甘甘甘甘肽肽肽肽转转转转移移移移酶酶酶酶缺缺缺缺陷陷陷陷、甘甘甘甘草诱发的假性醛固酮过多症等。草诱发的假性醛固酮过多症等。草诱发的假性醛固酮过多症等。草诱发的假性醛固酮过多症等。X X X X性性性性联联联联隐隐隐隐性性性性性性性性状状状状：G6PDG6PDG6PDG6PD缺缺缺缺陷陷陷陷，吡吡吡吡多多多多醇醇醇醇反反反反应应应应性性性性贫贫贫贫血血血血、血管加压素耐受症。血管加压素耐受症。血管加压素耐受症。血管加压素耐受症。线粒体性状：氨基糖苷类诱发耳聋。线粒体性状：氨基糖苷类诱发耳聋。线粒体性状：氨基糖苷类诱发耳聋。线粒体性状：氨基糖苷类诱发耳聋。2 2 2 2多基因变异多基因变异多基因变异多基因变异多基因性状是由两个或两个以上的非等位基因，以多基因性状是由两个或两个以上的非等位基因，以多基因性状是由两个或两个以上的非等位基因，以多基因性状是由两个或两个以上的非等位基因，以其相似或相互补的累积效应决定的一种性状。其相似或相互补的累积效应决定的一种性状。其相似或相互补的累积效应决定的一种性状。其相似或相互补的累积效应决定的一种性状。多基因性状通常为一些可定量的特征身高，智商，多基因性状通常为一些可定量的特征身高，智商，多基因性状通常为一些可定量的特征身高，智商，多基因性状通常为一些可定量的特征身高，智商，肾上腺素引起的心率加快，安替比林消除半衰期等。肾上腺素引起的心率加快，安替比林消除半衰期等。肾上腺素引起的心率加快，安替比林消除半衰期等。肾上腺素引起的心率加快，安替比林消除半衰期等。环境因素对多基因性状可产生影响。只要不是单基环境因素对多基因性状可产生影响。只要不是单基环境因素对多基因性状可产生影响。只要不是单基环境因素对多基因性状可产生影响。只要不是单基因变异，就包含遗传和环境两种因素。此时，遗传因素被因变异，就包含遗传和环境两种因素。此时，遗传因素被因变异，就包含遗传和环境两种因素。此时，遗传因素被因变异，就包含遗传和环境两种因素。此时，遗传因素被称为遗传率。例如，甲苯磺丁脲和苯妥英钠，保泰松等药称为遗传率。例如，甲苯磺丁脲和苯妥英钠，保泰松等药称为遗传率。例如，甲苯磺丁脲和苯妥英钠，保泰松等药称为遗传率。例如，甲苯磺丁脲和苯妥英钠，保泰松等药物的血浆半衰期，清除率，稳态血药浓度的遗传率一般为物的血浆半衰期，清除率，稳态血药浓度的遗传率一般为物的血浆半衰期，清除率，稳态血药浓度的遗传率一般为物的血浆半衰期，清除率，稳态血药浓度的遗传率一般为50%50%50%50%而安替比林可高达而安替比林可高达而安替比林可高达而安替比林可高达98%98%98%98%。但是，遗传药理学的遗传率并不具生物学普遍性，但是，遗传药理学的遗传率并不具生物学普遍性，但是，遗传药理学的遗传率并不具生物学普遍性，但是，遗传药理学的遗传率并不具生物学普遍性，只限于被研究的群体。例如，在同一种族和相似饮食习慣只限于被研究的群体。例如，在同一种族和相似饮食习慣只限于被研究的群体。例如，在同一种族和相似饮食习慣只限于被研究的群体。例如，在同一种族和相似饮食习慣的人群中的非吸烟者之间的安替比林代谢变异，则受到包的人群中的非吸烟者之间的安替比林代谢变异，则受到包的人群中的非吸烟者之间的安替比林代谢变异，则受到包的人群中的非吸烟者之间的安替比林代谢变异，则受到包括营养，生活方式，疾病在内的许多因互的影响。括营养，生活方式，疾病在内的许多因互的影响。括营养，生活方式，疾病在内的许多因互的影响。括营养，生活方式，疾病在内的许多因互的影响。3 3 3 3产生药物代谢酶变异的原因产生药物代谢酶变异的原因产生药物代谢酶变异的原因产生药物代谢酶变异的原因个体之间药物代谢酶的差异主要由遗传因素和环境因个体之间药物代谢酶的差异主要由遗传因素和环境因个体之间药物代谢酶的差异主要由遗传因素和环境因个体之间药物代谢酶的差异主要由遗传因素和环境因素引起。一般来说，遗传因素引起药物代谢酶结构变异导素引起。一般来说，遗传因素引起药物代谢酶结构变异导素引起。一般来说，遗传因素引起药物代谢酶结构变异导素引起。一般来说，遗传因素引起药物代谢酶结构变异导致代谢功能改变，环境因素则不改变酶的结构，只调节代致代谢功能改变，环境因素则不改变酶的结构，只调节代致代谢功能改变，环境因素则不改变酶的结构，只调节代致代谢功能改变，环境因素则不改变酶的结构，只调节代谢酶的活性。遗传因素及环境因素都能引起体内药物代谢谢酶的活性。遗传因素及环境因素都能引起体内药物代谢谢酶的活性。遗传因素及环境因素都能引起体内药物代谢谢酶的活性。遗传因素及环境因素都能引起体内药物代谢酶量的改变。酶量的改变。酶量的改变。酶量的改变。引起药物代谢酶结构发生改变的遗传因素有多种。如引起药物代谢酶结构发生改变的遗传因素有多种。如引起药物代谢酶结构发生改变的遗传因素有多种。如引起药物代谢酶结构发生改变的遗传因素有多种。如功能性等位基因的周转变异体引起药物代谢酶的活性增高功能性等位基因的周转变异体引起药物代谢酶的活性增高功能性等位基因的周转变异体引起药物代谢酶的活性增高功能性等位基因的周转变异体引起药物代谢酶的活性增高或降低；功能性等位基因亲和力变异体引起药物代谢酶对或降低；功能性等位基因亲和力变异体引起药物代谢酶对或降低；功能性等位基因亲和力变异体引起药物代谢酶对或降低；功能性等位基因亲和力变异体引起药物代谢酶对底物亲和力增高或降低；等位基因和选择性变异体改变底底物亲和力增高或降低；等位基因和选择性变异体改变底底物亲和力增高或降低；等位基因和选择性变异体改变底底物亲和力增高或降低；等位基因和选择性变异体改变底物或抑制剂反应过程，复合功能变异体，具有周转变异体、物或抑制剂反应过程，复合功能变异体，具有周转变异体、物或抑制剂反应过程，复合功能变异体，具有周转变异体、物或抑制剂反应过程，复合功能变异体，具有周转变异体、亲和力变异体、选择性变异体三种变异体的功能，具有影亲和力变异体、选择性变异体三种变异体的功能，具有影亲和力变异体、选择性变异体三种变异体的功能，具有影亲和力变异体、选择性变异体三种变异体的功能，具有影响药物代谢酶的结构。响药物代谢酶的结构。响药物代谢酶的结构。响药物代谢酶的结构。三、遗传因素对药动学的影响三、遗传因素对药动学的影响 1.1.药物吸收：药物吸收：巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血 三、遗传因素对药动学的影响三、遗传因素对药动学的影响 2.2.药物分布：药物分布：遗传性甲状腺结合球蛋白遗传性甲状腺结合球蛋白缺乏缺乏 三、遗传因素对药动学的影响三、遗传因素对药动学的影响 3.3.3.3.药物代谢酶多态性药物代谢酶多态性药物代谢酶多态性药物代谢酶多态性异喹胍氧化代谢多态性异喹胍氧化代谢多态性异喹胍氧化代谢多态性异喹胍氧化代谢多态性异喹胍为抗高血压药，每日剂量为异喹胍为抗高血压药，每日剂量为异喹胍为抗高血压药，每日剂量为异喹胍为抗高血压药，每日剂量为20202020400mg,400mg,400mg,400mg,这种高达这种高达这种高达这种高达20202020倍的个体差异是由异喹胍在不同个体内的不同代谢速率倍的个体差异是由异喹胍在不同个体内的不同代谢速率倍的个体差异是由异喹胍在不同个体内的不同代谢速率倍的个体差异是由异喹胍在不同个体内的不同代谢速率所引起。所引起。所引起。所引起。异喹胍主要经肝代谢生成异喹胍主要经肝代谢生成异喹胍主要经肝代谢生成异喹胍主要经肝代谢生成4 4 4 4 羟异喹胍，人群对异喹羟异喹胍，人群对异喹羟异喹胍，人群对异喹羟异喹胍，人群对异喹胍的胍的胍的胍的4 4 4 4 羟化能力呈二态分布：强代谢者（羟化能力呈二态分布：强代谢者（羟化能力呈二态分布：强代谢者（羟化能力呈二态分布：强代谢者（EMEMEMEM）和弱代谢）和弱代谢）和弱代谢）和弱代谢者（者（者（者（PMPMPMPM）。这由异喹胍的代谢比值决定）。这由异喹胍的代谢比值决定）。这由异喹胍的代谢比值决定）。这由异喹胍的代谢比值决定,即：后者服用异喹即：后者服用异喹即：后者服用异喹即：后者服用异喹胍胍胍胍8h8h8h8h内尿中异喹胍原药内尿中异喹胍原药内尿中异喹胍原药内尿中异喹胍原药/4/4/4/4 羟异喹胍凡羟异喹胍凡羟异喹胍凡羟异喹胍凡12.612.612.612.6，这种类，这种类，这种类，这种类型的个体不能对异喹胍进行型的个体不能对异喹胍进行型的个体不能对异喹胍进行型的个体不能对异喹胍进行4 4 4 4 羟异喹胍代谢（弱代谢者）羟异喹胍代谢（弱代谢者）羟异喹胍代谢（弱代谢者）羟异喹胍代谢（弱代谢者），系常染色体隐性遗传，其基因型是隐性等位基因的纯合，系常染色体隐性遗传，其基因型是隐性等位基因的纯合，系常染色体隐性遗传，其基因型是隐性等位基因的纯合，系常染色体隐性遗传，其基因型是隐性等位基因的纯合子（子（子（子（PPPPPPPP）；）；）；）；EMEMEMEM是显性等位基因纯合子是显性等位基因纯合子是显性等位基因纯合子是显性等位基因纯合子(EE)(EE)(EE)(EE)杂合子杂合子杂合子杂合子(EP)(EP)(EP)(EP)。三、遗传因素对药动学的影响三、遗传因素对药动学的影响 PM(PM(PM(PM(异喹胍肠代谢异喹胍肠代谢异喹胍肠代谢异喹胍肠代谢)表型的发生率在具有不同遗传背景表型的发生率在具有不同遗传背景表型的发生率在具有不同遗传背景表型的发生率在具有不同遗传背景的人群中有显著差别，白种人的人群中有显著差别，白种人的人群中有显著差别，白种人的人群中有显著差别，白种人PMPMPMPM发生率远高于中日人达发生率远高于中日人达发生率远高于中日人达发生率远高于中日人达5 5 5 510%10%10%10%。中国汉人。中国汉人。中国汉人。中国汉人0 0 0 01%1%1%1%，中国藏族，中国藏族，中国藏族，中国藏族1.52%1.52%1.52%1.52%，维吾尔族，维吾尔族，维吾尔族，维吾尔族0.63%0.63%0.63%0.63%。所以，由遗传决定的某些药物氧化代谢多态性的不同分布所以，由遗传决定的某些药物氧化代谢多态性的不同分布所以，由遗传决定的某些药物氧化代谢多态性的不同分布所以，由遗传决定的某些药物氧化代谢多态性的不同分布可能成为不同种族病人对这些药物所需剂量不同的重要原可能成为不同种族病人对这些药物所需剂量不同的重要原可能成为不同种族病人对这些药物所需剂量不同的重要原可能成为不同种族病人对这些药物所需剂量不同的重要原因。因。因。因。4 4 4 4-羟化代谢由羟化代谢由羟化代谢由羟化代谢由CYP2D6CYP2D6CYP2D6CYP2D6催化，即由催化，即由催化，即由催化，即由CYP2D6CYP2D6CYP2D6CYP2D6控制，所以控制，所以控制，所以控制，所以弱代谢者代谢这些药物的能力受到损害，毒副作用升高。弱代谢者代谢这些药物的能力受到损害，毒副作用升高。弱代谢者代谢这些药物的能力受到损害，毒副作用升高。弱代谢者代谢这些药物的能力受到损害，毒副作用升高。CYP2D6CYP2D6CYP2D6CYP2D6的多态性与疾病的发生有一定关系：的多态性与疾病的发生有一定关系：的多态性与疾病的发生有一定关系：的多态性与疾病的发生有一定关系：PMPMPMPM弱代谢者易弱代谢者易弱代谢者易弱代谢者易发生红斑狼疮和帕金森症发生红斑狼疮和帕金森症发生红斑狼疮和帕金森症发生红斑狼疮和帕金森症PMPMPMPM因因因因CYP2D6CYP2D6CYP2D6CYP2D6等位基因突变防止肺等位基因突变防止肺等位基因突变防止肺等位基因突变防止肺癌发生；癌发生；癌发生；癌发生；EMEMEMEM强代谢者易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠癌强代谢者易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠癌强代谢者易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠癌强代谢者易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠癌,78%,78%,78%,78%为为为为EMEMEMEM纯合子纯合子纯合子纯合子,中国人中国人中国人中国人EMEMEMEM高达高达高达高达99%99%99%99%是肺癌高发人群。是肺癌高发人群。是肺癌高发人群。是肺癌高发人群。三、遗传因素对药动学的影响三、遗传因素对药动学的影响 乙酰化代谢多态性乙酰化代谢多态性乙酰化代谢多态性乙酰化代谢多态性药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶乙酰基转移酶控制，表达药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶乙酰基转移酶控制，表达药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶乙酰基转移酶控制，表达药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶乙酰基转移酶控制，表达该酶的基因该酶的基因该酶的基因该酶的基因NAT2NAT2NAT2NAT2基因的外显子密码发生不同形式的点突变基因的外显子密码发生不同形式的点突变基因的外显子密码发生不同形式的点突变基因的外显子密码发生不同形式的点突变(M1(M1(M1(M1、M2M2M2M2、M3M3M3M3型型型型)则导致肝内则导致肝内则导致肝内则导致肝内NAT2NAT2NAT2NAT2含量不足含量不足含量不足含量不足,药物乙酰化速率减慢，则药物乙酰化速率减慢，则药物乙酰化速率减慢，则药物乙酰化速率减慢，则表现为慢乙酰化表型（称慢乙酰化者）。表现为慢乙酰化表型（称慢乙酰化者）。表现为慢乙酰化表型（称慢乙酰化者）。表现为慢乙酰化表型（称慢乙酰化者）。药物乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性，分慢、中、药物乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性，分慢、中、药物乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性，分慢、中、药物乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性，分慢、中、快代谢者。慢乙酰化者：常染色体，纯合子，隐性性状；快乙快代谢者。慢乙酰化者：常染色体，纯合子，隐性性状；快乙快代谢者。慢乙酰化者：常染色体，纯合子，隐性性状；快乙快代谢者。慢乙酰化者：常染色体，纯合子，隐性性状；快乙酰化者：杂合子或纯合子，显性性状。酰化者：杂合子或纯合子，显性性状。酰化者：杂合子或纯合子，显性性状。酰化者：杂合子或纯合子，显性性状。另外，某些非遗传因素可以增强或减弱乙酰化反应。例如：另外，某些非遗传因素可以增强或减弱乙酰化反应。例如：另外，某些非遗传因素可以增强或减弱乙酰化反应。例如：另外，某些非遗传因素可以增强或减弱乙酰化反应。例如：饮酒，大量摄取葡萄糖，激素治疗，肾功衰竭，肝病患者在这饮酒，大量摄取葡萄糖，激素治疗，肾功衰竭，肝病患者在这饮酒，大量摄取葡萄糖，激素治疗，肾功衰竭，肝病患者在这饮酒，大量摄取葡萄糖，激素治疗，肾功衰竭，肝病患者在这些环境因素只改变些环境因素只改变些环境因素只改变些环境因素只改变NTA2NTA2NTA2NTA2的活性并不改变的活性并不改变的活性并不改变的活性并不改变NTA2NTA2NTA2NTA2的结构，这没有遗的结构，这没有遗的结构，这没有遗的结构，这没有遗传因素影响显著。白种人快乙酰化者占传因素影响显著。白种人快乙酰化者占传因素影响显著。白种人快乙酰化者占传因素影响显著。白种人快乙酰化者占3030303050%50%50%50%，中国人快乙酰，中国人快乙酰，中国人快乙酰，中国人快乙酰化者占化者占化者占化者占7070707080%80%80%80%，加拿大爱斯基摩人高达，加拿大爱斯基摩人高达，加拿大爱斯基摩人高达，加拿大爱斯基摩人高达95%95%95%95%。三、遗传因素对药动学的影响三、遗传因素对药动学的影响 意义：查明快、慢乙酰化表型的分布率有助于对经乙意义：查明快、慢乙酰化表型的分布率有助于对经乙意义：查明快、慢乙酰化表型的分布率有助于对经乙意义：查明快、慢乙酰化表型的分布率有助于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制。例如：异酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制。例如：异酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制。例如：异酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制。例如：异烟肼，普鲁卡因胺，磺胺类，硝西泮等在体内均经乙酰化烟肼，普鲁卡因胺，磺胺类，硝西泮等在体内均经乙酰化烟肼，普鲁卡因胺，磺胺类，硝西泮等在体内均经乙酰化烟肼，普鲁卡因胺，磺胺类，硝西泮等在体内均经乙酰化代谢。代谢。代谢。代谢。临床疗效：正由于乙酰化代谢的多态性在结核病中临床疗效：正由于乙酰化代谢的多态性在结核病中临床疗效：正由于乙酰化代谢的多态性在结核病中临床疗效：正由于乙酰化代谢的多态性在结核病中的影响很大，程度上取决于治疗方案：的影响很大，程度上取决于治疗方案：的影响很大，程度上取决于治疗方案：的影响很大，程度上取决于治疗方案：300mg qd300mg qd300mg qd300mg qd无影响，无影响，无影响，无影响，而而而而300mg 300mg 300mg 300mg 每周一次每周一次每周一次每周一次,则快乙酰化者较难治疗则快乙酰化者较难治疗则快乙酰化者较难治疗则快乙酰化者较难治疗,而且复发率高，而且复发率高，而且复发率高，而且复发率高，异烟肼血浆浓度低，痰菌消失慢易出现耐异烟肼菌株。异烟肼血浆浓度低，痰菌消失慢易出现耐异烟肼菌株。异烟肼血浆浓度低，痰菌消失慢易出现耐异烟肼菌株。异烟肼血浆浓度低，痰菌消失慢易出现耐异烟肼菌株。三、遗传因素对药动学的影响三、遗传因素对药动学的影响 不良反应：异烟肼治疗结核时，慢乙酰化者形成较不良反应：异烟肼治疗结核时，慢乙酰化者形成较不良反应：异烟肼治疗结核时，慢乙酰化者形成较不良反应：异烟肼治疗结核时，慢乙酰化者形成较高的血药浓度，药理作用增强易发生外周神经炎，可以高的血药浓度，药理作用增强易发生外周神经炎，可以高的血药浓度，药理作用增强易发生外周神经炎，可以高的血药浓度，药理作用增强易发生外周神经炎，可以因为异烟肼蓄积导致肝细胞混合功能氧化酶抑制；异烟因为异烟肼蓄积导致肝细胞混合功能氧化酶抑制；异烟因为异烟肼蓄积导致肝细胞混合功能氧化酶抑制；异烟因为异烟肼蓄积导致肝细胞混合功能氧化酶抑制；异烟肼可引起肝炎，与代谢产物乙酰肼有关，因为快乙酰化肼可引起肝炎，与代谢产物乙酰肼有关，因为快乙酰化肼可引起肝炎，与代谢产物乙酰肼有关，因为快乙酰化肼可引起肝炎，与代谢产物乙酰肼有关，因为快乙酰化者体内，异烟肼生成大量乙酰肼进一步生成活生成活性者体内，异烟肼生成大量乙酰肼进一步生成活生成活性者体内，异烟肼生成大量乙酰肼进一步生成活生成活性者体内，异烟肼生成大量乙酰肼进一步生成活生成活性代谢产物致肝坏死。东方人大多数属于快乙酰化者。代谢产物致肝坏死。东方人大多数属于快乙酰化者。代谢产物致肝坏死。东方人大多数属于快乙酰化者。代谢产物致肝坏死。东方人大多数属于快乙酰化者。乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有密切关系，乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有密切关系，乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有密切关系，乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有密切关系，慢乙酰化者，膀胱癌发病率比随机人群高慢乙酰化者，膀胱癌发病率比随机人群高慢乙酰化者，膀胱癌发病率比随机人群高慢乙酰化者，膀胱癌发病率比随机人群高30%30%30%30%。因为，慢乙。因为，慢乙。因为，慢乙。因为，慢乙酰化者的肝和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，酰化者的肝和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，酰化者的肝和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，酰化者的肝和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，使到达膀胱的芳香胺物质增多。膀胱粘膜乙酰化酶也具多使到达膀胱的芳香胺物质增多。膀胱粘膜乙酰化酶也具多使到达膀胱的芳香胺物质增多。膀胱粘膜乙酰化酶也具多使到达膀胱的芳香胺物质增多。膀胱粘膜乙酰化酶也具多态性，所以慢乙酰化者不能代谢到达膀胱的芳香胺类物质，态性，所以慢乙酰化者不能代谢到达膀胱的芳香胺类物质，态性，所以慢乙酰化者不能代谢到达膀胱的芳香胺类物质，态性，所以慢乙酰化者不能代谢到达膀胱的芳香胺类物质，而快乙酰化者易致结肠癌，直肠癌。因为，人类结肠粘膜而快乙酰化者易致结肠癌，直肠癌。因为，人类结肠粘膜而快乙酰化者易致结肠癌，直肠癌。因为，人类结肠粘膜而快乙酰化者易致结肠癌，直肠癌。因为，人类结肠粘膜酶的特性和膀胱不同，膀胱的氮位乙酰转移酶（酶的特性和膀胱不同，膀胱的氮位乙酰转移酶（酶的特性和膀胱不同，膀胱的氮位乙酰转移酶（酶的特性和膀胱不同，膀胱的氮位乙酰转移酶（NATNATNATNAT）活性）活性）活性）活性较高，而羟基芳香胺氧氧位乙酰转移酶（较高，而羟基芳香胺氧氧位乙酰转移酶（较高，而羟基芳香胺氧氧位乙酰转移酶（较高，而羟基芳香胺氧氧位乙酰转移酶（OATOATOATOAT）活性较）活性较）活性较）活性较低低低低,但结肠的两者活性都很高。所以，能通过但结肠的两者活性都很高。所以，能通过但结肠的两者活性都很高。所以，能通过但结肠的两者活性都很高。所以，能通过OATOATOATOAT的作用活的作用活的作用活的作用活化羟基芳香胺类。化羟基芳香胺类。化羟基芳香胺类。化羟基芳香胺类。三、遗传因素对药动学的影响三、遗传因素对药动学的影响 四、遗传因素对药效学的影响四、遗传因素对药效学的影响 1.G6PD1.G6PD缺陷症缺陷症 四、遗传因素对药效学的影响四、遗传因素对药效学的影响 2.2.华法林耐受症华法林耐受症 四、遗传因素对药效学的影响四、遗传因素对药效学的影响 3.3.过氧化氢酶缺乏过氧化氢酶缺乏 四、遗传因素对药效学的影响四、遗传因素对药效学的影响 4.甘草致假性醛固酮过多症甘草致假性醛固酮过多症 5 5恶性高热（恶性高热（alignant alignant hyperthermiahyperthermia）四、遗传因素对药效学的影响四、遗传因素对药效学的影响 6 6胰岛素耐受性胰岛素耐受性 四、遗传因素对药效学的影响四、遗传因素对药效学的影响 五、遗传药理学的临床意义五、遗传药理学的临床意义 1.1.1.1.由由由由遗遗遗遗传传传传因因因因素素素素造造造造成成成成药药药药动动动动学学学学和和和和药药药药效效效效学学学学缺缺缺缺陷陷陷陷，为为为为临临临临床床床床个个个个体化用药提供了理论依据。体化用药提供了理论依据。体化用药提供了理论依据。体化用药提供了理论依据。2.2.2.2.由由由由于于于于药药药药动动动动学学学学和和和和药药药药效效效效的的的的个个个个体体体体差差差差异异异异，引引引引进进进进新新新新药药药药时时时时要要要要有有有有本国药动学参数。本国药动学参数。本国药动学参数。本国药动学参数。3.3.3.3.新药开发：要有本国临床药理学数据。新药开发：要有本国临床药理学数据。新药开发：要有本国临床药理学数据。新药开发：要有本国临床药理学数据。4.4.4.4.对某些疾病，特别是癌症的临床诊断提供指导。对某些疾病，特别是癌症的临床诊断提供指导。对某些疾病，特别是癌症的临床诊断提供指导。对某些疾病，特别是癌症的临床诊断提供指导。资料可以编辑修改使用学习愉快！课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！感谢您的观看感谢您的观看