中药药效学研究概论.ppt

中药药理学专论中药药理学专论 药物药物(drugs)用于治疗、预防和诊断疾病的化学物质。用于治疗、预防和诊断疾病的化学物质。药理学药理学(pharmacology)研究药物与机体相互作用及其规律的学研究药物与机体相互作用及其规律的学科。科。绪言绪言 任任 务务 药物效应动力学药物效应动力学 (pharmacodynamics，药效学，药效学)药物代谢动力学药物代谢动力学 (pharmacokinetics，药动学，药动学)药药效效学学：研研究究药药物物对对机机体体(病病原原体体）的的作作用用及及作作用用机制机制的科学。的科学。药药动动学学：研研究究机机体体对对药药物物的的作作用用，包包括括药药物物在在体体内内的的吸吸收收、分分布布、生生物物转转化化和和排排泄泄过过程程以以及及药药物物效效应应与与血血药药浓浓度度随随时时间间消长规律消长规律的科学。的科学。药物效应动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄 绪言绪言 研研 究究 目目 的的 充分发挥药物的治疗效果，提高用药安全充分发挥药物的治疗效果，提高用药安全性，为临床合理用药提供依据；性，为临床合理用药提供依据；为开发研究新药或新剂型提供实验资料；为开发研究新药或新剂型提供实验资料；阐明药物作用机制，进一步了解机体功能阐明药物作用机制，进一步了解机体功能的生理生化过程的本质。的生理生化过程的本质。绪言绪言研究内容研究内容 阐阐明明药药物物对对机机体体（包包括括病病原原体体）的的作作用用和和作用机制作用机制临床主要适应症临床主要适应症不良反应不良反应禁忌证禁忌证药物的体内过程和用法药物的体内过程和用法绪言绪言新药的药理学研究新药的药理学研究临床前药理学研究临床前药理学研究药效学研究药效学研究 一般药理学研究一般药理学研究 药代动力学研究药代动力学研究 新药毒理学研究新药毒理学研究 临床药理学研究临床药理学研究 、期临床试验期临床试验 I I期临床试验（健康志愿者，期临床试验（健康志愿者，202050例）例）初步的临床药理学人体初步的临床药理学人体安全性评价安全性评价试试验，观察人体对于新药的耐受程度和药验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，提供给药方案。物代谢动力学，提供给药方案。IIII临床试验（病例临床试验（病例100100例）例）随机双盲对照临床试验，对新药有效随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，确定剂量性及安全性作出初步评价，确定剂量 临床药理试验临床药理试验中药药效学研究概论中药药效学研究概论第一节第一节 中药药效学研究的意义中药药效学研究的意义中药是指在中药是指在中医药理论中医药理论指导下，用于预防、指导下，用于预防、治疗疾病的物质治疗疾病的物质(包括植物药、动物药和矿物包括植物药、动物药和矿物药药)。中药药效学是研究中药对机体的作用、作用中药药效学是研究中药对机体的作用、作用机制以及产生作用的机制以及产生作用的物质基础物质基础(化学成分化学成分)，阐明中药防治疾病原理的科学。阐明中药防治疾病原理的科学。第一节第一节 中药药效学研究的意义中药药效学研究的意义1 1、对、对推进中药现代化，促进中医药的发展具有重推进中药现代化，促进中医药的发展具有重要意义。要意义。中药功效是几千年临床实践经验的总结，如果中药功效是几千年临床实践经验的总结，如果用现代科学方法研究和阐释中药功效，那么既用现代科学方法研究和阐释中药功效，那么既可以沟通中西医间的学术思想，阐明中医药理可以沟通中西医间的学术思想，阐明中医药理论，又可以提高临床疗效，促进中医药的发展。论，又可以提高临床疗效，促进中医药的发展。第一节第一节 中药药效学研究的意义中药药效学研究的意义2 中药药效学是中药新药研究的重要内容中药药效学是中药新药研究的重要内容2.1 2.1 现代科学最基本的方法是实验方法现代科学最基本的方法是实验方法 药效学试验研究，可严格控制试验条件，排药效学试验研究，可严格控制试验条件，排除各种干扰因素，进行单因素分析，获得详细准除各种干扰因素，进行单因素分析，获得详细准确的结果，发现某些内在的规律。确的结果，发现某些内在的规律。第一节第一节 中药药效学研究的意义中药药效学研究的意义2.2 2.2 动物试验可获得大量在人体无法获得的信息动物试验可获得大量在人体无法获得的信息 动物试验可反复进行在人体无法进行的伤害性试验，获得大动物试验可反复进行在人体无法进行的伤害性试验，获得大量在人体无法获得的信息。量在人体无法获得的信息。2.3 2.3 为新药的临床研究奠定基础为新药的临床研究奠定基础 在不了解新药的安全性、有效性的情况下，进行人体试用、在不了解新药的安全性、有效性的情况下，进行人体试用、临床研究，有可能对试用者造成危害。因此在新药试用于人体之临床研究，有可能对试用者造成危害。因此在新药试用于人体之前，对其有效性及安全性应有必要的了解，为临床研究提供可靠前，对其有效性及安全性应有必要的了解，为临床研究提供可靠的试验依据，确保试验者不至延误病情，产生不良后果。的试验依据，确保试验者不至延误病情，产生不良后果。沙立度胺 反应停Thalidomide 反反 应 停停 惨惨 案案反反应应停停（ThalidomideThalidomide）是是催催眠眠镇镇静静药药，尤尤其其适适用用于于妊妊娠娠妇妇女女的的呕呕吐吐、烦烦躁躁和和失失眠眠。一一般般毒毒性性很很低低，半半数数致致死死量量测测不不出出来，当时曾有人服大量反应停自杀未果。来，当时曾有人服大量反应停自杀未果。错错误误的的导导向向驱驱使使大大量量孕孕妇妇服服用用反反应应停停止止呕呕，结结果果于于1959-1959-19621962年年间间在在西西德德、英英、加加、澳澳和和日日等等1717国国出出现现1200012000余余名名“海海豹豹”畸畸形形婴婴儿儿，特特点点是是这这些些婴婴儿儿缺缺臂臂少少腿腿，或或手手足足直直接接与与躯体相连。这万余名畸形儿中有一半存活，而且智力正常。躯体相连。这万余名畸形儿中有一半存活，而且智力正常。这这无无疑疑给给这这些些畸畸人人造造成成终终生生痛痛苦苦，给给家家庭庭和和社社会会带带来来沉沉重重负负担担。反反应应停停惨惨案案出出现现，一一是是当当时时没没有有进进行行完完善善各各种种动动物物标标准准的致畸试验，二是药审也无此要求。的致畸试验，二是药审也无此要求。扶正祛邪扶正祛邪调节平衡调节平衡扶正扶正祛邪祛邪补其偏衰补其偏衰损其偏盛损其偏盛第二节第二节 中药的基本作用中药的基本作用 第第 三三 节节 中药药理作用的特点中药药理作用的特点 与中药功效的关系与中药功效的关系 1.作用的多效性作用的多效性 2.量效关系的相对不规则性量效关系的相对不规则性 3.双向调节性双向调节性 4.作用相对温和、缓慢作用相对温和、缓慢 中药药理作用的特点中药药理作用的特点中药药理作用与中药功效的关系中药药理作用与中药功效的关系 具有相关性具有相关性 存在差异性存在差异性 丰富了对中药功效的认识丰富了对中药功效的认识第四节第四节 中药药效学研究的特点中药药效学研究的特点1 1 以以中医药基本理论中医药基本理论为指导，注意结合中药功效设计药为指导，注意结合中药功效设计药理试验理试验2 2 中药组成复杂中药组成复杂 传统中药及其方剂，其成分复杂，往往是传统中药及其方剂，其成分复杂，往往是多成分、多成分、多环节、多靶点多环节、多靶点的整合作用。中药方剂有其内在规律的整合作用。中药方剂有其内在规律和科学基础，不单是药物功效的相加或相减，而更具和科学基础，不单是药物功效的相加或相减，而更具有减毒增效，优化组合的作用。研究中药药理作用时有减毒增效，优化组合的作用。研究中药药理作用时要根据每个中药或方剂的特点开展研究。要根据每个中药或方剂的特点开展研究。第四节第四节 中药药效学研究的特点中药药效学研究的特点3 3 整体与离体实验相结合，注意中药多种成分和整体与离体实验相结合，注意中药多种成分和多方面药理作用多方面药理作用 中医学以整体思想体系为基础，重视宏观中医学以整体思想体系为基础，重视宏观调控。中药作用起效往往较慢，药理试验常常调控。中药作用起效往往较慢，药理试验常常要多次给药或预防给药才有效，有些成分是在要多次给药或预防给药才有效，有些成分是在体内经过化学变化才发挥作用。体内经过化学变化才发挥作用。4 4 合理处置试验中药，注意避免中药药理研究出合理处置试验中药，注意避免中药药理研究出现假阳性或假阴性结果现假阳性或假阴性结果 中药包括化学成分复杂的单味中药及中药复中药包括化学成分复杂的单味中药及中药复方。影响中药药理作用的因素很多，如中药品方。影响中药药理作用的因素很多，如中药品种、产地、采收季节、贮存保管、炮制方法、种、产地、采收季节、贮存保管、炮制方法、提取方法和生产工艺不同等，都可影响实验结提取方法和生产工艺不同等，都可影响实验结果。中药化学成分复杂，大量杂质及各种无机果。中药化学成分复杂，大量杂质及各种无机离子干扰，也可影响实验结果。离子干扰，也可影响实验结果。第四节第四节 中药药效学研究的特点中药药效学研究的特点第四节第四节 中药药效学研究的特点中药药效学研究的特点5 5 建立建立“证证”动物模型以研究中药药效动物模型以研究中药药效 辨证论治，就是应用中医药理论对患者表现的症辨证论治，就是应用中医药理论对患者表现的症状、体征进行综合分析，辨别为何种证候，在此基础状、体征进行综合分析，辨别为何种证候，在此基础上拟定出治疗措施的过程。故中药药理研究要根据临上拟定出治疗措施的过程。故中药药理研究要根据临床应用特点，尽可能建立床应用特点，尽可能建立“证证”的动物模型。的动物模型。我国已经研制建立了我国已经研制建立了“阴虚阴虚”、“阳虚阳虚”、“气气虚虚”、“血虚血虚”、“血瘀血瘀”、“脾虚脾虚”、“旨虚旨虚”、“厥脱症厥脱症”等许多等许多“证证”的动物模型。的动物模型。第五节第五节 中药药效学研究的基本思中药药效学研究的基本思路路1 1 根据中药及其方剂的根据中药及其方剂的传统功效和主治传统功效和主治研究其作用研究其作用及作用机制。及作用机制。例如附子及四逆汤例如附子及四逆汤(附子、干姜、甘草附子、干姜、甘草)具有具有回阳救逆功效，主治亡阳证。现代研究发现亡阳回阳救逆功效，主治亡阳证。现代研究发现亡阳证与心力衰竭、微循环障碍有关，因此即针对证与心力衰竭、微循环障碍有关，因此即针对“亡阳证亡阳证”的上述病理改变开展附子及四逆汤中药的上述病理改变开展附子及四逆汤中药药效学研究，药效学研究证明它们有强心、改善药效学研究，药效学研究证明它们有强心、改善微循环、抗休克作用，且复方的作用效果增强，微循环、抗休克作用，且复方的作用效果增强，毒性降低。毒性降低。第五节第五节 中药药效学研究的基本思中药药效学研究的基本思路路2 2 以特定药效作用或某种疾病动物模型，对天然以特定药效作用或某种疾病动物模型，对天然药物进行筛选和分离，从而开发出新的药物。药物进行筛选和分离，从而开发出新的药物。用特定药效作用或某种疾病动物模型，从一用特定药效作用或某种疾病动物模型，从一系列中药或天然药物中筛选出一个作用明显的系列中药或天然药物中筛选出一个作用明显的成分。西方国家大多以这种思路研究中药，在成分。西方国家大多以这种思路研究中药，在我国也有一部分研究者采用这种思路研究中药，我国也有一部分研究者采用这种思路研究中药，例如有关喜树碱、三尖杉碱的研究。（香鳞毛例如有关喜树碱、三尖杉碱的研究。（香鳞毛蕨）蕨）第六节第六节 中药药效学研究的基本要求与方法中药药效学研究的基本要求与方法 一一 中药药效学研究的基本目的要求中药药效学研究的基本目的要求 中药药效学研究的基本目的中药药效学研究的基本目的 中药新药的基本要求是安全、有效、可控和稳定中药新药的基本要求是安全、有效、可控和稳定1 1 通过药效学研究确定有效性通过药效学研究确定有效性 通过药效学研究可以初步明确新药是否有效，作通过药效学研究可以初步明确新药是否有效，作用的强弱，与同类药比较在药效上的优缺点和特色，用的强弱，与同类药比较在药效上的优缺点和特色，确定有无实用价值及开发前景，结合毒理学研究结果，确定有无实用价值及开发前景，结合毒理学研究结果，确定可否进行人体试验及临床研究。确定可否进行人体试验及临床研究。中药药效学研究的基本目的中药药效学研究的基本目的2 2 提高临床疗效提高临床疗效 通过作用机制研究及配伍规律研究，揭通过作用机制研究及配伍规律研究，揭示药物作用的物质基础和作用原理，使临示药物作用的物质基础和作用原理，使临床使用充分发挥药物特色，提高临床疗效。床使用充分发挥药物特色，提高临床疗效。中药药效学研究的基本目中药药效学研究的基本目的的 中药新药中药新药的药效学研究应充分运用现代科学特别的药效学研究应充分运用现代科学特别是现代医学的理论、方法和手段，制定科学、严密、是现代医学的理论、方法和手段，制定科学、严密、具有中医药特点的试验计划。根据新药的特点、功能具有中医药特点的试验计划。根据新药的特点、功能主治、临床实践经验及近年研究成果，合理选用试验主治、临床实践经验及近年研究成果，合理选用试验方法，建立与临床相符的方法，建立与临床相符的“病病”、“症症”或或“证证”相相似的动物模型与指标，对新药的有效性作出科学的评似的动物模型与指标，对新药的有效性作出科学的评价。价。对对天然药物及中药中提出的单一化合物天然药物及中药中提出的单一化合物研究不强研究不强求用中医药理论来指导。求用中医药理论来指导。中药药效学研究的基本要中药药效学研究的基本要求求1 1 试验负责人试验负责人 应应具具有有药药理理、毒毒理理专专业业高高级级职职称称和和有有较较高高理理论论水水平平、工工作作经经验验与与资资历历的的人人员员。确确保保试试验验设设计计合合理理，数数据据可可靠靠，结结论论判判断断准准确确。试试验验报报告应有试验负责人告应有试验负责人签名及单位盖章签名及单位盖章。2 2 受试药物受试药物 处方固定、制备工艺及质量基本稳定（一般处方固定、制备工艺及质量基本稳定（一般为中试产品）。为中试产品）。中药药效学研究的基本要求中药药效学研究的基本要求3 3 研究单位研究单位 从事新药安全性研究和药理研究的实验室应符从事新药安全性研究和药理研究的实验室应符合国家药品非临床研究质量管理规范合国家药品非临床研究质量管理规范(Good (Good Laboratory Practice)Laboratory Practice)的要求。具有较高的科研的要求。具有较高的科研水平、技术实力，组织管理能力，具有较好的实水平、技术实力，组织管理能力，具有较好的实验条件，其实验室、仪器设备、药品试剂等均应验条件，其实验室、仪器设备、药品试剂等均应符合要求。符合要求。4 4 实验动物实验动物 种属、性别、年龄、健康状况、饲养条件、种属、性别、年龄、健康状况、饲养条件、动物等级动物等级、特殊模型动物等，均应符合国家规定、特殊模型动物等，均应符合国家规定的试验要求。的试验要求。中药药效学研究的基本要求中药药效学研究的基本要求5 5 试验记录试验记录5.1 5.1 记录要求记录要求 实验记录应真实、完整、详细、准确、规范（每实验记录应真实、完整、详细、准确、规范（每只动物的原始记录、数据、图谱等），防止漏记和只动物的原始记录、数据、图谱等），防止漏记和随随意涂改意涂改，试验中出现的特殊现象、矛盾结果等，试验中出现的特殊现象、矛盾结果等,均应均应详细记录。描记和形态学检查应有记录图和照片。不详细记录。描记和形态学检查应有记录图和照片。不得伪造、编造数据。记录应符合国家药品研究实验得伪造、编造数据。记录应符合国家药品研究实验记录暂行规定的要求。记录暂行规定的要求。中药药效学研究的基本要求中药药效学研究的基本要求 实验室的温度、湿度实验室的温度、湿度(必要时气压必要时气压)，实验的，实验的时间时间(必要时注明白日或黑夜必要时注明白日或黑夜)，以及可能影响试，以及可能影响试验的环境因素，均应详细记录。验的环境因素，均应详细记录。实验负责人、参加者、单位等亦应记录。实验负责人、参加者、单位等亦应记录。所有试验记录，均应妥善保存，保管人姓名、所有试验记录，均应妥善保存，保管人姓名、单位。随时准备上级检查。单位。随时准备上级检查。中药药效学研究的基本要求中药药效学研究的基本要求5.2 5.2 记录内容记录内容实验名称实验名称 每项实验首先记录课题名称及实验名称。每项实验首先记录课题名称及实验名称。实验方案实验方案 实验方案是进行实验的依据。实验首页应有实验方案是进行实验的依据。实验首页应有一份详细的实验设计及方案。一份详细的实验设计及方案。实验日期实验日期 每次实验须记下年、月、日及时间。每次实验须记下年、月、日及时间。试验动物试验动物 种属、性别、年龄、数量、健康状况、提供种属、性别、年龄、数量、健康状况、提供单位、合格证，动物等级或特殊模型动物、饲养管理、单位、合格证，动物等级或特殊模型动物、饲养管理、试验前观察与处理，随机分组的方法。试验前观察与处理，随机分组的方法。中药药效学研究的基本要求中药药效学研究的基本要求试验用药与仪器试验用药与仪器 品种、学名、产地，提取工艺，药物含量、浓度，品种、学名、产地，提取工艺，药物含量、浓度，给药剂量与容积，给药途径、次数、时间。给药剂量与容积，给药途径、次数、时间。阳性对照药的选择依据、处方、功能主治，生产厂阳性对照药的选择依据、处方、功能主治，生产厂家名称，批准文号，生产批号及出厂日期。家名称，批准文号，生产批号及出厂日期。实验前预处理，有无特殊溶媒、基质、防腐剂、助实验前预处理，有无特殊溶媒、基质、防腐剂、助溶剂、填加剂等。试验用其它药品试剂的品名、规格、溶剂、填加剂等。试验用其它药品试剂的品名、规格、生产厂家、批号等。生产厂家、批号等。主要仪器及试验用品：型号、规格、性能、生产厂主要仪器及试验用品：型号、规格、性能、生产厂家及批号等。家及批号等。中药药效学研究的基本要中药药效学研究的基本要求求试验方法试验方法 说明参考文献的来源，主要操作程序说明参考文献的来源，主要操作程序(动物动物麻醉、固定、手术、观测等麻醉、固定、手术、观测等)，观测指标，观测指标(取样、取样、测试、记录、计算、统计等测试、记录、计算、统计等)试验结果试验结果 制表、绘图，分析判断，获得准确可靠的制表、绘图，分析判断，获得准确可靠的结论结论 中药药效学研究的基本要中药药效学研究的基本要求求 6 统计处理统计处理 试验结果应进行正确的统计学处理，统计方试验结果应进行正确的统计学处理，统计方法应说明。数据表格应规范。资料整理应简明法应说明。数据表格应规范。资料整理应简明扼要，注意科学性、严密性、逻辑性，真实可扼要，注意科学性、严密性、逻辑性，真实可靠地反映出试验所获得的各种信息与结果。靠地反映出试验所获得的各种信息与结果。二二 中药药效学研究的方中药药效学研究的方法法1 1 实验设计原则实验设计原则 应该符合中药特点；符合国家新药研究应该符合中药特点；符合国家新药研究申报的有关规定；申报的有关规定；遵守遵守“随机、对照、重复随机、对照、重复 ”的原则。的原则。2 动物选择动物选择2.1种类种类 动物选择敏感动物，对药物的反应与人体动物选择敏感动物，对药物的反应与人体近似，以进化程度较高，解剖、生理、习性及近似，以进化程度较高，解剖、生理、习性及反应性与人相近的动物为佳。反应性与人相近的动物为佳。常用动物常用动物：小鼠和大鼠：易繁殖和饲养、价廉、耗药量少。小鼠和大鼠：易繁殖和饲养、价廉、耗药量少。豚豚鼠鼠：易易于于致致敏敏，对对组组胺胺非非常常敏敏感感，适适于于做做过过敏敏试验。试验。家家兔兔：对对体体温温变变化化十十分分灵灵敏敏，常常用用于于热热原原检检查查和和解热试验。解热试验。猫、犬、大鼠：血压稳定，常作为血压试验。猫、犬、大鼠：血压稳定，常作为血压试验。大鼠和犬：常用于毒理学研究。大鼠和犬：常用于毒理学研究。猪猪：由由于于解解剖剖和和生生理理上上与与人人相相似似，近近日日选选用用逐逐渐渐 增多。增多。2.2 2.2 品系品系 不同品系动物对药物的敏感性不一。目前最不同品系动物对药物的敏感性不一。目前最常用动物为昆明种小鼠、常用动物为昆明种小鼠、NIHNIH小鼠，小鼠，WistarWistar大鼠、大鼠、SDSD大鼠，新西兰兔和日本大白兔、豚鼠等。大鼠，新西兰兔和日本大白兔、豚鼠等。2 23 3 动物等级动物等级 实验动物应选用符合等级要求的健康动物，并实验动物应选用符合等级要求的健康动物，并有有供应单位合格证供应单位合格证。我国将实验动物分为我国将实验动物分为4 4级：级：一级动物即普通动物一级动物即普通动物(CV)(CV)；二级动物即清洁动物二级动物即清洁动物(CL)(CL)；三级动物即无特定病原体动物三级动物即无特定病原体动物(SPFSPF)；四级动物即无菌动物四级动物即无菌动物(GF)(GF)和悉生动物和悉生动物(GN)(GN)。目前我国药理学实验大多采用普通级动物目前我国药理学实验大多采用普通级动物(CV(CV动动物物)和清洁级动物和清洁级动物(SPF(SPF动物动物)。2.4 2.4 年龄年龄 常用性成熟年龄动物，小鼠为常用性成熟年龄动物，小鼠为6 68 8周龄，周龄，大鼠大鼠8 89 9周龄，豚鼠周龄，豚鼠6 61010周龄，兔周龄，兔4 45 5月，猫月，猫6 68 8月，犬月，犬6 68 8月。月。常选用成年小鼠体重为常选用成年小鼠体重为181822g22g，大鼠，大鼠200g(150200g(150250g)250g)，家兔，家兔2kg(12kg(15 52 25kg)5kg)，猫，猫2 23kg3kg，犬，犬8 8一一lOkglOkg，猴，猴8 815kg15kg。必要时。必要时选用特定年龄、体重动物选用特定年龄、体重动物 2.5 2.5 性别性别 一般试验选用雌雄各半动物。某些试一般试验选用雌雄各半动物。某些试验选一个性别动物，例如热板法镇痛试验选用验选一个性别动物，例如热板法镇痛试验选用雌性小鼠，而不用雄性小鼠。雌性小鼠，而不用雄性小鼠。2.2.6 6 数量数量 每组试验动物数应符合统计学要求。每组试验动物数应符合统计学要求。药效学计量学统计试验每组试验动物，一般小药效学计量学统计试验每组试验动物，一般小鼠不得少于鼠不得少于1010只，大鼠为只，大鼠为8 8只，猫、犬为只，猫、犬为4 4只以只以上，以便进行统计学处理。用小鼠、大鼠计数上，以便进行统计学处理。用小鼠、大鼠计数资料试验动物数则要求更多。资料试验动物数则要求更多。二二 中药药效学研究的方法中药药效学研究的方法3 3 方法选择方法选择3.13.1根据主治，参考功能，选择试验方法根据主治，参考功能，选择试验方法 适用于多数中药的基本经验。个别情况下也可根据功适用于多数中药的基本经验。个别情况下也可根据功能选择试验方法。但要注意，目的性明确、针对性强，能选择试验方法。但要注意，目的性明确、针对性强，避免盲目选作大量无关或关系不大的试验。避免盲目选作大量无关或关系不大的试验。3.2 3.2 首选具有中药特点的试验方法及动物模型首选具有中药特点的试验方法及动物模型 首选符合中医理论，具有中药特点的试验方法及动首选符合中医理论，具有中药特点的试验方法及动物模型，其次可选用现代医药学合适的方法及模型。物模型，其次可选用现代医药学合适的方法及模型。3.3 3.3 主要药效为主，配合辅助试验主要药效为主，配合辅助试验 以直接证实主要药效的核心试验以直接证实主要药效的核心试验(或主要试验或主要试验)为必为必作项目，可选作不同模型、方法、动物及给药途径的作项目，可选作不同模型、方法、动物及给药途径的试验试验2 23 3项。项。以间接证实主要药效或次要治疗作用的外围试验以间接证实主要药效或次要治疗作用的外围试验(或或辅助试验辅助试验)为选作项目，可根据新药的特点，功能主治为选作项目，可根据新药的特点，功能主治及已有的临床经验，酌情选作几个方面的药效试验，及已有的临床经验，酌情选作几个方面的药效试验，每个方面选作每个方面选作1 12 2项试验即可。项试验即可。3.4 3.4 试验方法的选择试验方法的选择 试验方法的选择应强调科学性、先进性、重复性、目试验方法的选择应强调科学性、先进性、重复性、目的性，必须有针对性的精选试验，不可盲目的以多取的性，必须有针对性的精选试验，不可盲目的以多取胜。胜。3.5 3.5 整体和离体方法选择整体和离体方法选择 中药由于成分复杂，特别是复方粗制剂，为多种化中药由于成分复杂，特别是复方粗制剂，为多种化学成分学成分(或有效部位或有效部位)的混合体，除有效成分外，尚有的混合体，除有效成分外，尚有一些无关成分及干扰成分。一些无关成分及干扰成分。中药粗制剂药效学试验应以中药粗制剂药效学试验应以体内试验为主体内试验为主，体外试体外试验为辅验为辅，以消化道给药为主，其它给药途径为辅。，以消化道给药为主，其它给药途径为辅。二二 中药药效学研究的方中药药效学研究的方法法4 4 指标的选择指标的选择 选择符合要求的观测指标，才能反映出药物对机体选择符合要求的观测指标，才能反映出药物对机体的影响，进行新药有效性的评价。指标符合以下要求：的影响，进行新药有效性的评价。指标符合以下要求：4.1 4.1 特异性强特异性强 任何试验都应选用针对性强，专属性好，能够反映任何试验都应选用针对性强，专属性好，能够反映变化本质及主要药效的指标。变化本质及主要药效的指标。4.2 4.2 敏感性高敏感性高 指标要敏感，对于病情及症候的任何变化，对于药指标要敏感，对于病情及症候的任何变化，对于药物的防治作用，能够敏感、准确的反映出来。物的防治作用，能够敏感、准确的反映出来。二二 中药药效学研究的方法中药药效学研究的方法4.3 4.3 重现性好重现性好 指标要稳定，重现性好结果才可靠。若重指标要稳定，重现性好结果才可靠。若重现性差，则应查找原因。现性差，则应查找原因。4.4 4.4 客观性客观性 主观检测的指标，误差较大，不够准确，例主观检测的指标，误差较大，不够准确，例如肉眼观测血压计汞柱的变化，误差较大，而如肉眼观测血压计汞柱的变化，误差较大，而用描记仪直接描记血压曲线，客观的、动态的用描记仪直接描记血压曲线，客观的、动态的记录血压变化，则更为精确。记录血压变化，则更为精确。二二 中药药效学研究的方法中药药效学研究的方法 4.5 4.5 定量指标定量指标 为了准确为了准确判断药物的作用及机体的变化，必须有量判断药物的作用及机体的变化，必须有量的概念、量的比较，选用可测量的定量指标的概念、量的比较，选用可测量的定量指标(即计量指即计量指标标)；质反应指标只能反映是与否、死与不死、阴性与阳质反应指标只能反映是与否、死与不死、阴性与阳性，只能用计数指标。性，只能用计数指标。有的指标目前尚无计量方法，可用分级定度打分的有的指标目前尚无计量方法，可用分级定度打分的办法，使之定量化。办法，使之定量化。二二 中药药效学研究的方法中药药效学研究的方法 4.6 4.6 多指标综合运用多指标综合运用 为了准确、全面地判断新药的有效性，常以生理、生为了准确、全面地判断新药的有效性，常以生理、生化、形态等各类指标合理搭配，综合运用，则试验结果化、形态等各类指标合理搭配，综合运用，则试验结果更为全面、准确、可靠。更为全面、准确、可靠。有些指标单一使用即可达到试验目的，满足要求，有些指标单一使用即可达到试验目的，满足要求，则不必为则不必为“多而全多而全”而勉强采用多指标观测。应具体情而勉强采用多指标观测。应具体情况具体分析，根据试验目的与要求，优选指标，不是况具体分析，根据试验目的与要求，优选指标，不是“越多越好越多越好”，而是，而是“越说明问题越好越说明问题越好”。二二 中药药效学研究的方法中药药效学研究的方法5 5、药物的要求、药物的要求 供试药物，应处方固定，各味药材经过供试药物，应处方固定，各味药材经过品种鉴定，生产工艺基本定型，质量标准及稳品种鉴定，生产工艺基本定型，质量标准及稳定性试验基本符合要求，与临床用药基本相同定性试验基本符合要求，与临床用药基本相同的剂型与质量。的剂型与质量。凡是药材未经鉴定，处方、生产工艺、质量、凡是药材未经鉴定，处方、生产工艺、质量、剂型等尚未固定，或有变动者，不宜用作药效剂型等尚未固定，或有变动者，不宜用作药效学试验。学试验。5.1 5.1 消化道给药消化道给药 包括灌胃、胃管、十二指肠给药等，可用制包括灌胃、胃管、十二指肠给药等，可用制剂或提取物进行药效学试验。前者与临床用药更剂或提取物进行药效学试验。前者与临床用药更为相似，更合理，但因制剂含有大量糊精、蔗糖为相似，更合理，但因制剂含有大量糊精、蔗糖等赋形剂，水溶后呈黏稠状，灌胃不便，且体积等赋形剂，水溶后呈黏稠状，灌胃不便，且体积大，含药量低，无法浓缩提高含药量，因而难于大，含药量低，无法浓缩提高含药量，因而难于提高动物用量。提高动物用量。在较多情况下，在较多情况下，常用中药提取物常用中药提取物进行试验。进行试验。5.2 5.2 注射给药及试管内给药注射给药及试管内给药 应是化学纯品或精制的中药制剂，尽量除去应是化学纯品或精制的中药制剂，尽量除去杂质、不溶成分及无关成分，其溶解性、粒度、杂质、不溶成分及无关成分，其溶解性、粒度、渗透压、酸碱度、无机离子渗透压、酸碱度、无机离子(钠、钾、钙、镁等钠、钾、钙、镁等)含量以及可能干扰试验结果的各种因素，均应控含量以及可能干扰试验结果的各种因素，均应控制在生理范围内或符合注射剂基本要求制在生理范围内或符合注射剂基本要求,否则，否则，注射给药将引起机体非特异性反应，产生一系列注射给药将引起机体非特异性反应，产生一系列假象，误认为药理作用；试管内给药也会出现假假象，误认为药理作用；试管内给药也会出现假阳性结果，造成错误判断。阳性结果，造成错误判断。5.3 5.3 外用药外用药 包括擦剂、洗剂、贴剂、膏药等。一类是用于治包括擦剂、洗剂、贴剂、膏药等。一类是用于治疗体表或局部疾患，如皮肤病、跌打损伤或局部肿痛、疗体表或局部疾患，如皮肤病、跌打损伤或局部肿痛、骨折等；另一类则是局部用药治疗全身性疾患，例如骨折等；另一类则是局部用药治疗全身性疾患，例如局部或穴位贴药治疗哮喘、冠心病、高血压等。局部或穴位贴药治疗哮喘、冠心病、高血压等。两者用药目的不同，试验方法及给药方式也不完两者用药目的不同，试验方法及给药方式也不完全相同。两者均可用制剂全相同。两者均可用制剂(含基质的成品含基质的成品)或中药提取或中药提取物物(不含基质的半成品不含基质的半成品)进行试验，以外用给药的方式进行试验，以外用给药的方式为主，为主，可依涂药面积大小，或含药浓度高低，或给药可依涂药面积大小，或含药浓度高低，或给药次数多少等方式，设立高、中、低给药剂量组。次数多少等方式，设立高、中、低给药剂量组。“内病外治者内病外治者”，外用药应进行透皮吸收试验，了，外用药应进行透皮吸收试验，了解药物渗透吸收的速度与数量，有助于准确评价其药解药物渗透吸收的速度与数量，有助于准确评价其药效。效。以口服的复方中药，改为内病外治，应与口服进行以口服的复方中药，改为内病外治，应与口服进行药效学对照比较。药效学对照比较。外用药以制剂进行试验者，若制剂中含有特殊溶媒外用药以制剂进行试验者，若制剂中含有特殊溶媒或基质者，除设空白对照外，尚应设溶媒或基质对照，或基质者，除设空白对照外，尚应设溶媒或基质对照，以了解其作用和对主要药效的影响。以了解其作用和对主要药效的影响。5.4 5.4 其它其它 眼、耳、鼻、吸人剂及腔道内给药眼、耳、鼻、吸人剂及腔道内给药(如直肠、阴道、如直肠、阴道、气管内、腹腔、胸腔等气管内、腹腔、胸腔等)对药物也有严格要求，特别是对药物也有严格要求，特别是气雾剂、吸入剂及腔道内给药，供试药物的要求基本气雾剂、吸入剂及腔道内给药，供试药物的要求基本与注射剂相同。与注射剂相同。二二 中药药效学研究的方法中药药效学研究的方法 6 6 给药途径给药途径 给药途径应与临床相同给药途径应与临床相同。如有困难可选用其它。如有困难可选用其它相似给药途径进行试验，但应该说明原因。相似给药途径进行试验，但应该说明原因。例如口服药进行心脏血流动力学试验难于显示例如口服药进行心脏血流动力学试验难于显示结果，可改用注射给药结果，可改用注射给药(粗制剂可适当精制后，皮粗制剂可适当精制后，皮下、肌内或腹腔注入，不宜静脉给药，除非供试药下、肌内或腹腔注入，不宜静脉给药，除非供试药物符合注射剂要求物符合注射剂要求)。二二 中药药效学研究的方法中药药效学研究的方法7 7 给药容量给药容量 根据用药剂量而定。但应当适宜。容量过大、过小易出现实根据用药剂量而定。但应当适宜。容量过大、过小易出现实验误差甚至假阳性或动物死亡。验误差甚至假阳性或动物死亡。小鼠：小鼠：常用灌胃常用灌胃(ig)(ig)容量容量0 01-01-02ml2ml10g10g体重，不超过体重，不超过0 04ml4ml10g10g体重，最大为体重，最大为lmllml只；皮下只；皮下(sc)(sc)、腹腔、腹腔(ip)(ip)、静脉注、静脉注射射(iV)(iV)不超过不超过0 05ml5ml只。只。大鼠：大鼠：灌胃容量一般为灌胃容量一般为1 12ml2ml100g(100g(体重体重)，最大一般不超过，最大一般不超过5ml5ml只；腹腔注射只；腹腔注射1 15ml5ml只；皮下和静脉注射不超过只；皮下和静脉注射不超过lmllml只；肌内注射只；肌内注射0 04ml4ml只。只。兔和猫：兔和猫：灌胃灌胃20 ml20 ml只，皮下、肌内注射只，皮下、肌内注射2ml2ml只，腹腔注射只，腹腔注射5ml5ml只，静脉注射只，静脉注射10 ml10 ml只。只。二二 中药药效学研究的方法中药药效学研究的方法8 8 试验组给药剂量试验组给药剂量 试验至少设试验至少设3 3个剂量组，大动物个剂量组，大动物(猴、犬等猴、犬等)试验或特殊情况下，可适当减少剂量组。试验或特殊情况下，可适当减少剂量组。剂量选择应合理，尽量反映量效和或时效剂量选择应合理，尽量反映量效和或时效关系。剂量偏低难于显示药效；剂量过高，甚关系。剂量偏低难于显示药效；剂量过高，甚至超过毒理试验剂量，其试验结果没有意义，至超过毒理试验剂量，其试验结果没有意义，甚至是中毒效应被误认为治疗作用。甚至是中毒效应被误认为治疗作用。8.1 8.1 根据半数致死量根据半数致死量(LD(LD5050)计算计算凡是能够测出凡是能够测出LDLD5050者，可用其者，可用其1 11010、1 12020、1 14040等等相近剂量，作为药效学试验的高、中、低剂量组。相近剂量，作为药效学试验的高、中、低剂量组。8.2 8.2 根据临床用量计算根据临床用量计算 根据人用量的数倍至几十倍，用作动物试验剂量，根据人用量的数倍至几十倍，用作动物试验剂量，可根据人用剂量按千克体重可根据人用剂量按千克体重(g(g或或mgmg生药生药kgkg体重体重)来折来折算动物用量。算动物用量。其粗略的等效倍数为其粗略的等效倍数为1(1(人人)、3(3(犬、猴犬、猴)、5(5(猫、兔猫、兔)、7(7(大鼠、豚鼠大鼠、豚鼠)、1010一一11(11(小鼠小鼠)。例如大鼠的一个剂量。例如大鼠的一个剂量可选用相当于临床剂量的可选用相当于临床剂量的3 37 7倍倍(小鼠可小鼠可1010一一1515倍倍)。8.3 8.3 根据文献估计剂量根据文献估计剂量 文献中相似药物的用量，若处方、提取工艺相文献中相似药物的用量，若处方、提取工艺相似，可作为参考似，可作为参考8.4 8.4 根据体表面积估计剂量根据体表面积估计剂量 对一些安全系数小的药物，如抗癌药、强心苷对一些安全系数小的药物，如抗癌药、强心苷等药物按体表面积计算动物用量。等药物按体表面积计算动物用量。不论以