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浅述抗肝炎药物的研究进展
摘要：肝炎是一类很庞大的肝脏类疾病的总称，而且肝炎在所有的疾病中发病率一直居高不下，对人体产生的危害也是十分巨大的。通常我们生活中所说的肝炎，多数指的是由甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等肝炎病毒引起的病毒性肝炎。随着医药研究领域的不断深入，越来越来多的抗肝炎药物相继问世。本文对抗肝炎药物的研究进行了综述，为其进一步研究和临床应用提供参考。

关键词：肝炎；药物治疗；研究进展

Brief Introduction Research progress of anti-hepatitis drugs
Abstract：Hepatitis is a very large class of liver diseases in general,and all of the disease in hepatitis incidence has been high,harm the human body is also very huge.We usually say hepatitis in the life,most refer to the alpha, beta, gamma, delta, epsilon, etc. caused by the hepatitis C virus.With the deepening field of pharmaceutical research, more and more anti-hepatitis drugs to have come out.This paper studies the drug against hepatitis were reviewed for further research and clinical application of reference.
Key words: hepatitis; Drug therapy; The research progress

目 录

1 引言 3
2 抗甲型肝炎药物的研究进展 4
2.1 抗甲型肝炎疫苗 5
2.2 抗甲型肝炎药物 5
3 抗乙型肝炎药物的研究进展 6
3.1 干扰素类药物 6
3.2 核苷类药物 7
3.3 非核苷类药物 8
3.4 中药材及中药活性成分 9
4 抗丙型肝炎药物的研究进展 10
4.1 新型干扰素 10
4.2 HCV病毒蛋白酶抑制剂 10
4.3 HCV病毒聚合酶抑制剂 11
4.3 其他抗HCV病毒药物 11
5 抗丁型肝炎药物的研究进展 12
6 抗戊型肝炎药物的研究进展 13
6.1 抗戊型肝炎疫苗 13
6.2 抗戊型肝炎药物 14
7 总结与展望 14
参考文献 15

1 引言
肝炎(Hepatitis)是肝脏的炎症，通常是指由多种致病因素如病毒、细菌、寄生虫、化学毒物、药物和毒物、酒精等侵害肝脏，使得肝脏的细胞受到破坏，肝脏的功能受到损害，它可以引起身体珠一系列不适症状，以及肝功能指标的异常。通常我们所说的肝炎是狭义的指由甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等肝炎病毒引起的病毒性肝炎，这只是“肝炎”家庭中一个最重要的分支，也是对人体造成伤害最大的一类肝脏炎症。肝炎在全世界有广泛的危害，而调查显示中国人群肝炎患病率尤其高[1]。
甲型病毒性肝炎简称简称甲型肝炎，是由甲型肝炎病毒（HAV）引起的一种急性传染病。临床上表现为急性起病，有畏寒、发热、食欲减退、恶心、疲乏等症状。甲型肝炎传染源通常是急性患者和亚临床感染者, 病人自潜伏末期至发病后10天传染性最强,粪口途径是其主要传播途径[2]。水、食物是爆发性流行的主要方式,日常生活接触是散发病例的主要传播途径。甲型肝炎在流行地区多见于六个月龄后的幼儿，随着年龄增长易感性逐渐下降，所以甲型肝炎在成人中较为少见。本病在临床上分为急性黄疸型、急性无黄疸型、淤胆型和重症型四个类型。本病的治疗原则以休息、营养为主，辅以适当药物。
乙型病毒性肝炎简称乙型肝炎，是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的通过血液和体液传播，是具有慢性携带症状的传染病，临床表现多样化，容易发展成慢性肝炎和肝硬化，甚至转变为原发性肝细胞癌[3]。乙型肝炎在我国广泛流行，人群感染率高达60%，是当前危害人民健康最严重的传染病之一[4]。所以对于乙型肝炎的病理药理等方面的研究也是急需开展的，寻找合适的治疗方法和治疗药物一直是我们医学界所亟待解决的重要课题。
丙型病毒性肝炎简称丙型肝炎，是由丙型肝炎病毒（HCV）感染所致。丙型肝炎主要由血液体液传播，临床上主要表现为急性、慢性和肝硬化等主要症状[5]。另有调查显示部分丙型肝炎常与HBV重叠感染，症状较单纯性HCV感染重。对于丙型肝炎的治疗，通过研究人员的不断努力，开发出了一系列的抗HCV病毒的治疗药物，从而使得丙型肝炎的发病率仍然保持在一个可控的范围内。目前聚乙二醇干扰素α与利巴韦林的联合治疗仍是世界多国广为接受的标准治疗方案[6]。随着研究的深入，新型的小分子药物的单独应用在治疗丙型肝炎中也是崭露头角。
丁型病毒性肝炎简称丁型肝炎，是由丁型肝炎病毒（HDV）感染所致。HDV是一种缺陷性病毒，必须在HBV感染的基础上才能复制，以慢性患者和携带者为主。其临床表现和传播途径与乙型肝炎较为类似，有报道表明重叠感染者能使原有的乙肝病情加重[7]。因为我国是乙型肝炎的高发区，防治HDV 感染在肝炎防治中也具有重要意义。
戊型病毒性肝炎简称戊型肝炎，是由戊型肝炎病毒（HEV）感染引起的。HEV亦称非甲非乙型肝炎病毒，感染HEV的人均对HEV易感。戊型肝炎主要通过粪口、血液等途径传播，常引起爆发性流行或散发性流行。感染HEV的患者多为急性起病，发热和关节痛较为多见，胆汁淤积症状较HAV常见[8]。本病为自限性，一般发展成慢性。另外病死率高是本病的一个重要特征，所以对于本病的治疗方法的研究也是刻不容缓的。
以上是对各类病毒性肝炎的简要介绍，可以初步了解到肝炎在各类疾病中所占的巨大比例，对人体健康的危害也是非常巨大的。所以对各类肝炎的治疗研究也是迫在眉睫的。随着医学研究领域的不断深入以及相关学科的发展，研究人员根据各种类型的肝炎的发病率、严重程度及治愈的难易程度，对各型肝炎进行了针对性的研究，并开发出了一系列的抗肝炎药物，并且也取得了一些骄人的成果，以下试列述近期之进展和对抗肝炎药物的进一步研究进行了展望。

2 抗甲型肝炎药物的研究进展
甲型肝炎是自限性疾病，不用药物也可治愈，为防止发展为重型肝炎除密切监护外，可根据药源因地制宜，适当选用保护肝脏的西药或者中草药清热利胆治疗。所以当前对抗普通甲型肝炎药物的研究还不是很多，当然这也是基于甲型肝炎的治疗需要而决定的。以下简要介绍抗甲型肝炎的疫苗和相关药物。
2.1 抗甲型肝炎疫苗
对于甲型肝炎以至于其他类型的病毒性肝炎，预防比治疗更为重要，所以对疫苗的研究工作也是极其重要的。周义红[9]等通过双盲对照临床试验评价甲型肝炎灭活疫苗（hepatitis A vaccine,inactivated,HepA- I）的免疫原性和免疫持久性。试验疫苗使用国产HepA- I, 选取进口HepA- I做对照，最后的结果显示国产HepA- I 在全程免疫接种后的免疫原性及免疫持久性良好。李青[10]等在考察免疫球蛋白预防甲型肝炎的系统评价中发现，免疫球蛋白与空白或安慰剂相比能够显著降低成年人及儿童6-12个月内的甲型肝炎的发病率。在某些情况下免疫球蛋白可以代替甲肝疫苗对甲型肝炎的预防，但是此项研究报道不多，是否对人体有副作用还有待于进一步的研究。
另有文献报道称，甲型乙型肝炎的联合疫苗也对甲型肝炎有较好的预防作用[11]。且甲型乙型肝炎联合疫苗无全身主动过敏性反应且毒性较低，对肌肉有轻度的刺激反应，但其刺激作用可恢复。当前对于甲型肝炎的疫苗的研究，主要是基于疫苗免疫原性的高低、免疫的持久性和疫苗对人体的毒性和刺激性等评价指标进行的。在免疫原的特异性和免疫持久性方面有待于进一步的研究开发。
2.2 抗甲型肝炎药物
对于淤胆型甲型肝炎临床症状较为严重，而且本型黄疸较深，持续日程较长。所以必须结合相应的药物治疗，张柱花[12]通过临床观察研究发现山莨菪片治疗甲型肝炎的疗效较为显著，能够很好的缓解甲型肝炎的一些症状。中药作为我国的一项国粹，对于甲型急性黄疸型肝炎的治疗，夏本林[13]利用中药加味茵陈五苓散治疗此类患者，同时给予甘草酸胺针（20mL）、还原性谷胱甘肽针（1.2g）、水溶性维生素针（0.5g）、门冬氨酸钾镁针（20mL）保肝及支持治疗。最后临床观察显示中药加味茵陈五苓散对此类病症有较好的疗效，也充分说明了中药在疾病治疗中不可忽视的地位。
许多中药活性成分在抗病毒方面有着不错的效果，花锚口山酮总苷是中药材椭圆叶花锚的主要成分，根据药理学研究表明该活性成分在治疗甲型黄疸型肝炎、慢性迁延性肝炎和乙型肝炎的疗效较为显著。东南大学的王业清[14]等人将花锚口山酮总苷制成四种不同载体组成的固体分散体，结果表明聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮k30均能与花锚总苷制备固体分散体，通过临床试验发现含有花锚总苷的固体分散体对黄疸型甲型肝炎的疗效明确。
抗甲型肝炎药物研发的另一个思路是，通过药物的作用以增强体内抗原的免疫应答，从而达到治疗疾病的目的。根据这个思路，王丽萍[15]等人在对酵母多糖-角鲨烯复合佐剂的研究中发现，酵母多糖-角鲨烯复合佐剂能显著增强甲肝和HBsAg抗原对小鼠的体液免疫应答，免疫效果优于铝佐剂。皮下免疫效果优于鼻腔免疫，在免疫剂量范围内，该复合佐剂安全性良好。而且该复合佐剂可以通过多种形式给药，丰富了临床上的剂型选择，并且为今后的研究提供了新的思路：可以通过优化佐剂的配制，加强对抗原的吸附和呈递，从而增强佐剂的免疫效果。
简而言之甲型肝炎的药物研发目前主要分为两个大的方向，一是抗甲型肝炎病毒的疫苗的研制，如何开发出特异性高免疫性持久的疫苗是当前研发的主攻方向。另一个是对甲型肝炎发病后药物的研究，当前的研究主要分布在化学药物、天然活性成分和药物新剂型等方面，以期达到更好的治疗效果。
3 抗乙型肝炎药物的研究进展
乙型肝炎是当前病毒性肝炎中发病最高的一种，也是对人体健康产生危害最强的一类，所以当前对抗乙型肝炎药物的研究也是比较多的，从而推动了此类药物研发的进程，一大批抗乙肝类药物应运而生。
3.1 干扰素类药物
干扰素（interferon,IFN）是由多种细胞产生的具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的可溶性糖蛋白。IFN具有广泛的抗病毒活性，同时也是抗病毒感染最重要的一种细胞因子[16]。IFN类药物可分为普通IFN-α和聚乙二醇化IFN-α两种。该类药物的优点是有固定疗程,不产生病毒耐药,HBeAg和HBsAg血清转换率高且应答持久,具有调节免疫和抗病毒双重功效。IFN 类药物抗HBV的主要机制： ①诱导感染细胞产生抗病毒蛋白，并能使正常细胞形成抗病毒状态。②促进感染细胞Ⅰ类抗原的表达，从而增强细胞毒性T 细胞对病毒感染细胞的作用，通过清除感染细胞或调动细胞内免疫而清除病毒。国外研究显示[17]，对慢性乙型肝炎应用聚乙二醇化干扰素a-2b（PegIFN-a2b）也可取得类似的HBV-DNA 抑制、HBeAg 血清学转换、HBsAg消失率。
3.2 核苷类药物
目前已应用于临床的抗HBV核苷类似物的药物有拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦酯和替诺福韦酯五种。核苷类药物是近年来抗病毒药物的研究热点，进展很快。该类药物具有安全性、易行性和有效性的优点。
拉米夫定（lamivudine,LVD）是目前临床应用中疗效较好的具有代表性的核苷类药物，可以有效竞争性抑制HBV-DNA聚合物酶和反转录酶的活性。LVD长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发病率，并且还可以降低肝功能失代偿和肝细胞癌的发生率[18]。然而慢性乙型肝炎患者如果长期服用LVD 会产生耐药性，且随着用药时间的延长，耐药比例也会随着增加。此外，拉米夫定还可以和其他药物联合应用以增加抗HBV的疗效，例如与复方苦参注射液的联合运用以及与阿德福韦酯的联合治疗都取得了不错的治疗效果[19,20]。
恩替卡韦（entecavir,ETV）是一种环戊基鸟嘌呤核苷类似物，具有很强的抗HBV作用。它的耐药性较好且长期应用耐药性发生率也较低，不良反应也比较低。ETV还具有疗效好、安全性和性价比较高等特点，因此它可作为慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的首选药物[21]。恩替卡韦不足的地方是它的价格较高，从而限制了它的广泛推广，而且它只是抑制病毒的生长，并不能彻底的清除HBV病毒。
替比夫定（telbivudine）是一种新型的左旋核苷类抗HBV类药物，具有抗HBV的特异性，抑制病毒能力强，耐药性发生率较低的特点[22]。卢银平[23]等利用含1.3倍超常HBV基因组的HBV感染性复制子体外瞬时转染Huh7细胞，建立了体外HBV感染细胞的模型，并在该模型的基础上研究替比夫定的抗HBV的作用。该实验结果表明，替比夫定在体外对HBV复制有较强的抑制作用。
阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil,ADV）为核苷类反转录酶抑制剂，具有广谱抗病毒活性。它用于乙型肝炎治疗的优点是，对野生的HBV和对拉米夫定耐药的HBV变异病毒株均有显著的抑制作用。但是它也存在着一定的缺点是抑制病毒的速度缓慢而且周期较长，长时间使用对肾脏有一定的损伤作用[24]。
替诺福韦酯（Tenofovir）是一种无环核苷酸逆转录酶抑制剂，结构上与阿德福韦酯相似。替诺福韦酯不仅可以竞争抑制HBV病毒聚合酶，还可直接插入病毒DNA，由于分子缺少了3＇羟基而导致DNA 链合成终止。替诺福韦酯不仅可以抑制可以抑制野生型HBV病毒，对于拉米夫定耐药突变，阿德福韦酯耐药突变的HBV病毒都有抑制作用[25]。作为一个新型的抗乙肝病毒药物，是否有新的耐药性和其他不良反应的出现，临床上还在进一步的研究观察。
随着研究的深入发展，会有越来越多的新核苷类似物药物的出现，在核苷类药物耐药性方面的不足也是研究者们需要突破的地方。另外也可尝试着多种核苷类似物药物的联合运用，或者是与非核苷类药物的联合运用以达到最佳的疗效。
3.3 非核苷类药物
当前临床上应用的干扰素和核苷类似物药物在治疗乙型肝炎病毒的过程中取得了一定的疗效，但是由于这两类药物或多或少的还存在着一些问题，所以在一定程度上限制了它们的广泛运用。近些年来，非核苷类抗HBV药物的研究引起了广泛的关注。非核苷类药物的种类较多，作用机制也都有差异，目前已经在临床上应用的许多药物也具有不错的疗效。以下简要介绍该大类药物的一些研究近况。
胸腺肽属于免疫调节剂，主要作用是促进T细胞的分化成熟，增强成熟T细胞对抗原或其他刺激的反应，提高机体的免疫力。它还有具有抗病毒作用，破坏感染细胞，抑制HBV-DNA的复制。袁巧荣[26]等通过实验研究表明，干扰素联合胸腺肽治疗慢性乙型病毒性肝炎，具有协同作用，能够提高疗效，增强持续应答。
HBV DNA疫苗是一种新型的疫苗，它将编码抗原的质粒DNA导入体内，使其在体内表达，刺激机体产生特异性的免疫反应。戚中田等[27]设计的HBV DNA疫苗在动物模型中的研究表明，该疫苗能够高效免疫，并具有预防和治疗的双重作用。
3.4 中药材及中药活性成分
在抗HBV病毒的药物中，中药及中药材活性成分的作用也是不容忽视的。甘草酸对映体是从豆科植物甘草的根和根茎中提取的五环三萜类化合物，茹仁萍等[28]通过研究其抗肝炎的活性，发现甘草酸及对映体能够针对肝损伤的发病机制，抑制免疫介导细胞毒性对肝细胞的损伤，从而达到治疗乙型肝炎的目的。
苦参素即氧化苦参碱，是从中药苦豆子中提取的生物碱，有研究表明该生物碱可以抑制炎性介质的释放和免疫介质在肝细胞的表达，能够调节机体的免疫，增强T淋巴细胞的功能[29]。使机体免疫系统识别和清除HBV的能力增强，从而达到根治HBV感染及减少复发的目的。所以苦参素在治疗乙型肝炎时有着不错的疗效。
黄芪为多年生草本植物，是一种常用中药，现代药理学研究表明：黄芪可以明显提高细胞免疫功能，诱生和激发干扰素活性。另外还可以保护肝细胞和促进肝细胞的生长，以及抗肝纤维化和抗病毒作用。所以根据这些药理作用，研究者们开发出黄芪注射液用于乙型肝炎的治疗，确实取得了理想的效果[30]。另有研究表明，黄芪注射液和其他抗病毒药物联合应用，可以显著增强其他药物的疗效。
丹参酮Ⅱ A 或丹参酮Ⅱ A 磺酸钠联合肝水解肽或促肝细胞生长素治疗重型肝炎已有相关的报道，并且显著疗效。钟恢海等[31]探讨不同剂量丹参酮Ⅱ A 磺酸钠及其与丹参治疗乙肝肝衰竭疗效，结果表明丹参酮Ⅱ A 磺酸钠治疗乙肝肝衰竭疗效优于丹参；丹参酮Ⅱ A 磺酸钠治疗乙肝肝衰竭时应选择适当的剂量。
目前开发出来的抗HBV病毒药物的种类非常多，但是各自都存在着一些不足的地方。有的不能完全清除体内的HBV病毒，对无症状的HBV携带者的疗效不佳，有的耐药性比较明显，有的复发率较高等等。所以接下来的研究重点主要是两个方面，一是对原有药物的缺点进行改进，是原有的药物达到更好的治疗效果，对多种药物的联合用药的研究也必须更深入的跟进;二是加大对新药的研制与开发，结合各类乙型肝炎的发病机制，开发出更多品质优良的新型乙肝类药物。

4 抗丙型肝炎药物的研究进展
HCV是一种威胁人类的病原体，不仅仅因为其高患病率，还因为持续性HCV感染会导致严重的并发症，并可导致肝硬化、肝癌等晚期肝病。正是基于丙型肝炎的严重性，开发出安全有效的抗HCV药物也是当前药学界研究的热点之一。经过药学工作者的不断努力，一大批抗HCV病毒药物开始应用于临床。
4.1 新型干扰素
聚乙二醇干扰素α与利巴韦林的联合治疗仍为世界多国广为接受的标准治疗方案。但是干扰素具有半衰期短，给药频率高不能持久抑制病毒等缺点。针对这些不足，近些年开发了许多新型的干扰素[32]。运用生物工程技术将人血清蛋白融合干扰素，通过构建编码人血清白蛋白和IFNα-2b的融合基因, 并在载体中高效表达而获得, 借助人白蛋白半衰期较长的特点将干扰素给药时间间隔延长至2-4 周。在一项对932例基因2/3型感染者的研究中, 使用白蛋白干扰素α-2b每2 wk 900和1200 μg患者的SVR率均与接受PEG-IFNα-2a相近[33]。此外,其他处于研发中的干扰素修饰物有干扰素脂质体、复合干扰素, 以期开发出长效、高效的干扰素。
4.2 HCV病毒蛋白酶抑制剂
近年来, 新型抗HCV病毒的研究主要集中于针对病毒感染的特异性靶点寻找新的抑制剂。丙肝病毒的蛋白酶NS3、NS4A、NS4B、NS5A与一些宿主蛋白和脂类构成复制复合体，并且对肝癌细胞中HCV基因的自主复制尤为关键。HCV NS3/4蛋白酶抑制剂是目前开发进展最快的抗HCV药物。Telaprevir是目前研究最广泛的STAT-Cs药物之一, 已经进入临床Ⅲ期研究阶段。 Telaprevir[34]应用于基因1型感染者已有3个疗效和安全性临床研究, 分别针对美国初治患者(PROVE1 250例)、欧洲初治患者(PROVE2 334例)和既往治疗失败者(PROVE3 453例)。
Boceprevir是另一种具有抗HCV病毒活性的α-酮酰胺蛋白酶抑制剂。目前的III期临床试验主要针对未进行过治疗的病人和HCV-1感染并进行过治疗的病人来评价boceprevir与Peg-IFN-利巴韦林的效果，包括测定SVR以及耐受性[35]。报道的Boceprevir相关的不良反应包括头疼、恶心、乏力、贫血等. 长期使用该药同样可导致病毒的耐药突变, 已发现的变异株有V36M, T54S和R155K等[36]。
4.3 HCV病毒聚合酶抑制剂
HCV 聚合酶抑制剂主要集中在Ns5B聚合酶抑制剂的研发上,作用机制主要包括阻断病毒RNA合成和抑制RNA聚合酶活性。此外,由于Ns5B和HCV的5 ’非编码区的内部核糖体进入位点对病毒蛋白翻译和核酸复制至关重要,也是一些试验药物的靶位。Ns5B聚合酶抑制剂有两类[37]：一类为活性位点抑制剂, 如核苷或核苷酸抑制剂,主要为模拟聚合酶的自然底物,为核昔类似物, 如R1626/R1479、Valopitabine；另一类为变构抑制剂，主要是结合活性位点在外围较不保守的位点。并通过一定的距离抑制酶活性位点的催化活性。为非核苷类似物，如HCV-796，A-782759。
4.3 其他抗HCV病毒药物
根据丙型肝炎的发病机制，黄萃等[38]尝试了中药抗纤维化，小剂量普通干扰素联合利巴韦林，小剂量派罗欣联合利巴韦林等多种治疗方案。通过临床研究表明，小剂量的派罗欣联合利巴韦林在抗纤维化、抑制丙型肝炎病毒复制方面具有优势，在治疗代偿期肝硬化丙型肝炎患者的疗效确切。
水飞蓟素是从菊科植物水飞蓟种子的种皮中提取的一种黄酮木脂素类化合物，水飞蓟素具有抗氧化、抗纤维化、抗炎、免疫调节以及促肝细胞再生作用。近年来，研究者们发现水飞蓟素具有抗丙型肝炎病毒的作用，通过一系列的临床研究，其显著地修复肝损害、抗纤维化作用，能够同时有效抑制丙型肝炎病毒，则其将成为慢性丙型肝炎、丙肝肝硬化治疗中十分有前途的药物[39]。另外,安云凤等[40]尝试运用小柴胡汤联合α干扰素、利巴韦林等治疗丙型肝炎，通过对照试验显示，治疗组患者转阴率明显高于对照组。小柴胡汤联合α干扰素、利巴韦林治疗慢性丙型肝炎疗效可靠、安全，值得在临床推广。
自1989年首次发现HCV至今的20多年来, 人们针对此类病毒进行了深入的研究, 并发现多种抗病毒分子。然而由于病毒自身的结构特点, 目前仍然没有一个有效的药物可以彻底抑制此类病毒。丙型肝炎依旧是危害人类健康的严重疾病。因此加强对HCV的研究, 开发新型抗病毒药物具有重要的意义。
5 抗丁型肝炎药物的研究进展
丁型肝炎病毒感染后可表现为HBV/HDV联合感染或重叠感染，HDV不能单独存活，必须在HBV存在的条件下才能感染，其生长繁殖依赖于HBV的帮助，传播方式与乙型肝炎相似。所以对于抗HDV药物的研究也是刻不容缓的，近年来抗HDV病毒药物研究主要体现在三个方面：一是PEG-IFN抗HDV的研究，二是核苷类似物药物抗HDV病毒的研究，三是针对HDV感染机制的新型抗HDV药物的研发。
与抗HBV相比，普通IFN用于抗HDV治疗需增加用药剂量或频率并延长疗程。近年来有多项PEG-IFN抗HDV治疗的报道，研究者们利用Peg-IFNα-2b单药或联合利巴韦林、阿德福韦酯等其他抗肝炎病毒药物，发现联合用药的临床观察都取得了不错的效果[41]。虽然Peg-IFN治疗慢性丁型肝炎疗效较普通IFN有所提高，但仍有许多患者不能获得持续性免疫应答。所以PEG-IFN应用于抗HDV的研究还得进一步的深入。
早在普通IFN治疗慢性丁型肝炎阶段，就有研究人员尝试单用核苷( 酸) 类似物或联合IFN治疗慢性丁型肝炎，但结果均不理想。因此有观点认为核苷类似物对于抗HDV治疗无临床价值。从理论上分析，核苷类似物虽然不影响HDV的复制，但长期核苷类似物治疗可降低肝细胞内共价闭合环状DNA( ccc DNA) 含量，从而相应降低HBsAg的产生。从现有证据可以推测，核苷类似物短期应用于HDV/HBV合并感染的患者，对于HDV 无明显的抗病毒作用，但如长期核苷类似物治疗能有效降低肝内ccc DNA 载量以及肝细胞HBsAg表达，则可起到间接抗HDV作用，此观点尚需进一步研究支持[42]。
在新型抗HDV药物的研发中，有研究人员探讨应用异戊二烯化抑制剂抗HDV病毒治疗的可行性。Bordier[43]等通过体外细胞培养系统研究证实，异戊二烯化抑制剂ETI-277可抑制基因1型与3型HDV病毒颗粒的组装，从而达到抗病毒作用。另有研究探讨针对HDV RNA 组分的反义核苷酸以及小核酸的抗病毒疗效。如Chang[44]等设计了针对胞浆内HDV mRNA的小干扰RNA，通过细胞模型证实了其抑制HDV 基因组复制的作用，但由于HDV基因组RNA位于细胞核内，小干扰RNA无法与其特异性结合而发挥抗病毒作用。目前尚无关于HDV基因治疗的临床研究报道。
近年来HDV病毒感染的分子生物学、流行病学与临床研究均取得一定的进展，在抗HDV治疗领域，最新发表的HIDITⅠ研究奠定了Peg-IFN 的治疗地位。核苷类似物抗HDV作用尚需长期、大样本量研究来证实。我国HDV感染的基础与临床研究均处于起步阶段。
6 抗戊型肝炎药物的研究进展
戊型肝炎是戊型肝炎病毒感染引起的急性病毒性肝炎，随着80年代戊型肝炎病毒的被证实，近些年来人们对戊型肝炎的研究更加深入。目前我国也是戊型肝炎的流行区，所以戊型肝炎也越来越引起关注，在抗戊型肝炎药物的研究方面也取得了一些突破。
6.1 抗戊型肝炎疫苗
在抗戊型病毒肝炎治疗的研究过程中，疫苗的研究始终是一个重点，HEV疫苗研究重点方向是基因工程疫苗的研发。目前HEV基因工程疫苗主要分为以下四种，重组HEV样颗粒疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗和转基因植物可食疫苗[45]。这些疫苗通过动物实验和临床试验证明，均具有一定的免疫原性，在一定程度上减少HEV病毒的发生率。但是它们或多或少还存在着一些不足，但是随着分子生物学技术的迅猛发展，对HEV的病原学、生物学特性、生态学、致病机理方面研究的不断深入，HEV体外细胞培养技术将获得突破，相信不久将会出现更多安全的、免疫效果良好、成本低廉的HEV疫苗。
6.2 抗戊型肝炎药物
对于已经发病的戊型肝炎患者，可以尝试使用治疗病毒性肝炎的一般方法，即用干扰素α-2a /α-2b或者利巴韦林治疗3 ～ 12 个月，停药3 ～ 6个月后患者血清HEV RNA 清除。短期内效果尚可，还需要长期随访。患者停用免疫抑制剂或者将免疫抑制剂减量，HEV RNA 也可自行清除，因此在抗病毒治疗之前也可考虑先采用此方法。
对于胆汁淤积型戊型病毒性肝炎，可以考虑采用熊去氧胆酸（UDCA）予以治疗。黄春洋等[46]通过临床观察熊去氧胆酸治疗淤积型戊型肝炎的疗效，与对照组的比较发现，熊去氧胆酸组患者治疗的效果较好。所以对于年龄大、胆红素水平高的胆汁淤积型戊型肝炎患者可考虑给予UDCA 治疗，能够加快病情恢复。另有报道称丁二磺酸腺苷蛋氨酸对治疗戊型病毒性肝炎有一定的疗效，宋方敏[47]等通过临床实验观察丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗急性肝炎的疗效，结果发现治疗组的ALT、ALP、GGT等指标水平较对照组明显降低，充分说明丁二磺酸腺苷蛋氨酸对治疗戊型肝炎有一定的疗效。
7 总结与展望
本文是在查阅大量国内文献的基础上，并参考了部分国外的研究成果，对各型病毒性肝炎的治疗药物进行了简要的综述。大体上来说，近些年国内外在各型抗肝炎药物的研究中取得了不错的成绩，各型病毒性肝炎在一定程度上得到了控制，有效的防止了各型肝炎大范围的传播。我国的抗肝炎药物的研究起步较晚，随着医学研究和其他相关学科的综合发展，我国的抗肝炎药物的研究也在不断进步。总的来说国内外在抗肝炎药物的研究中取得现有的成绩，是应该充分肯定的。
对于未来抗病毒肝炎药物的研究，应该着眼于以下几点：首先是针对现有的治疗药物的缺点进行不断的改进和优化，进一步提高现有药物的疗效，并且要加大对各种抗肝炎药物联合应用的考察力度；其次是加大对各型病毒性肝炎疫苗的研究，对于病毒性肝炎这类传染性强的疾病，预防比治疗显得更为重要，疫苗的研究要充分结合基因工程这个新兴的手段，要在分子生物水平上进行深入的研究；再者要积极研究开发出新型抗肝炎药物，结合各型肝炎的发病机制进行针对性的探索，并且在新药的研究中要充分利用好我国中医药的特色资源，把中药和中药活性成分运用到抗肝炎的治疗上来。
随着研究的不断深入，理论的不断完善和现代制剂技术的广泛运用，我坚信抗肝炎药物的研究一定会有光明的应用前景。
参考文献
[1] 饶毅.肝炎研究的突破与科研体制改革[J].科学文化评论,2013,10(1):90-100.
[2] 黎燕君,卫敏航,王凤梅,郭焕媚.校园甲型肝炎流行的特点及预防措施的分析[J].临床研究,2013,11(20):126-127.
[3] 普小菲,彭芳.抗乙型肝炎病毒药物与治疗的研究进展[J].医学综述,2012,18(6):914-916.
[4] 崔春霞,解希帝,郑瑞芬.乙型肝炎病毒的研究进展[J].疾病监测与控制杂志,2013,7(4):228-231.
[5] 李立明.流行病学(第6版)[M].北京:人民卫生出版社,2007 :462-465.
[6] Kwo P,Lawitz E, McCone J,et al. HCV SPRINT- l final results:SVR 24 from a Phase 2 stud y of boceprevir Plus PegintronTM (peginterferon alfa-2b) /ribavirin in treatmentnaive subjeets with genotype 1 chronie hepatitis C [J].J Hepatol,2009,50 (suppl l):S4.
[7] 杨松,邢卉春,成军.慢性丁型肝炎抗病毒治疗进展[J].中华实验和临床感染病杂志,2011,5(4):484-488.
[8] 耿彦生,周艳,王佑春.慢性戊型肝炎的研究进展[J].世界华人消化杂志,2012,20(2):125-130.
[9] 周义红,吴建方,王旭,刘研,等.健康儿童接种国产甲型肝炎灭活疫苗的免疫效果研究[J].实用预防医学,2013,20(1):28-31.
[10] 李青,秦献奎,费宇彤,刘建平.免疫球蛋白预防甲型肝炎的系统评价[J].询证医学,2012,12(4):224-229.
[11] 吴虓飞,周建平,胡宇驰,孙圆媛.甲型乙型肝炎联合疫苗的制剂安全性试验研究[J].药物评价研究,2012,35(4):253-255.
[12] 张柱花.山莨菪片治疗甲型肝炎疗效观察[J].慢性病学杂志,2010,12(5):430-431.
[13] 夏本林.加味茵陈五苓散治疗甲型急性黄疸型肝炎的临床疗效分析[J].实用中西医结合临床,2010,10(2):31-32.
[14] 王业清,史可丽,廖志新,纪兰菊,等.提高中药疏水性抗肝炎有效成分花锚口山酮总苷溶出度[J].东南大学学报,2011,41(4):809-814.
[15] 王丽萍,王越,王海旋,胡云章,等.酵母多糖-角鲨烯复合佐剂对甲型肝炎和乙型肝炎抗原诱导小鼠体液免疫应答的增强作用[J].中国生物制品学杂志,2013,26(4):473-476.
[16] Yan YX,Gao YQ,Sun X,et al.Prevalence of hepatitis C virus and hepatitis B virus infections in HIV-positive Chinese patients[J].Epidemiol Infect,2011,139(3):354-360.
[17] Roussos A,Koilakou S,Kalafatas I,et al.Lamivudine treatment for acute severe hepatitis B:report of a case and review of the literature［J］．Acta Gastroenterol Belg,2008,71(1):30-32．
[18] 郭利伟,王昌源.核苷（酸）类似物治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎荟萃分析[J].中国病毒病杂志,2013,3(4):317-320.
[19] 陈刚,毛杰,焦作义,李玉民.复方苦参注射液联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎肝硬化的疗效观察[J].中国药房,2013,24(4):342-345.
[20] 毛海鹰,康涛,邱邦东,姚琳.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效的系统评价[J].中国药房,2013,24(24):2270-2274.
[21] 刘士敬.恩替卡韦是治疗乙肝的首选药物[J].求医问药,2010,11:18-19.
[22] 韩蓓,汪荣生,张军.替比夫定可作为慢性乙型肝炎患者一线治疗[J].哈尔滨医药,2008,28(2):18-19.
[23] 卢银平,董继华,祝建芳.新的抗病毒核苷类似物替比夫定体外对乙型肝炎病毒复制子的抑制作用[J].中国医院药学,2008,28(27):1437-1439.
[24] 朱洁东,马葵芬,徐卓云.阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎研究进展[J].医药导报,2010,29(10):1318-1320.
[25] Sato K, Mori M.Current and novel therapies for hepatitis B virus infection [J]. Mini Rev Med Chem, 2010, 10(1):20-31.
[26] 袁巧荣,尹芳娟.干扰素联合胸腺肽治疗慢性乙型肝炎的疗效观察[J].甘肃医药,2011,30(1):45-46.
[27] 祝玲玲,朱平安,谭德明.治疗性HBV DNA疫苗的研究进展[J].热带医学杂志,2008,8(4):390-392.
[28] 茹仁萍,吴锡铭.甘草酸对映体及其抗肝炎活性[J].中国药学杂志,2012,47(18):1437-1440.
[29] 葛罡,潘尚萍.苦参素治疗慢性乙型病毒性肝炎疗效观察[J].浙江中西医结合杂志,2010,20(2):84.
[30] 肖璐,王家莹,商洪才,牟伟,等.黄芪注射液治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的系统评价[J].中国执业药师,2012,9(12):25-32.
[31] 钟恢海,李林涛,周敏,傅钢,等.不同剂量丹参酮ⅡA磺酸钠治疗乙肝肝衰竭的疗效观察[J].中国医药科学,2013,3(8):84-86.
[32] 徐丙发,范清林,魏伟.干扰素2α及长效干扰素抗肝炎病毒作用机制的研究进展[J].中国药理学通报,2008,10:1276-1279.
[33] Nelson D, Benhamou Y, Chuang WL. Effi cacy and safety results of albinterferon alfa-2b in combination with ribavirin in interferon alfa treatment-naive patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C[J].J Hepatol 2009; 50(Suppl 1): s378.
[34] IM, Sulkowski M, Kauffman R, McNair L, Alam J, Muir AJ. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection[J]. N Engl J Med 2009,360: 1827-1838.
[35] Kwo P, Lawitz E, McCone J. HCV SPRINT-1 final results: SVR 24 from a phase 2 study of boceprevir plus PegIntron (peginterferon alfa-2b)/ribavirin in treatment-naive subjects with genotype 1 chronic hepatitis C[J]. J Hepatol 2009; 50(Suppl 1): s4.
[36] 袁征,邵铭,何晶.丙型肝炎的研