远端关节挛缩分型和致病基因的研究进展.pdf

骨科临床与研究杂志 年 月第 卷第 期 .:./.作者单位:北京积水潭医院手外科通信作者:田文:.综述远端关节挛缩分型和致病基因的研究进展李清扬 田文关节挛缩是关节囊、韧带或周围软组织发生纤维化和短缩致使关节被动伸展有固定性与高抵抗力的关节活动受限疾患 累及身体 个及以上部位的关节挛缩被称为先天性多发关节挛缩()远端关节挛缩()是主要累及肢体远端的 具有高度遗传异质性和表型异质性通常为常染色体显性遗传临床表现为患者出生即存在 个或 个以上关节非进行性挛缩但无神经系统受累一、的分型及临床表现 等在 年首次将仅发生于手和足部的先天性关节挛缩定义为 并将其分为 型:型仅远端关节受累患者出生时伴有屈曲指等典型关节挛缩表现无其他异常型分为 系远端关节挛缩合并身体其他部位的表现如特殊面容、脊柱侧弯和生殖器官畸形等临床症状较 型严重 年 等在 分型方法的基础上根据临床表现和病理特点将 分为 个类型年 等增补了第 个类型并将其中 又进一步分为 和 亚型 年 等定义了 型 既往研究一般依据临床表现对 进行分型 较其他类型更为常见为单纯的手足关节挛缩畸形临床症状较其他型轻微手部畸形表现为屈指、尺偏及骑跨指足部畸形表现为马蹄内翻足、扁平足和跟骨外翻畸形患者大关节很少受累 此外此型不累及神经系统故患者神经系统无明显异常智力正常 临床表现与 相似 即 综合征是临床症状比较严重的 主要累及下肢临床表现包括马蹄内翻足、跟骨外翻畸形、垂直距骨及跖骨内翻畸形等 患者除手足关节挛缩畸形外兼有典型的吹笛手面容即微小嘴、“”形颊窝、鼻唇褶明显、前额饱满、人中长、小鼻子、睑 裂 狭 小、眼 距 宽 大 伴 眼 睛 深 陷 即 综合征临床表现介于 和 之间其手足关节挛缩可表现为尺偏、严重屈曲指畸形和垂直距骨可有三角脸、睑裂下斜和小嘴等颜面部表现 即 综合征主要影响上肢及下肢关节的活动 患者可出现先天性上肢及下肢关节僵硬活动受限 患者还可表现为身高较矮及腭裂这点可将此型 与其他分型区分开来 除常见手足部挛缩表现之外患者还可出现水平和垂直眼球运动受限、漏斗胸、脊柱关节活动受限以及肩部前倾等情况智力同样不受影响 罕见相关研究少临床表现较为典型包括脊柱侧凸、斜颈、肌力减退及生殖器官畸形等 在 年首次对该疾病进行了报道之后少有相关报道 是 中较特殊的亚型除手足挛缩畸形外其典型临床特征为眼部异常包括上睑下垂、眼外肌活动受限和斜视等这一特点提示眼外肌和骨骼肌一同受累 此外患者还存在角膜白斑、角膜胶原排列紊乱、视网膜色素变性和黄斑脉络膜皱褶等非典型临床症状 年增加的 亚型患者除 的典型症状外还出现膝关节和髋关节屈伸受限、球形鼻、拱状眉、褶皱舌、短颈、先天性髋关节脱位、马蹄内翻足、脊柱侧弯和身材矮小等异常 的临床特征是手部挛缩畸形伴感音神经性耳聋严重程度不同 年首次被描述之后少有相关报道 又称牙关紧闭 假性屈曲指畸形综合征患者由于肌腱长度较短引起关节活动受限头面部表现为不能完全张口(咬合)和咀嚼困难等手部表现为假性屈曲指即手指不永久处于屈曲状态当腕部处于过伸位时手指屈曲而腕部屈曲时手指可以完全伸展 除以上典型体征之外患者还可有腘绳肌缩短及身材矮小等表现 即多发翼状胬肉综合征或 综合征临床特征包括近端和远端关节挛缩颈、腋窝、肘和膝关节等部位多发翼状胬肉表现为关节伸侧出现蹼状皮肤可限制关节活动其他表现如轻度面部异常(小颌畸形、人中长、眼裂下垂、内眦赘皮、腭裂等)身材矮小和椎体缺损等也可出现 与 相比 患者都存在多发翼状胬肉、严重脊柱侧弯和垂直距骨但是不存在“三角脸”症状 又称先天 性 蜘 蛛 指 挛 缩()或 综合征 年 和 首次报道了 该病为罕见的常染色体显性遗传疾病除关节挛缩外其特殊表现为手指长而纤细如蜘蛛腿状、脊柱后凸和侧弯、褶皱耳即外耳廓螺旋形状异常等 即先天性足底综合征临床十分罕见 该型 以足底挛缩畸形为特征表现为患者使用足趾走路并与髋、肘、腕和指等关节轻度挛缩呈现不同程度的相关性 年 等报道一个足底挛缩畸形犹太 代家系发现其中多个个体出现足部挛缩为常染色体显性遗传此外这些患者也存在肘部挛缩但未发现足内翻、髋关节脱位和屈曲指等症状神经系统发育正常 该病也是 的一个新亚型将其命名为 目前对此型 的研究仍然较少骨科临床与研究杂志 年 月第 卷第 期 .二、的病因学及相关致病基因研究肌节是横纹肌收缩的功能单位 的共同病因是编码组成肌节的蛋白基因发生突变使肌节在胎儿期出现功能缺陷从而影响胎儿宫内活动 肌节由粗肌丝和细肌丝系统组成 粗肌丝系统由肌球蛋白和肌球蛋白结合蛋白()组成肌球蛋白由重链和轻链组成重链()可表达为胚胎型(基因编码)和新生型(基因编码)肌球蛋白结合蛋白 有 种亚型分别由 和 编码均可影响肌细胞的收缩和稳定 细肌丝系统由肌动蛋白、原肌球蛋白和肌钙蛋白组成肌钙蛋白由肌钙蛋白()、肌钙蛋白()和肌钙蛋白()组成分别由、和 基因编码原肌球蛋白由 编码是肌肉收缩过程中重要的调节蛋白已在至少 种蛋白的编码基因中发现了导致 的突变包括肌钙蛋白()、肌钙蛋白()、原肌球蛋白()、胚 胎 型 ()、新 生 型()、肌球蛋白结合蛋白 ()、原纤蛋白()、型机械敏感离子通道 蛋白()和内皮素转换酶()等.与 相关的基因突变:的致病基因主要是 和、和 等基因的突变也可致病 这些基因在肌细胞中表达的功能蛋白可调节肌肉收缩 目前这些基因的突变导致 的过程不明确推测为胎儿在宫内因肌收缩减少而活动受限从而影响肌发育研究者在 基因中发现至少 个突变与 相关如.等.是最早被发现的与 有关的基因突变此突变导致 蛋白局部空间结构的改变肌球蛋白 酶对 的敏感性升高抑制原肌球蛋白在肌丝上的移动引起肌丝的过度收缩从而导致关节挛缩 等在 年将存在.和.个突变位点的 的 注入斑马鱼胚胎观察到胚胎出现轻微躯体弯曲和活动减少 年 等通过体外研究发现.和.突变可改变肌动蛋白的调节功能 年 等建造了敲除快肌细胞 基因的纯合子小鼠模型发现 基因突变可影响快肌细胞的最大收缩速度和收缩力、肌节完整性和钙敏感性 该基因导致 的具体机制仍待进一步研究.与 相关的基因突变:基因突变是引起 的主要突变在绝大多数 中均可以发现 已发现 种 基因突变与 有关 导致 的突变中最常见的是.和.突变.突变可导致肌纤维收缩力降低以及肌球蛋白和肌动蛋白解离时间延长且解离不完全 位于 的 结合位点附近因此.和.突变引起的蛋白质构象改变会影响肌球蛋白与 的亲和力以及 酶活性使 水解时间延长肌球蛋白与肌动蛋白的解离受阻横桥周期延长从而导致肌肉挛缩及其他畸形 年 等建立了携带 基因.突变的斑马鱼模型其杂合子模型胚胎发生脊索扭结之后进展为脊柱侧弯并脊柱融合同时还出现慢肌纤维的紊乱和缩短 使用肌球蛋白 酶抑制剂对斑马鱼胚胎进行处理可降低肌动蛋白和肌球蛋白的亲和力使脊索表型正常化这提示肌球蛋白 酶抑制剂可在肌肉挛缩的治疗中发挥一定作用 相关突变以 和 突变为主 和 的突变也可能引起 基因位于 号染色体影响 端结构域和肌钙蛋白 原肌球蛋白复合物的形成 致病突变导致蛋白 端提前终止影响骨骼肌和心肌的抑制作用 该突变增加了肌钙蛋白对钙离子的敏感性因此假设 基因突变可能改变原肌球蛋白和肌钙蛋白之间的平衡或直接影响 的功能从而引起肌纤维张力增加 年 等将.突变的 基因敲入小鼠发现小鼠体内缺氧诱导因子()表达增加且血管内皮生长因子()生成减少导致血管生成障碍、软骨内成骨延迟、软骨细胞分化和成骨细胞增殖减少等表明 突变除导致肌肉异常外还可导致骨和软骨组织形成受限 基因也位于 号染色体 目前发现可引起 的 基因突变有 个:.和.突变位于 和原肌球蛋白卷曲结合的位置上增加了肌钙蛋白对钙离子的敏感性 年 等在 个、和 家系中通过外显子测序发现了新的 致病基因突变:编码快肌纤维磷酸化肌球蛋白轻链(或)的 基因的多个突变如.及.其建立了敲除该基因的斑马鱼模型观察到斑马鱼胸鳍瘫痪且肌球蛋白的收缩力及运动功能明显降低表明 是维持肌纤维完整性所必需的结构 基因突变将导致骨骼肌纤维化 与其他致病基因突变不同 基因突变的显著特点是引起节段性肌萎缩.与 和 相关的基因突变:是 等在 年发现的一类具有机械传导功能的蛋白质 年 等发现其编码基因 上的 个突变(.和.突变)均使机械敏感离子通道恢复时间减少同时发现.突变使机械敏感离子通道失活速率下降和功能过度增强从而导致 和 等的发生 年 等发现了 基因的一个热点突变.该基因与 腭裂表型显著相关与 表型高度重合在 的 家系中同样发现了 基因的.突变推测 与 的病因可能相关是同一疾病的不同形式 年 等发现 基因突变也能导致为常染色体隐性遗传 等将 的复合杂合或纯合突变导致的 命名为 基因编码内皮素转换酶()后者是一种膜结合金属蛋白酶骨科临床与研究杂志 年 月第 卷第 期 .是神经肽和肽激素活性的重要调节因子 基因主要在胚胎期神经元中表达小鼠模型显示 功能的破坏导致肢体肌肉运动神经轴突分支受损并导致神经肌肉接头形成失败 同时 的.突变可引起四肢突触前运动神经元的发育缺陷 年 等发现了 基因新的.突变同源建模显示 蛋白 端结构发生变化导致蛋白质结构稳定性的破坏 年 等发现了 基因新的复合杂合突变(.和.).突变使蛋白形成提前终止.突变位于活化位点附近可能影响活化位点的功能 年 等报道 例新的内含子纯合子突变(.)并推测该突变同样引起终止密码子提前出现影响蛋白合成 由此可知 突变通过影响 蛋白的形成导致骨骼肌发育的神经肌肉通路紊乱继而引起.与 相关的基因突变:等在 患者中发现了 基因的.突变该氨基酸位点位于 结合位点附近其突变可能会影响 酶的催化功能该突变位点与 基因的.突变相对应证明二者高度同源.突变引起关节挛缩的原理还需进一步研究.与 相关的基因突变:年 等对 个 家族进行了外显子组测序发现了 基因的 个新杂合突变推测 是 的致病基因在发病过程中起主要作用 除 基因外 年 等报道了一个常染色体隐性遗传 家系在 中发现了一种新的纯合内含子序列变异(.)该突变使 蛋白不在骨骼肌与心肌细胞表达从而降低慢肌纤维的强度.与 相关的基因突变:基因编码原纤蛋白 后者是构成细胞外结构的重要纤维蛋白之一是目前唯一已知与 相关的基因 截至 年人类基因突变数据库报道了 种 基因的不同变异类型与 相关的大多数 突 变 均 发 生 在 编 码 钙 结 合 表 皮 生 长 因 子 样 域()的外显子中 基因突变中最常见的类型为错义突变直接改变 蛋白的 影响细胞外基质微纤维的形成其具体机制包括影响二硫键的形成和蛋白质折叠降低蛋白质与钙离子的结合活性使 更容易水解影响各结构域的组装改变蛋白质的空间构象和分子间相互作用等 年 等通过全外显子测序在一个家系中找到新的 基因突变.该突变可通过羊水中胎儿 检测发现可作为产前诊断的参考、和 种亚型罕见相关研究较少目前尚未发现相关基因突变三、存在的问题及展望首先 的分型方法为其病因学研究及诊断带来困难目前 分型主要依据临床形态学特点而 具有遗传异质性和表型异质性其分型标准仍不明确 和 这 种最常见的症状相似的 亚型易混淆同时同一致病基因突变可导致多种 如 基因突变可导致 和 通过对患者进行基因测序不能确定其分型提示两者可能为同种疾病的不同形式其中机制尚不明确可能与致病基因突变比例有关 其次目前 和 的致病基因及机制仍不清楚其他型 也可能存在未知致病基因 因此在 的诊疗及研究过程中需要认知其复杂性发现更多的致病基因探究不同基因突变导致的临床特点以及同一基因导致不同临床分型的原因高通量测序和大规模平行测序技术发展迅速其在临床诊断中的应用可提高 的确诊率同时可用于产前诊断以提高优生率如通过取羊水或脐带血对胎儿 进行测序以及孕前对父母进行基因测序 测序基因包括 和 等 同时基因编辑技术和动物实验技术的快速发展将为 的发病机制和基因研究提供有效的手段参 考 文 献 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