MA-LIRA-2016-02-2型糖尿病的隐形杀手内脏脂肪(1)PPT课件.pptx

2型糖尿病的隐形杀手型糖尿病的隐形杀手“内脏脂肪内脏脂肪”VA00491-内容内容我们真的了解糖尿病吗？我们真的了解糖尿病吗？1如何在高效降糖的同时减少内脏脂肪2利拉鲁肽带给2型糖尿病患者的临床获益32-2015年年Claude Bernard大奖的启示大奖的启示“2型糖尿病发病机理的转变型糖尿病发病机理的转变，中枢中枢胰岛素胰岛素抵抗发生抵抗发生在病程早期，可能是代谢异常的原因在病程早期，可能是代谢异常的原因之一之一”Hans-UlrichHring教授EASD“ClaudeBernard大奖”获得者http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/understanding-phenotypes-of-prediabetes-essential-to-influencing-progression-to-type-2-diabetes3-胰岛素受体广泛分布胰岛素受体广泛分布于动物于动物和人类和人类的中枢神经系统的中枢神经系统l1978年发现胰岛素受体广泛分布于啮齿类动物中枢神经系统，且在嗅球中最高11.HavrankovaJ,etal.Nature.1978Apr27;272(5656):827-9.2.HopkinsDF,etal.DiabetMed.1997Dec;14(12):1044-50.l1997年证实人类中枢神经系统也广泛分布胰岛素受体，在下丘脑和小脑中明显多于大脑皮层2嗅球下丘脑小脑4-中枢胰岛素受体和中枢葡萄糖摄取无关中枢胰岛素受体和中枢葡萄糖摄取无关l0点时注射利用放射标记的葡萄糖和胰岛素或安慰剂，观察不同组织在胰岛素的作用下对葡萄糖的利用情况HomFG,etal.Diabetes.1984Feb;33(2):141-52.*DPM/mg=放射性浓度单位，放射性浓度越高则组织摄取葡萄糖越多脑组织脑组织DPM/mg*h120001000080006000400020000012h012DPM/mg*肌肉肌肉500040003000200010000对照胰岛素大脑皮质下丘脑后侧下丘脑前侧对照胰岛素心脏四头肌5-敲除敲除中枢中枢胰岛素胰岛素受体明显增加小鼠体重及白色脂肪堆积受体明显增加小鼠体重及白色脂肪堆积l2000年使用最新技术敲除小鼠中枢胰岛素受体，观察中枢胰岛素受体对代谢调节的作用BrningJC,etal.Science.2000Sep22;289(5487):2122-5.胰岛素受体表达(%ofWT)WTKO120100806040200403530252015WTKOWTKO雄性小鼠雌性小鼠*WAT(mg/grBW)*WTKOWTKO体重(gr)雄性小鼠雌性小鼠*p0.05;*p0.005120100806040200WT：野生型小鼠KO：中枢胰岛素受体敲除小鼠6-脂肪脂肪堆积堆积轻度增加小鼠的外周胰岛素抵抗及胰岛素分泌轻度增加小鼠的外周胰岛素抵抗及胰岛素分泌BrningJC,etal.Science.2000Sep22;289(5487):2122-5.胰岛素注射后时间(分)腹腔内注射胰岛素耐量试验(胰岛素剂量0.75U/kg)野生雄性小鼠胰岛素受体敲除雄性小鼠野生雌性小鼠胰岛素受体敲除雌性小鼠空腹状态下1086420*WTKOWTKO雄性小鼠雌性小鼠血浆胰岛素*p0.005血糖110100908070605040300153060血糖(mg/dl)WTKOWTKO雄性小鼠雌性小鼠120100806040200WT：野生型小鼠KO：中枢胰岛素受体敲除小鼠动物中枢胰岛素受体参与机体的能量代谢，与外周胰岛素抵抗和胰岛素分泌相关7-人类大脑中胰岛素受体存在人类大脑中胰岛素受体存在多重多重生理作用生理作用海马区：记忆相关梭状回：目标识别(包括食物)表达积极情绪奖赏下丘脑：全身能量代谢的调节中枢食物摄入的自我调节额前区：整合感觉信息控制饮食对食物的兴趣嗅觉记忆与情绪外周FFA自主神经系统可溶性因子肝脏代谢外周胰岛素敏感性食物摄入内脏脂肪含量体重HeniM,etal.NatRevEndocrinol.2015Oct13.8-肥胖人群存在中枢胰岛素抵抗肥胖人群存在中枢胰岛素抵抗TschritterO,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2006Aug8;103(32):12103-8.l通过脑磁波的变化衡量人体大脑对胰岛素的反应判断中枢胰岛素抵抗；胰岛素刺激后Theta波变化越大，预示中枢对胰岛素越敏感r=-0.74,P0.001Theta波的改变(fT)BMI(kg*m-1)3002001000-100-200-300152025303540r=-0.65,P=0.001Theta波的改变(fT)体脂肪百分比(不同性别的平均值的偏差)3002001000-100-200-300-15-10-50510159-造成大脑胰岛素抵抗的可能原因造成大脑胰岛素抵抗的可能原因HeniM,etal.NatRevEndocrinol.2015Oct13.母体代谢血脑屏障大脑胰岛素抵抗游离脂肪酸肥胖内脏脂肪年龄增长胰岛素基因FTOIRS1MC4RCNR2APOE10-中枢胰岛素抵抗会增加脂解作用，增加肝糖生成中枢胰岛素抵抗会增加脂解作用，增加肝糖生成SchererT,etal.CellMetab.2011Feb2;13(2):183-94.交感神经系统交感神经系统 去甲肾上腺素胰岛素胰岛素胰岛素受体白色脂肪组织脂解作用脂解作用 甘油三酯和游离脂肪酸肝脏肝糖生成肝糖生成 下丘脑内侧基底部交感神经交感神经11-中枢胰岛素抵抗会诱发中枢胰岛素抵抗会诱发T2DM，内脏脂肪是重要诱因之一，内脏脂肪是重要诱因之一HeniM,etal.NatRevEndocrinol.2015Oct13.SchererT,etal.CellMetab.2011Feb2;13(2):183-94.内脏脂肪是2型糖尿病的“隐形杀手隐形杀手”母体代谢内脏脂肪堆积基因年龄中枢胰岛素抵抗白色脂肪脂解作用增加游离脂肪酸增加外周胰岛素抵抗增加脂毒性增加T2DM的发生发展中枢胰岛素抵抗摄食/能量代谢调节降低内脏脂肪堆积12-俗话说：俗话说：人心隔肚皮。人心隔肚皮。在临床中，在临床中，如何评估如何评估看不见看不见摸不着的内脏脂肪呢？摸不着的内脏脂肪呢？13-影像学影像学检查是临床评价内脏脂肪的金标准检查是临床评价内脏脂肪的金标准l通过影像学检查，判断腹腔内脏脂肪的面积l判定标准：l中国：CT或MRI所测腹腔内脂肪面积（VA）80cm2判定为腹型肥胖1l但在临床评估中受到一定限制，如成本、实用性、图像采集时间和分析专业技术等1.BaoY,etal.Atherosclerosis.2008Dec;201(2):378-84.14-06080100120140腰围可有效反映内脏型肥胖程度腰围可有效反映内脏型肥胖程度腰围能很好反映腰围能很好反映腹部内脏脂肪组织的蓄积情况腹部内脏脂肪组织的蓄积情况DesprsJP,etal.BMJ.2001;322(7288):716-20.内脏脂肪含量(cm2)腰围（cm）r=0.8030025020015010050015-腰围是指南推荐的腹型肥胖的评判标准腰围是指南推荐的腹型肥胖的评判标准中国成人超重和肥胖症预防控制指南.人民卫生出版社.2006年4月第1版ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319腹型肥胖腹型肥胖男性男性:WC 90cm女性女性:WC 85cm中国腹型肥胖评判标准：中国腹型肥胖评判标准：16-内容内容利拉鲁肽带给2型糖尿病患者的临床获益3我们真的了解糖尿病吗？1如何在高效降糖的同时减少内脏脂肪？如何在高效降糖的同时减少内脏脂肪？217-GLP-1受体激动剂降糖同时有效降低体重，减少内脏脂肪受体激动剂降糖同时有效降低体重，减少内脏脂肪HbA1c体重体重内脏脂肪内脏脂肪二甲双胍磺脲（SU）噻唑烷二酮（TZD）DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂SilvilE,JAMA.2002;287:360-72AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-3618-基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪内脏脂肪)越多越多Diabetes2010;59(Suppl.1)(Abstract1894-P).l利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关，纳入LEAD1-6，Lira-DPP-4i研究治疗26周数据分析60-95.5cm95.5-104cm104-113.5cm113.5-156.1cmQ1Q2Q3Q4基线腰围分层0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.0腰围变化（cm）P0.05P0.05P0.05利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg安慰剂19-机制如何？机制如何？内脏脂肪堆积内脏脂肪堆积能量摄入增加能量摄入增加“原料原料”增加增加耗耗能降低能降低消耗减少消耗减少脂肪生成因子增加脂肪生成因子增加“催化剂催化剂”增加增加20-下丘脑是食欲调节的重要中枢下丘脑是食欲调节的重要中枢结构结构Simpsonetal.ExpertRevEndocrinolMetab.2008;3:577-592Cooke&Bloom.NatureReviewsDrugDiscovery2006;5:919-931ARC：下丘脑弓状核；LHA：下丘脑外侧区；DMN：下丘脑背内侧核PVH：下丘脑前区；VMH：下丘脑腹内侧核 皮质层皮质层 前额前额皮质层皮质层 杏仁体杏仁体伏隔核伏隔核瘦素瘦素脑干脑干迷走神经迷走神经出入出入脑肠肽脑肠肽脂肪组织脂肪组织肠道肠道食欲减退的神经肽食欲减退的神经肽(饱食信号饱食信号)前阿黑皮素原(POMC)可卡因-苯丙胺调节转录肽(CART)促进食欲的神经肽促进食欲的神经肽(饥饿信号饥饿信号)神经肽Y(NPY)刺鼠肽基因相关蛋白(AgRP)下丘脑下丘脑21-CARTPOMCDiabetes2010;59(Suppl.1):A159(poster583)利拉鲁肽治疗后，弓状核中的利拉鲁肽治疗后，弓状核中的CART mRNA水平明显增加，而水平明显增加，而POMC mRNA无明显无明显变化变化GLP-1RA增加弓状核饱食信号的增加弓状核饱食信号的水平水平02.50.51.0mRNA表达水平（任意单位）2.01.502.50.51.02.01.5P0.05mRNA表达水平（任意单位）安慰剂利拉鲁肽饮食控制对照组安慰剂利拉鲁肽饮食控制对照组P0.0522-GLP-1RA抑制由禁食导致的弓状核饥饿信号的增加抑制由禁食导致的弓状核饥饿信号的增加AgRPNPY安慰剂利拉鲁肽饮食控制对照组02.50.51.02.01.5p0.05mRNA表达水平（任意单位）p0.0502.50.51.02.01.5p0.05p0.05mRNA表达水平（任意单位）安慰剂利拉鲁肽饮食控制对照组相比体重相比体重匹配的禁食对照组匹配的禁食对照组，利利拉鲁肽抑制了由于禁食所导致的弓状核饥饿信号拉鲁肽抑制了由于禁食所导致的弓状核饥饿信号AgRP 和和NPY mRNA水平的水平的增加增加Diabetes2010;59(Suppl.1):A159(poster583)23-GLP-1受体激动剂的中枢减重机制受体激动剂的中枢减重机制HolstJJ.PhysiolRev.2007;87:140939增加下丘脑的饱食信号增加下丘脑的饱食信号减少下丘脑的饥饿信号减少下丘脑的饥饿信号GLP-1RA增加饱食感增加饱食感减少减少热量摄入热量摄入24-PPAR-和和C/EBP是脂肪生成的是脂肪生成的“催化剂催化剂”FarmerSR.CellMetab.2006Oct;4(4):263-73.胰岛素糖皮质激素血清促分裂原脂肪细胞CAMP25-GLP-1RA可以抑制脂肪生成可以抑制脂肪生成“催化剂催化剂”的水平的水平*P0.01vs对照组l动物研究证实利拉鲁肽可以明显抑制内脏脂肪中的脂肪生成转录因子水平ShaoY,etal.DrugDesDevelTher.2015Feb18;9:1177-84+利拉鲁肽-利拉鲁肽1.51.00.50.0*mRNA相对水平PPARC/EBP*543210PPAR的相对水平-利拉鲁肽+利拉鲁肽*P0.0001vs对照组26-机制如何？机制如何？内脏脂肪堆积内脏脂肪堆积能量摄入增加能量摄入增加“原料原料”增加增加耗能降低耗能降低消耗减少消耗减少脂肪生成因子增加脂肪生成因子增加“催化剂催化剂”增加增加27-GLP-1RA可以增加白色脂肪棕色化可以增加白色脂肪棕色化UCP-1解偶联蛋白-1，主要存在于棕色脂肪中;PRDM16棕色脂肪特异性因子，诱导棕色脂肪转化BeiroaD,etal.Diabetes.2014Oct;63(10):3346-58.安慰剂(24h.)利拉鲁肽3g(24h.)*P0.05vs安慰剂组和饮食限制的安慰剂对照组安慰剂利拉鲁肽(3g/鼠)饮食限制的安慰剂对照组白色脂肪中mRNA水平(%对照组)10009008007006005004003002001000*UCP1PRDM1628-GLP-1RA可以增加棕色脂肪产热可以增加棕色脂肪产热注射利拉鲁肽12h，大鼠肩胛部棕色脂肪产热的照片安慰剂(12h.)利拉鲁肽10ug(12h.)BeiroaD,etal.Diabetes.2014Oct;63(10):3346-58.安慰剂利拉鲁肽(3g/鼠)ICV饮食限制的安慰剂对照组BMP7PRDM16PGC1ADR1ADR2ADR3CIDEA0100200300400500600700800900*P0.05100150200250300350400050FGF21产热的生物标志物BATmRNA水平(%Control)*29-GLP-1RA会增加能量消耗，降低小鼠体重会增加能量消耗，降低小鼠体重BeiroaD,etal.Diabetes.2014Oct;63(10):3346-58.每克非脂肪组织的能量消耗每克非脂肪组织的能量消耗(kcal/kg/h)24小时体重改变小时体重改变(g)20151050安慰剂饮食限制的安慰剂对照组利拉鲁肽(3ug/鼠)P0.05P0.0011.510.500.5-11.5-2安慰剂饮食限制的安慰剂对照组利拉鲁肽(3ug/鼠)P0.0530-机制如何？机制如何？内脏脂肪堆积内脏脂肪堆积能量摄入增加能量摄入增加原料增加原料增加耗耗能降低能降低消耗减少消耗减少脂肪生成因子增加脂肪生成因子增加催化剂增加催化剂增加31-GLP-1受体激动剂开流节源，有效减少内脏脂肪受体激动剂开流节源，有效减少内脏脂肪节源节源开流开流中枢抑制食欲，中枢抑制食欲，能量摄入减少，能量摄入减少，减少脂肪减少脂肪生成生成白色脂肪棕色化，白色脂肪棕色化，增加能量消耗增加能量消耗32-我们真的了解糖尿病吗？1内容内容如何在高效降糖的同时减少内脏脂肪2利拉鲁利拉鲁肽带给肽带给2型糖尿病患者的临床获益型糖尿病患者的临床获益333-利拉鲁肽能够减轻胰岛素抵抗利拉鲁肽能够减轻胰岛素抵抗 00.51-0.5-1-1.5Lancet.2009;373(9662):473481.LEAD 3 研究结果研究结果利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg格列美脲8mg-0.65%-1.35%+0.85%P=0.0249P=0.0011胰岛素抵抗(HOMA-IR)34-*p0.0001和*p0.05vs.利拉鲁肽1.8mg;p0.0001和p0.001vs.利拉鲁肽1.2mglLEAD研究荟萃分析:仅利拉鲁肽可改善细胞功能的两个指标艾塞那肽10gBID(n=231)罗格列酮4mgOD(n=231)利拉鲁肽1.8mgOD(n=1363)利拉鲁肽1.2mgOD(n=896)格列美脲2-4mgOD(n=490)安慰剂(n=524)123456051015202530354035.131.79.531.85.77.4胰岛细胞功能指数(%)*1234560-0.02-0.04-0.06-0.08-0.1-0.12-0.08-0.08-0.01-0.02-0.1-0.03胰岛素原：胰岛素比值*,*,*MatthewsD,etal.Diabetes.2010;59(Suppl1):S1513-P.利利拉鲁拉鲁肽肽能够能够改善改善细胞细胞功能功能BID,每日两次;OD,每日一次35-利拉鲁肽可以明显降低利拉鲁肽可以明显降低T2DM患者的患者的HbA1cMarreetal.DiabetMed2009;26;26878(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;8490(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:47381(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:204655(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:3947(LEAD-6)联合SULEAD-1联合MetLEAD-2联合Met+TZDLEAD-4联合Met+SULEAD-5单药LEAD-3Met和/或SULEAD-6艾塞那肽罗格列酮4mg利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲安慰剂甘精胰岛素全部患者,除之前接受饮食和运动控制的患者,之前接受OAD单药治疗的患者,*与对照相比具有显著差异基线HbA1c%8.38.18.68.58.48.78.68.48.38.88.78.58.58.48.28.1HbA1c变化(%)123456-2-1.6-1.2-0.8-0.40-1.2-1.3-1.4-1.5-1.6-1.3-1.5-1.5-1.3-1.1-0.9-1.2-0.8-0.5-1.1-0.8*36-利拉鲁肽可以明显降低利拉鲁肽可以明显降低T2DM患者的体重患者的体重Marreetal.DiabetMed2009;26;26878(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;8490(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:47381(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:204655(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:3947(LEAD-6)联合SULEAD-1联合MetLEAD-2联合Met+TZDLEAD-4联合Met+SULEAD-5单药LEAD-3Met和/或SULEAD-6全部患者,除之前接受饮食和运动控制的患者,之前接受OAD单药治疗的患者,*与对照相比具有显著差异艾塞那肽罗格列酮4mg利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲安慰剂甘精胰岛素体重的变化(Kg)123456-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.500.511.522.5-2.1-2.60.3-1.0-2.5-2.8-0.2-2.0-1.8-3.21.11.02.10.61.6-2.9*37-利拉鲁肽改善肥胖利拉鲁肽改善肥胖/超重的超重的2型糖尿病患者的血糖水平型糖尿病患者的血糖水平l中国进行的多中心开放性自身对照研究，评价利拉鲁肽对于肥胖/超重2型糖尿病患者的疗效1240%30%20%10%0%基线24周后HbA1c7%HbA1c6.5%8.54%35.37%1.52%16.77%N=328FengP,etal.ActaPharmacolSin.2015Feb;36(2):200-8.0周6周12周24周151050*P0.01vs基线8.66%6.92%*HbA1c(%)38-利拉鲁肽明显降低肥胖利拉鲁肽明显降低肥胖/超重的超重的2型糖尿病患者的体重和腰围型糖尿病患者的体重和腰围FengP,etal.ActaPharmacolSin.2015Feb;36(2):200-8.*P0.01,治疗24周后患者体重及腰围和基线相比有统计学差异自基线的体重降低(kg)自基线的腰围减少(cm)N=3287.51kg*02468121620241510507.52cm*0246812162024151050周周39-利拉鲁肽治疗利拉鲁肽治疗24周，约周，约8成患者体重降幅超成患者体重降幅超5%FengP,etal.ActaPharmacolSin.2015Feb;36(2):200-8.5%5%-10%10%体重降低患者比例(%)BMI2424BMI28BMI28024周P0.01N=3280102030405002040608010040-基线基线BMI/腰围越大，则利拉鲁肽减重效果越明显腰围越大，则利拉鲁肽减重效果越明显FengP,etal.ActaPharmacolSin.2015Feb;36(2):200-8.N=328自基线的体重自基线的体重降低降低(kg)基线BMI(kg/cm2)2520151050-52030405050100150200250自基线的体重自基线的体重降低降低(kg)基线腰围(cm)2520151050-541-意大利真实世界研究：意大利真实世界研究：利拉鲁肽治疗利拉鲁肽治疗1年明显降低糖尿病患者血糖年明显降低糖尿病患者血糖l意大利的回顾性研究分析了481名血糖控制不佳(HbA1c7.5%)的2型糖尿病患者，在原有降糖药基础上加用利拉鲁肽治疗12个月，观察其疗效*P0.001vs基线LapollaA,etal.ClinTher.2015Mar1;37(3):574-84HbA1c(%)8.70%7.68%7.67%7.50%基线n=4814个月n=412(85.7%)8个月n=367(76.3%)12个月n=322(66.9%)*98.587.576.56146.7145.5143.9168.5*基线n=4814个月n=412(85.7%)8个月n=367(76.3%)12个月n=322(66.9%)FPG(mmol/L)175170165160155150145140135130*P0.001vs基线42-意大利真实世界研究：意大利真实世界研究：利拉鲁肽治疗利拉鲁肽治疗1年明显减少糖尿病患者体重及腰围年明显减少糖尿病患者体重及腰围LapollaA,etal.ClinTher.2015Mar1;37(3):574-84腰围腰围(cm)110112114116118120119.7117.1基线治疗12个月P0.001*P0.001vs基线基线n=4814个月n=412(85.7%)8个月n=367(76.3%)12个月n=322(66.9%)*体重体重(kg)106.7kg103.2kg1101081061041021009843-意大利真实世界研究：意大利真实世界研究：利拉鲁肽联合二甲双胍，达标率更高利拉鲁肽联合二甲双胍，达标率更高*复合终点：HbA1c7%+无低血糖+无体重增加LapollaA,etal.ClinTher.2015Mar1;37(3):574-84HbA1c7%达标率复合终点达标率*120%10%20%30%40%50%43.1%36.1%29.7%26.8%单独联合二甲双胍联合其他药物治疗患者比例(%)P0.05P0.0544-总结总结l2015年ClaudeBernard大奖揭示中枢胰岛素抵抗可能诱发2型糖尿病，而内脏脂肪是中枢胰岛素抵抗的重要诱发因素l腰围是临床上内脏脂肪堆积的评价标准，中国腹型肥胖的诊断标准为：男性腰围90cm，女性腰围85cmlGLP-1RA通过多条通路，节源开流，有效减少内脏脂肪l人GLP-1类似物利拉鲁肽可以明显降低胰岛素抵抗及改善细胞功能l多项研究证实，利拉鲁肽可以明显改善糖尿病患者的血糖水平，并带来显著的降重减围的额外获益45-46-