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30风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8硬皮病肾危象合并弥漫性肺泡出血 1 例刘敏1,2，徐夏1,2，王荣2，刘昌华2，徐道亮2【关键词】系统性硬化症；弥漫性肺泡出血；硬皮病肾危象；急性左心功能不全；血液透析；血浆置换；医案doi:10.3969/j.issn.2095-4174.2023.08.007作者单位：1.扬州大学，江苏 扬州 2 2 5 0 0 9；2.苏北人民医院，江苏 扬州 2 2 5 0 0 1通信作者：徐道亮 江苏省扬州市广陵区南通西路 9 8 号，yzx-dl 1 2 弥 漫 性 肺 泡 出 血（diffuse alveolar hemor-rhage,DAH）和硬皮病肾危象（scleroderma renal crisis,SRC）是 系 统 性 硬 化 症（systemic sclero-sis,SSc）罕见的并发症，预后不佳，早期主要表现为胸闷、气喘及呼吸困难，伴或不伴咯血，临床症状与急性左心功能不全高度相似，极易误诊而延误治疗。江苏省苏北人民医院肾脏内科收治 1 例SRC 合并 DAH 患者，现报道如下。1病例资料患者，男，4 3 岁，2 0 1 8 年 6 月 2 6 日就诊。以咳嗽咳痰个月，发现血肌酐增高半个月余为主诉。患者个月前出现咳嗽、咳痰，至当地医院就诊，服用中药后症状好转。半个月前因腹泻再次就诊，查血肌酐 8 2 6.2 molL-1，血钾 5.7 3 mmolL-1，尿蛋白（+），予以保肾治疗后复查血肌酐1 0 2 6 molL-1，血钾 6.5 1 mmolL-1。病程中患者有咳嗽、咳痰，有泡沫尿，无肉眼血尿，近 1 0 d体质量增加 3 kg。既往有进行性 SSc 病史 2 年，间断予糖皮质激素、环磷酰胺、羟氯喹治疗。3 个月前于当地医院查血肌酐 1 8 9.9 molL-1，余无特殊病史。查体：体温 3 6.6 ，脉搏 8 8 次min-1，呼吸 1 9 次min-1，血压 1 4 6/1 0 3 mmHg（1 mmHg=0.1 3 3 kPa），双手掌面皮肤角化，双下肢中度水肿。查血常规：血红蛋白 6 0 gL-1，白细胞2.6 8 1 09L-1，血 小 板 9 7 1 09L-1。血 生 化：白 蛋 白 2 5.4 gL-1，尿 素 氮 2 8.0 mmolL-1，肌酐 1 0 4 4 molL-1，尿 酸 5 3 2 molL-1，无 机 磷2.0 2 mmo1 L-1，钾5.9 2 mmolL-1，钙1.8 9 mmolL-1。尿 常 规：蛋 白 质（+），隐 血（+），红 细胞 3 8 2.1 0 个L-1，尿红细胞形态为混合性红细 胞。尿 NAG 8 1.0 UL-1，尿 2-微 球 蛋 白1.6 2 gmL-1，血 2-微球蛋白 1 2.5 9 gmL-1，甲状旁腺激素 1 7 3.3 0 ngdL-1。自身抗体：抗核抗体阳性 1 6 4 0，抗 Scl-7 0 抗体阳性，N 末端 B 型钠尿肽原 8 2 9 0 pgmL-1，D-二聚体 4 mgL-1；痰细菌培养、心肌酶谱、ANCA 四项、抗结核抗体、大便常规、尿本周蛋白、凝血常规、红细胞沉降率无明显异常。心电图：窦性心律；T 波改变，高血钾可能。超声心动图：射血分数 6 0%，左室顺应性减低，少量心包积液。胸部 CT：双肺间质性肺炎表现；右肺下叶钙化灶；双侧少量胸腔积液，局部胸膜增厚；肝脏及脾门多发钙化灶，脾脏稍增大。泌尿系 B 超：右肾 1 1 9 mm5 5 mm4 4 mm，左肾 1 1 8 mm5 3 mm5 2 mm。初步诊断：进行性系统性硬化症并发肾危象；慢性肾衰竭基础上急性加重；间质性肺炎；肺部感染；心力衰竭。予血液透析、纠正贫血、调节钙磷代谢紊乱、控制血压、抗感染等对症支持治疗8 d，后于2 0 1 8 年7 月 4 日行上肢血管动静脉造瘘术。术后 8 h 患者诉胸闷，痰带少量血丝，予氧气 3 Lmin-1吸入，硝酸甘油 5 mLh-1静脉泵入减轻心脏负荷，患者 病案报道 31 风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8胸闷症状较前好转；术后1 6 h患者诉胸闷较前加重，立即予血液透析加强超滤，共脱水 3 6 0 0 mL，但胸闷症状改善不明显；术后 2 3 h 患者胸闷气喘加重，端坐呼吸，咯血 1 0 mL，色鲜红，无血块，测血氧饱和度 8 8%，心率 1 2 6 次min-1，血压 1 6 8/8 8 mmHg，听诊双肺满布湿啰音，双下肢中度水肿。予硝普钠静脉泵入减轻心脏负荷，胸闷气喘症状无改善，血氧饱和度持续下降至 6 5%以下，予气管插管、简易呼吸球囊按压供氧、吸痰处理，经气道吸出新鲜血液约 5 0 mL，立即予氨甲环酸止血、呼吸机辅助呼吸、血浆置换、连续性肾脏替代治疗、输血等。2 0 1 8 年 7 月 9 日胸部 CT 可见多发斑片状致密影及磨玻璃样稍高密度影，较入院时胸部 CT 新增。行纤支镜检查及肺泡灌洗示左上下叶、右下叶较多血性痰。患者本次咯血考虑与进行性 SSc 并发弥漫性肺泡出血相关，予环磷酰胺 0.2 g 静脉滴注，每日 1 次；醋酸泼尼松每次 2 5 mg，每日 1 次，口服；血浆置换治疗，同时予抗感染、补液、输血、肠内营养支持等治疗 3 d，复查抗核抗体滴度降至1 1 6 0，行纤支镜检查加肺泡灌洗见少许血性痰，未见明显活动性出血。治疗方案改为环磷酰胺 0.2 g静脉滴注，隔日 1 次；醋酸泼尼松每次 2 5 mg，每日 1 次，口服；卡托普利每次 2 5 mg，每日 2 次，口服；血浆置换治疗。治疗 8 d 后，患者症状好转，仅咯少量陈旧性暗红色血痰，继续予对症支持治疗，同时予醋酸泼尼松每次 2 5 mg，每日 1 次，口服；环磷酰胺 4 0 0 mg 静脉滴注，每周 1 次；贝那普利每次 1 0 mg，每日 1 次，口服。治疗后患者无咯血，无胸闷气喘，生命体征平稳，病情好转，于 2 0 1 8 年 7 月 2 0 日出院，继续于当地医院每周3 次规律血液透析治疗。2讨论SSc 也称为硬皮病，是一种免疫介导的风湿病，其特征是皮肤和内脏纤维化以及血管病变，内脏受累增加了发病率和死亡率1。SRC 的特点是进行性急性肾损伤和数天至数周内突然血压升高（1 4 0/9 0 mmHg或比基线水平升高 3 0 mmHg）2。SSc 患者中约 8 0%存在肺纤维化或者间质性肺病3，但累及肺小血管并发 DAH 比较罕见。SRC合并肺受累时，称为肺肾综合征，是一种少见的并发症，可发展为急性低氧呼吸衰竭，预后不佳。DAH的病因可以大致分为免疫和非免疫介导，最常与 DAH 相关的免疫性疾病包括抗基底膜抗体病（抗 GBM 病）、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎（AAV）、系统性红斑狼疮（SLE）和少见的特发性肺含铁血黄素沉着症，而 SSc 并发 DAH 比较罕见。DAH 的主要病理表现为抗体介导的肺毛细血管炎、轻度肺泡出血和弥漫性肺泡损伤，其中肺毛细血管炎是最常见的类型，以毛细血管周间质（肺泡间隔）中性粒细胞浸润、内皮水肿、损伤和纤维蛋白样坏死为特征。DAH 死亡率很高，住院死亡率达 2 8.2%，1 年死亡率达 3 3.3%4，所以需要立即治疗。但大多数病例的发病机制尚不清楚。DAH 是一种危及生命的并发症，其中机械通气的使用可能是DAH患者死亡的独立危险因素5。研究显示，ICU 患者的总死亡率为 1 6%，其中有一半需要行机械通气，机械通气患者的死亡率达到3 1%6。DAH 的主要临床表现包括呼吸困难、咳嗽、咯血和低氧血症，这些特征都是非特异性的，且多达 1/3 患者没有咯血表现4。本例患者入院第 8 天突发胸闷、气喘伴咯血，予加强超滤脱水及减轻心脏负荷治疗后症状未见好转，血氧饱和度持续下降。患者病情进展迅速，既往无服用抗凝药物及毒物病史，入院后未行有创性检查及治疗损伤肺或支气管动脉血管，遂不考虑与药物或治疗相关。本例患者为 SSc 合并 DAH，主要需与抗 GBM 病、AAV、SLE 相鉴别。抗 GBM 病是一种器官特异性自身免疫性疾病，累及肺和肾脏，可导致肾小球肾炎快速进展，伴有或不伴有 DAH，甚至呼吸衰竭，主要根据血清样本和肾或肺活检组织样本中抗GBM 抗体的存在诊断7。本例患者血清抗 GBM抗体阴性，可排除。AAV 通常表现为肾脏、呼吸道、皮肤或神经系统受累，显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎是主要的 AAV，均会影响呼吸系统。其中 DAH 是最严重的表现，当患者出现症状不典型且多样化的表现时，32风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8如发热、关节痛、上下呼吸道症状及肾脏或其他器官同时损伤等，要高度怀疑本病的可能。临床诊断需根据组织活检、ANCA 类型等实验室检查综合判断 AAV 的具体类型8。而本例患者 ANCA 相关抗体阴性且无其他系统受累，遂不考虑 AAV。SLE 是一种自身免疫性疾病，会导致患者出现身体多个系统及器官的损伤，主要通过面颊部位红斑、光敏感、盘状红斑、口腔溃疡、浆膜炎、肾脏病变、关节炎、神经系统异常、免疫学异常、血液学异常和抗核抗体异常来诊断9。本例患者无 SLE 特征性表现，既往有进行性 SSc 病史 2 年，查体示双手有雷诺现象，双手指硬肿，入院后查抗核抗体阳性 1 6 4 0，抗 Scl-7 0 抗体阳性，遂考虑患者此次病情变化与 SSc 相关。DAH的诊断不仅需要仔细的病史和体格检查，还需结合影像学检查包括 DR 胸片和高分辨率胸部 CT。典型的 DAH 影像学表现包括出现新的浸润，局限性或弥漫性的磨玻璃样混浊或实变，这是肺泡充盈的结果。然而，在感染性病因和急性呼吸窘迫综合征中也可以发现双侧斑片状浸润，肺水肿、感染、间质性肺纤维化亦可表现为磨玻璃样阴影。因此，DAH 早期需要通过支气管镜检查进行积极的诊断，支气管肺泡灌洗是诊断 DAH 和排除其他相关感染所需的关键检查，在支气管肺泡灌洗液（BALF）中含铁血黄素的巨噬细胞超过 2 0%通常被认为是 DAH 的诊断，并且与病情严重程度密切相关。在没有明显出血来源的情况下，血红蛋白短期内下降至少 1.5 gdL-1也为诊断 DAH 提供依据4,1 0。目前，尚没有 DAH 的标准治疗方法，以对症支持治疗为主，如纠正血流动力学不稳定或凝血障碍和通气支持，大剂量皮质类固醇，免疫抑制剂和血浆置换8-9。本例患者在 SRC 基础上合并DAH，病情复杂。研究发现，男性、糖皮质激素暴露、心包积液和心肌受累是 SRC 发生的危险因素，停止透析和心肌并发症是 SRC 患者死亡的主要原因1 1。有效和迅速地控制血压是本例患者治疗中重要的一环。目前，对于 SRC 的治疗尚缺乏共识，有 8 1%的专家同意血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）为一线治疗，钙通道阻滞剂（CCB）为二线治疗，血管紧张素受体阻滞剂（ARB）为三线治疗1 2。接受 ACEI 治疗的肾危象患者中，6 1%预后良好，只有 4%发展为慢性肾功能衰竭和长期透析1 3。然而，ACEI 治疗无尿血液透析患者发生高钾血症的风险增加1 4，在血液透析患者中使用这类药物需谨慎。此外，并不支持预防性给予 ACEI 治疗，SRC 发病前使用 ACEI 会增加发病后死亡风险1 5。研究显示，接受 CCB 治疗可显著降低发生 SRC 的风险，CCB 对 SRC 可能具有预防作用1 6。本例患者入院时血压 1 4 6/1 0 3 mmHg，血钾 6.5 1 mmolL-1，血液透析前后患者血压可维持在 1 2 0 1 4 0/8 0 9 0 mmHg，为避免出现低血压及高钾血症，遂未予 ACEI 治疗。入院第 1 5 天，患者肌酐、血钾水平相对稳定，血压在 1 7 0/1 0 0 mmHg左右，遂予 ACEI 类药物控制血压，血压维持在1 3 0/9 0 mmHg左右。同时予环磷酰胺、醋酸泼尼松、血浆置换治疗 SSc，患者症状改善，病情稳定。出院后继续于当地医院规律血液透析，口服醋酸泼尼松及环磷酰胺治疗。随访至 2 0 2 2 年 2 月 1 9 日，患者未再次出现咯血、呼吸困难等表现，血压控制在1 3 0 1 4 0/8 0 9 0 mmHg。综上，DAH 是 SSc 罕见的并发症，其临床症状及影像学表现缺乏特异性，早期诊断困难，死亡率高，目前以控制血压、血液透析、糖皮质激素、免疫抑制剂和血浆置换等对症支持治疗为主。临床医生应详细询问病史、仔细查体和及时行相关辅助检查，提高早期确诊率，改善 DAH 患者预后。参考文献1 TYNDALL AJ,BANNERT B,VONK M,et al.Causes and risk factors for death in systemic sclerosis:a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research（EUSTAR）databaseJ.Ann Rheum Dis,2 0 1 0,6 9（1 0）:1 8 0 9-1 8 1 5.2 MONTRIEF T,KOYFMAN A,LONG B.Scleroderma renal crisis:a review for emergency physiciansJ.Inter Emerg Med,2 0 1 9,1 4（4）:5 6 1-5 7 0.3 DENTON CP,KHANNA D.Systemic sclerosisJ.33 风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8Lancet,2 0 1 7,3 9 0（1 0 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