应用判别分析模型预测女性盆腔肿物性质的研究.pdf

DOI:10.12289/j.issn.1008-0392.23158临床研究 收稿日期:2023-05-11 基金项目:清华大学精准医学优先项目(405-10001020109);清华大学精准医学院重点实验室(20219990012)作者简介:孙晓彤(1989),女,主治医师,硕士研究生.E-mail:beckysxt1989 通信作者:王晓茜.E-mail:wxqscu2009 应用判别分析模型预测女性盆腔肿物性质的研究孙晓彤,朱云珊,王晓茜,冯岩岩,龚子元,赵志鹏,黄振宇,张 蕾(清华大学附属北京清华长庚医院妇产科,北京 102218)【摘要】目的探讨依据患者肿瘤标志物及一般资料建立的判别预测模型对于盆腔肿物性质诊断的价值。方法 回顾性分析 124 例因盆腔肿物住院接受手术的患者,依据术后病理分为卵巢良性肿物组 85 例,子宫平滑肌瘤组 25 例,卵巢恶性肿瘤组 14 例,将所有的数据随机分成两个数据集,分别为训练集 104 例和验证集 20 例。收集上述所有患者的一般资料并检测其肿瘤标志物水平,建立判别预测模型并对其进行验证。结果 本研究将训练集通过以下变量建立了判别预测模型-1:年龄、孕次、产次、身高、体重、BMI、初潮年龄、绝经与否、CA153、CA125、AFP、CEA、CYFRA21-1、SCCAg、CA199、抑制素 B,通过交叉验证得到其准确率为 91.3%。同时,将上述数据采用Logistic 回归分析,寻找有统计学意义的变量,发现年龄、孕次、抑制素 B、CA125 等统计资料差异有统计学意义(P0.05)。再将上述变量建立判别预测模型-2,通过交叉验证后得到其准确率为 93.3%。最后应用验证集将两个模型进行验证。结论 判别预测模型-1 和判别预测模型-2 均可用于盆腔肿物性质的预测,但后者对盆腔肿物性质的预测具有数据简化、灵敏度高等优势,对于术前临床辅助诊断具有重要的临床意义。【关键词】女性盆腔肿物;肿瘤标志物;卵巢癌;子宫肌瘤;判别预测模型【中图分类号】R737.3【文献标志码】A【文章编号】10080392(2023)04056207Construction of a prediction model for differentiating female pelvic massesSUN Xiaotong,ZHU Yunshan,WANG Xiaoqian,FENG Yanyan,GONG Ziyuan,ZHAO Zhipeng,HUANG Zhenyu,ZHANG Lei(Department of Gynecology and Obstetrics,Beijing Tsinghua Changgung Hospital,Beijing 102218,China)【Abstract】ObjectiveTo construct and verify a prediction model for differentiating female pelvic masses.Methods Clinical data of 124 patients with pelvic masses who undergoing surgery in Tsinghua Beijing Changgun Hospital from March to December 2020 were retrospectively analyzed.According to postoperative pathology,there were 85 cases of ovarian benign neoplasms,25 cases of uterine fibroids,14 cases of ovarian malignant tumor.Patients were randomly assigned in training set(n=104)and validation set(n=20).The factors correlated with three groups of disease were analyzed with Logistic regression,based on which a prediction model was constructed and verified.ResultsIn the training set,the prediction model 1 was established based on age,pregnancy,parity,body mass index,menarche age,menopause,CA153,CA125,AFP,CEA,CYFRA21-1,SCCAg,CA199 and inhibin B.The cross validation showed that the prediction accuracy of the model 1 was 91.3%.Logistic regression analysis showed that the age,pregnancy times,inhibin B and CA125 were significantly different among three groups(P0.05),based on which the prediction model 2 was established.The cross validation the accuracy of model 2 was 93.3%.In validation set the prediction accuracy for model 1 and model 2 was 70%(14/20)and 80%(16/20),respectively.265第 44 卷第 4 期2023 年 8 月同 济 大 学 学 报(医 学 版)JOURNAL OF TONGJI UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE)Vol.44 No.4Aug.2023Conclusion The constructed prediction model 1 and 2 in this study may be used for preoperative auxiliary diagnosis in female patients with pelvic masses,and model 2 has advantages of using less parameters and better sensitivity.【Key words】female pelvic tumors;tumor markers;ovarian cancer;uterine fibroids;discriminant analysis model 近年来,盆腔肿物的发病率明显增加,其可由女性盆腔内各器官炎症、增生、积液及瘤样病变等形成,并且随着年龄增加,盆腔恶性肿瘤的发病率也呈明显增高趋势1。临床上,恶性肿瘤的初期症状特异性较差2,多数肿瘤患者在发现时已处于晚期状态,已不仅仅局限于原发灶,而是已扩散到盆腔、腹腔等区域,这时患者往往会出现腹部胀痛感、营养不良、贫血、胸水及局部剧烈疼痛等症状,严重影响女性患者的健康状态及生活质量。虽然恶性肿瘤患者早期缺乏特异性的临床症状,但越来越多的研究表明临床中存在一些诱发恶性肿瘤的高危因素3。流行病学研究显示,超重、肥胖与卵巢上皮癌的发生和预后存在密切的关系,BMI 水平升高可导致恶性肿瘤发病率大幅增加4。关于卵巢癌的研究表明,血清中 CEA、CA199、AFP、CA153、CA125 的浓度恶性肿瘤明显高于良性肿瘤,并在一定程度上可判定术后是否出现复发5-8。因此,本研究基于患者肿瘤标志物血清学浓度及一般资料等特征指标,分析不同肿瘤患者间的差异,建立判别预测模型,并评价其在盆腔肿物诊断中的应用价值。1 资料与方法1.1 一般资料入选清华大学附属北京清华长庚医院 2020 年3 月2020 年 12 月,因盆腔肿物住院接受手术的患者 124 例,纳入标准:(1)患者无合并心脑血管、肝肾等器官疾病;(2)近半年未进行卵巢切除手术及放化疗,并具有完善的辅助检查记录者;(3)均自愿参加并签署知情同意书。排除标准:(1)伴有遗传性疾病、血液系统或免疫系统疾病者;(2)妊娠状态者;(3)伴有其他恶性肿瘤者。收集入组患者的年龄、孕次、产次、身高、体重、体重指数(body mass index,BMI)、初潮年龄、绝经与否等一般资料。1.2 方法1.2.1 仪器与试剂本研究涉及的仪器及试剂盒包括:Abbott ARCHITECT i4000sr 全自动免疫分析仪、iFiash3000 全 自 动 化 学 发 光 测 定 仪、Abbott-CA125 试剂盒、AbbottCA199、AbbottCEA 试剂盒、AbbottCA15 试剂盒、AbbottSCC 试剂盒、AbbottAFP试剂盒、AbbottCYFRA21-1 试剂盒、抑制素 B 测定试剂盒。试剂盒质控材料为 BIO-RAD 肿瘤标志物质控品,质控规则采用韦斯特加(Westgard)多规则质控法判断质控结果。1.2.2 样本采集所有实验对象于术前早晨空腹抽取 3 mL 静脉血,以离心半径 140 mm、4 000 r/min,离心 10 min,所有研究对象血清标本离心后置于-80 冰箱冷冻保存,以备统一检测。1.2.3 测 定 方 法 使 用 Abbott ARCHITECT i4000sr 全自动免疫分析仪,严格按照仪器标准操作流程来测定 CA199、SCCAg、CA153、CEA、AFP、CYFRA21-1、CA125 及抑制素 B 血清学浓度。1.3 统计学处理所有数据均采用 SPSS 20.0 软件进行数据分析。将获取样本数据进行判别分析,获得预测模型并进行验证。根据统计学方法,留出法是评估机器学习模型性能常用方法之一,留出法即对于整理好的数据集,随机选择一部分样本作为训练数据也就是训练集,剩余部分用于测试模型,称作验证集;划分时尽可能保持数据分布一致性,即样本类别比例相似,同时训练集需包含绝大多数样本,所得模型则更接近于全部样本模型,降低评估结果的偏差。目前常用做法是 2/3 至 4/5 的样本用于训练,采用分层随机分组。将训练集数据输入,获得训练模型,使用验证集样本对所获得的预测模型进行验证。对训练集样本各变量相关系数进行 Logistic 回归分析,首先对各影响因素进行单因素分析,P0.05 为差异有统计学意义。筛选有统计学意义的变量,再次进行多因素回归分析,以进一步验证各变量统计学意义。2 结 果2.1 将数据随机分为训练集和测试集因盆腔肿物住院接受手术的患者共 124 例,依据术后病理分为卵巢良性肿物组 85 例,子宫平滑肌瘤组 25 例,卵巢恶性肿瘤组 14 例。将所有的数据随机分成两个数据集,分别为训练集 104 例和验证集 20365 第 4 期孙晓彤 等:应用判别分析模型预测女性盆腔肿物性质的研究例。训练集中卵巢良性肿物 75 例,子宫平滑肌瘤 19例,卵巢恶性肿瘤 10 例。验证集中卵巢良性肿物 10例,子宫平滑肌瘤 6 例,卵巢恶性肿瘤 4 例。2.2 对训练集数据进行判别分析,建立判别预测模型-1 收集训练集数据中患者的年龄、孕次、产次、身高、体 重、BMI、初 潮 年 龄、绝 经 与 否、CA153、CA125、AFP、CEA、CYFRA21-1、SCCAg、CA199、抑制素 B 等统计变量,应用 SPSS 20.0 进行判别分析得到判别预测模型-1(图 1);由判别预测模型-1 可见,卵巢良性肿物、子宫平滑肌瘤、卵巢恶性肿物这3 种疾病被明显分开,有各自显著分布区域。通过典则判别函数系数(表 1)得到此模型的两个判别函数(D1 与 D2)为:D1=抑制素 B0.034+年龄0.092-孕次0.061+CA1530.054+AFP0.212+CA1250.005-身高24.201+体重0.066-BMI0.134+0.235产次-0.004CA199-0.327SCCAg-0.216CEA+0.084CYFRA21-1-0.368;D2=抑制素B0.000+年龄0.108+孕次0.549-CA1530.006+AFP0.203-CA1250.004+身高12.250-体重0.126+BMI0.294-0.651产次-0.551SCCAg-0.069CEA+0.093CYFRA21-1-23.153。此模型可以将卵巢良性肿物、子宫平滑肌瘤、卵巢恶性肿物区分开,并且通过交叉验证得到其正判率为 91.3%(表 2),计 算 正 判 率 界 值=(100 3)1.25=41.67%,可见其正判率 91.3%超过界值,可认为该判别函数有价值,预测结果基本满意。但模型整体预测率仍未达到最优,并且使用的数据参数较多。因此,可对上述统计变量进行 Logistic 回归分析,筛选有统计学意义的变量,优化预测模型。图 1 判别预测模型-1 分类图Fig.1 Discriminant prediction model-1 classification chart表 1 判别预测模型-1 典则判别函数系数表Tab.1 Discriminant prediction model-1 criterion is discriminant function coefficient统计变量函数12抑制素 B0.0340.000年龄0.0920.108CA1530.054-0.006AFP0.2120.203CA1250.005-0.004CA199-0.0040.001SccAg-0.327-0.551CEA-0.216-0.069CYFRA2110.0840.093身高-4.20112.250体重0.066-0.126BMI-0.1340.294孕次-0.0610.549产次0.235-0.651常量-0.368-23.153表 2 判别预测模型-1 交叉验证分类结果表Tab.2 Discriminant prediction model-1 cross-validation classification result table数据病理分类预测组成员信息卵巢良性肿物子宫平滑肌瘤卵巢恶性肿物总计原始数据计数卵巢良性肿物714075子宫平滑肌瘤118019卵巢恶性肿物01910原始数据计数一致率(%)a卵巢良性肿物94.75.30.0100.0子宫平滑肌瘤5.394.70.0100.0卵巢恶性肿物0.010.090.0100.0交叉验证计数b卵巢良性肿物696075子宫平滑肌瘤217019卵巢恶性肿物01910交叉验证一致率(%)c卵巢良性肿物92.08.00.0100.0子宫平滑肌瘤10.589.50.0100.0卵巢恶性肿物0.010.090.0100.0 a:对94.2%个原始已分组个案进行了分类;b:仅针对分析中的个案进行交叉验证;在交叉验证中,每个个案都由那些从该个案以外的所有个案派生的函数进行分类;c:对 91.3%个进行了交叉验证的已分组个案进行了分类;一致率(%):判别模型预测结果与病理类型结果一致百分比2.3 将所有统计变量进行单因素回归分析及多因素 Logistic 回归分析 将训练集中所有患者的年龄、孕次、产次、身高、体重、BMI、初潮年龄、绝经与否、CA153、CA125、465 同济大学学报(医学版)第 44 卷AFP、CEA、CYFRA21-1、SCCAg、CA199、抑制素 B等统计变量进行单因素回归分析,发现抑制素 B、年龄、孕次、产次、CA153、AFP、CA125 的数据差异有统计学意义(P0.05),见表 3。以肿物性质作为因变量,将抑制素 B、年龄、孕次、产次、CA153、AFP、CA125 作为自变量,进行多元线性回归分析,结果显示:抑制素 B、年龄、孕次、CA125 的数据差异有统计学意义(P0.05),见表 4。表 3 单因素回归分析表Tab.3 Univariate regression analysis统计变量相关系数P抑制素 B-0.2470.012年龄0.5930身高-0.170.085体重-0.1540.119BMI-0.1140.248孕次0.3340.001产次0.2670.006CA199-0.1740.078SCCAg-0.1260.204CA1530.2870.003CEA0.180.067AFP0.3790CYFRA21-10.020.839CA1250.5680表 4 多因素回归分析表Tab.4 Multivariate regression analysis统计变量BSDBetatP抑制素 B0.0030.0010.1452.3410.021CA1530.0020.0060.0170.3730.71CA1250.060.0280.1012.150.034AFP000.1161.4330.155年龄0.0310.0030.65611.5060.01产次-0.0580.048-0.061-1.2130.228孕次0.0460.020.1162.30.023常量-0.1850.136-1.3610.1762.4 将抑制素 B、年龄、孕次、CA125 变量数据进行判别分析,建立判别预测模型-2 将抑制素 B、年龄、孕次、CA125 等数据应用SPSS 20.0 进行判别分析得到判别预测模型-2(图2),由判别预测模型-2 可见卵巢良性肿物、子宫平 滑肌瘤、卵巢恶性肿物这 3 种疾病分布区域显著。通过典则判别函数系数(表 5)得到此模型的两个判别函数(D1 与 D2):D1=抑制素 B0.029+年龄0.079+孕次0.034+CA1250.006-5.070;D2=抑制素 B0.003+年龄0.109+孕次0.375-CA1250.005-4.234。此模型可以更好地将卵巢良性肿物、子宫平滑肌瘤、卵巢恶性肿物区分开,并且通过交叉验证得到其正判率为 93.3%(表 6),超过正判率界值 41.67%,可认为该判别函数有价值。判别预测模型 2 较判别预测模型 1 具有数据简化、灵敏度高等优势。图 2 判别预测模型-2 分类图Fig.2 Discriminant prediction model-2 classification表 5 判别预测模型-2 典则判别函数系数表Tab.5 Discriminant prediction model-2 criterion is discriminant function coefficient统计变量函数12抑制素 B0.0290.003年龄0.0790.109孕次0.0340.375CA1250.006-0.005常量-5.070-4.2342.5 应用验证集数据对两个模型进行验证将验证集中的数据分别代入判别预测模型-1和判别预测模型-2 中的判别函数中,对模型进行验证,判别预测模型-1 中的 20 例数据进行正确判别的数据有 14 例(表 7),预测率(14/20)为 70%。判别预测模型-2 中的 20 例数据进行正确判别的数据有16 例(表 8),预测率(16/20)为 80%。565 第 4 期孙晓彤 等:应用判别分析模型预测女性盆腔肿物性质的研究表 6 判别预测模型-2 交叉验证分类结果表Tab.6 Discriminant prediction model-2 cross-validate classification results数据病理类型预测组成员信息卵巢良性肿物子宫平滑肌瘤卵巢恶性肿物总计原始数据计数 卵巢良性肿物714075子宫平滑肌瘤217019卵巢恶性肿物01910原始数据计数一致率(%)a卵巢良性肿物94.75.30.0100.0子宫平滑肌瘤10.589.50.0100.0卵巢恶性肿物0.010.090.0100.0交叉验证计数b卵巢良性肿物714075子宫平滑肌瘤217019卵巢恶性肿物01910交叉验证一致率(%)c卵巢良性肿物94.75.30.0100.0子宫平滑肌瘤10.589.50.0100.0卵巢恶性肿物0.010.090.0100.0 a.对93.3%个原始已分组个案进行了分类;b.仅针对分析中的个案进行交叉验证;在交叉验证中,每个个案都由那些从该个案以外的所有个案派生的函数进行分类;c.对 93.3%个进行了交叉验证的已分组个案进行了分类;一致率(%):判别模型预测结果与病理类型结果一致百分比表 7 判别预测模型-1 验证结果表Tab.7 Verification results of discriminant prediction model-1判别模型-1病理诊断卵巢良性肿物子宫平滑肌瘤卵巢恶性肿瘤合计卵巢良性肿物7119子宫平滑肌瘤2406卵巢恶性肿瘤1135合计106420表 8 判别预测模型-2 验证结果表Tab.8 Verification results of discriminant prediction model-2判别模型-2病理诊断卵巢良性肿物子宫平滑肌瘤卵巢恶性肿瘤合计卵巢良性肿物91111子宫平滑肌瘤1405卵巢恶性肿瘤0134合计1064203 讨 论盆腔肿块可出现在女性的各个年龄阶段,其主要来源于卵巢、子宫、输卵管等组织器官。虽然大多数是良性病变,但临床上并不能完全排除恶性病变的可能,如子宫内膜恶性肿瘤及卵巢恶性肿瘤,其严重威胁着全球女性的生命健康9。在我国,卵巢恶性肿瘤的发病率位于妇科肿瘤的第 3 位,但其死亡率却居于首位。在西方发达国家每年死于卵巢癌患者的人数超过其他妇科恶性肿瘤所有死亡人数的总和10。因此,实现盆腔肿块早发现、早诊断、早治疗,可以大幅度降低恶性肿瘤的发病率与死亡率、延长女性生存率11。但目前,如何在随访中评估盆腔肿块的恶性风险,如何早期诊断盆腔包块性质,仍是妇科医师难以解决的问题。现阶段,临床中常用的筛查手段包含:(1)临床症状;(2)妇科检查;(3)影像学检查:包括彩超、CT、PET-CT;(4)血清肿瘤标志物检测;(5)组织病理学活检。单一的筛查手段多具有局限性,如妇科检查准确性取决于操作医师专业水平的高低和临床经验是否丰富,而影像学检查结果则更容易受检查医生的主观因素影响12-13。然而,当前对于盆腔肿物诊断的“金标准”还是以组织病理学为主,但由于肿瘤常位于盆腔深处,且存在肿瘤破裂后盆腔扩散及穿刺针道种植转移的风险,故该检查存在创伤性、风险性,并且重复性较差等特点,基层医院推广应用难度较高。在临床中,卵巢恶性肿瘤的早期症状并不典型14,多数症状与其他疾病具有相似性,大部分患者在确诊时已处于肿瘤的终末期,虽然其早期缺乏特异性的临床症状,但越来越多的研究表明临床中存在一些诱发恶性肿瘤的高危因素3。研究显示,超重、肥胖与卵巢上皮癌的发生和预后存在密切的关系,其有可能通过营养因子信号通路的级联反应促进卵巢癌的发生、发展,故 BMI 水平升高可导致患卵巢恶性肿瘤的风险大幅增加15-16,因此本研究在预测模型中加入了体重及 BMI 两个变量。研究发现,恶性肿瘤患者在亚临床阶段存在一些相关基因的变异,从而产生相应的代谢产物,这些代谢物即为肿瘤标志物,检测血液或者体液中的肿瘤标志物可对肿瘤的诊断起到积极的提示意义17。目前诊断卵巢恶性肿瘤常用的肿瘤标志物包括 CA125、HE4、CA199、CA153、抑制素 B、AFP、CEA 等,其中近期研究显示 CA199 对于卵巢浆液性癌有较好的诊断价值18。其中 CA125 是临床上应用最广泛的卵巢肿瘤标志物,多存在于卵巢肿瘤的上皮细胞内。研究表明,卵巢癌患者血清内的 CA125 水平升高的阳性率高达 97%,并且晚期卵巢癌患者中 CA125 水平高于早期卵巢癌患者,由此证明血清 CA125 水平665 同济大学学报(医学版)第 44 卷与卵巢癌患者疾病严重程度呈正相关性19-20。但相关研究显示,CA125 在卵巢肿物中的阳性率不高,因此单独依靠此指标并不可作为筛查卵巢肿物的方法21。Bray 等22指出,CA724 与 CEA 联合检测卵巢癌的阳性率明显高于良性对照组和健康对照组。CHEN 等23通过肿瘤标志物对卵巢癌患者进行诊断,发现 CA199、CEA、CA125、AFP、CA153 在良性肿瘤中的阳性率低于恶性肿瘤,并能判断术后是否出现复发。国外有研究者通过对手术前后卵巢癌患者进行研究,发现 CA125、CEA、AFP、CA199、CA153 的水平可判断有无早期复发、转移,为卵巢癌患者得到及时有效的诊断及治疗提供了可靠的理论参考19。因此本研究首先纳入训练数据集中患者的年龄、孕次、产次、身高、体重、BMI、初潮年龄、绝经与否、CA199、SCCAg、CA153、CEA、AFP、CYFRA21-1、CA125 及抑制素 B 血清学浓度等数据作为参考变量,建立判别预测模型-1,得到预测率为 91.3%。其次采用单因素回归分析及多因素 Logistic 回归分析,寻找有统计学意义的变量,发现抑制素 B、年龄、孕次、CA125 等资料差异有统计学意义(P0.05),此结果与上述文献报道基本一致。随后纳入训练数据集中患者的抑制素 B、年龄、孕次、CA125 等数据建立判别预测模型-2,得到预测率为 93.3%。最后应用测试数据集对于两个判别预测模型进行验证,得到判别预测模型-1 的预测率(14/20)为 70%,判别预测模型-2 的预测率(16/20)为 80%,与前文交叉验证的预测率基本一致。综上所述,通过患者的抑制素 B、年龄、孕次、CA125 等数据资料建立的判别预测模型可用于盆腔肿物性质的预测,其具有数据简化、灵敏度高等优势,对于术前临床辅助诊断具有重要的意义。本研究目前回顾性分析了 124 例符合纳入标准的患者,通过判别分析获得预测模型,且已通过验证有临床意义。但对于建立预测模型来说,样本量相对偏少,后期将继续收集女性盆腔肿物疾病样本,扩大样本量,进一步验证,提高该预测模型的准确性。【参考文献】1 SIEGEL R,NAISHADHAM D,JEMAL A.Cancer statistics,2012J.CA,2012,62(1):10-29.2 KARLSEN M A,SANDHU N,HGDALL C,et al.Evaluation of HE4,CA125,risk of ovarian malignancy algorithm(ROMA)and risk of malignancy index(RMI)as diagnostic tools of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass J.Gynecol Oncol,2012,127(2):379-383.3 NAGLE C M,KOLAHDOOZ F,IBIEBELE T I,et al.Carbohydrate intake,glycemic load,glycemic in-dex,and risk of ovarian cancerJ.Ann Oncol,2011,22(6):1332-1338.4 COLLABORATIVE Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer.Ovarian cancer and body size:indi-vidual participant meta-analysis including 25 157 women with ovarian cancer from 47 epidemiological 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