幽门螺杆菌CagA与胃癌发生的相关分子机制研究进展.pdf

现代实用医学2 0 2 3年8 月第35卷第8 期幽门螺杆菌CagA 与胃癌发生的相关分子机制（研究进展:1113:陈正威，董哲斌，邬恒淼，何奕成，项翰霆，陈桑桑，梁超doi:10.3969/j.issn.1671-0800.2023.08.041【中图分类号】R735.2胃癌（GC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，是癌症相关死亡的第三大原因。2 0 2 0 年全球胃癌新增病例突破百万，中国胃癌患者占比更是高达43.9%。胃癌的发病机制始于慢性炎症，幽门螺杆菌(HP)已被证实能导致胃炎、消化性溃疡等多种胃部疾病，若未进行即时的治疗干预,HP感染最终将导致胃癌发生2 。鉴于HP与胃癌的密切关系，目前其已被国际癌症研究组织归为I类致癌物质。截至2 0 2 1年，我国HP感染患者占比达总人口的44.2%（约5.8 9 亿人），并且呈现出明显的家庭内聚现象，这可能与我国传统的桌餐制饮食习惯密切相关。细胞毒素相关蛋白A(CagA)是HP分泌的细胞毒素之一，已被证明在胃癌发生中起着至关重要的作用5。本综述旨在介绍CagA与胃癌发生的相关性及CagA介导胃癌的分子机制，并探讨该领域的进展和前景。1CagACagA是HP分泌的毒力因子，是Cag致病岛(cag PAI)编码的血清学标志物之一，是HP发挥细菌毒力的主要方式I。其通过IV型分泌系统（一类与细菌接合机制有关的分泌系统）末端的CagA基因编码，并通过这种分泌系统利用宿主细胞表面分子，如整合素和磷脂酰丝氨酸,将CagA以能量依赖的方式输送到宿主细胞内7。在细胞中,CagA 可以在其C端重复的谷氨酸(Glu)-脯氨酸(Pro)-异亮氨酸(Ile)-酪氨酸(Tyr)-丙氨酸(Ala)组成的基序处被宿主 Src/Abl酪氨酸激酶磷酸化8,这一基序被称为基金项目：浙江省医药卫生科技计划项目(2 0 2 3KY236)；宁波市科技计划项目（2 0 2 1J279）作者单位：3152 11宁波，宁波大学医学部（陈正威）；宁波市医疗中心李惠利医院（陈正威、董哲斌、邬恒淼、何奕成、项翰霆、陈桑桑、梁超）通信作者：梁超，Email：3530 32 7 16 q.c o m2【文献标志码】C【文章编号】16 7 1-0 8 0 0(2 0 2 3)0 8-1113-0 5EPIYA基序。EPIYA基序中显示出地理依赖性变异：东亚HP分离株携带ABD型，而西方分离株携带ABC型。研究证明，CagA蛋白EPIYA基序的磷酸化与C或D位点的存在和数量密切相关,而与A或B位点无关。磷酸化激活后的CagA在靶细胞中与多种宿主蛋白质相互作用，并持续性激活多种致癌信号通路的异常表达。其通过抑制胃黏膜上皮细胞自噬、炎症反应、上皮间质型转化等多种病理反应，高度参与了胃癌的发生及进展。一项关于HP和胃癌的大型多中心临床研究表明，CagA阳性HP感染者患胃责门腺癌和胃非责门腺癌的风险远远高出CagA阴性感染者叫2CagA介导的与胃癌相关的信号通路2.1PI3K/Akt信号通路PI3K/Akt途径是一条与磷脂酰肌醇相关的细胞内经典信号通路，其不仅在癌症的发生发展过程中至关重要，而且该通路在细胞的正常功能中也发挥着重要作用，其中包括细胞的增殖、黏附、迁移、侵袭、代谢和存活功能2 。在HP感染的患者体内，CagA通过其CRPIA（即负责磷酸化非依赖性活性的保守重复序列）基序激活c-Met蛋白，该基序对于激活PI3K/Akt信号通路和HP感染中的多效性转录反应至关重要3。PI3K/Akt信号通路通过mTOR(一种自噬调节器)参与自噬。研究证实，CagA通过PI3K/Akt信号通路负性调节胃上皮细胞自噬，从而分别促进HP感染后胃癌细胞的增殖和HP相关的慢性胃上皮细胞炎症反应，且进一步诱导与促炎反应相关的NF-kB信号传导51,随着慢性胃炎的进展，胃上皮细胞将发生肠上皮化生，甚至出现轻度、中度或重度非典型增生，进而进展至胃癌。此外,Palrasu等的研究表明，CagA通过激活PI3K/Akt途径XIAPE3泛素连接酶的磷酸:1114化，从而增强宿主促凋亡因子Sival的泛素化和蛋白酶体降解。CagA对Sival的抑制增加了胃黏膜细胞的DNA受损和细胞调亡的抑制,这一机制被认为与胃肿瘤细胞形成相关。2.2ERK/MAPK信号通路(ERK）是ERK/MAPK信号通路的中心介质。ERK级联是调节多种细胞过程的关键信号通路，包括增殖、分化、调亡和应激反应。ERK/MAPK信号通路的激活对于癌症发生和发展过程中细胞生长和存活的调节密切相关，其在肿瘤细胞的存活和发育中起着至关重要的作用7。研究显示，在肿瘤发生和发展过程中，持续激活的MEK/ERK信号通路参与了胃上皮细胞上皮间质型转化过程和细胞的恶性转化8。磷酸化CagA与蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2的Src同源2 结构域相互作用，从而刺激其磷酸酶活化。活化的SHP-2能够诱导ERK/MAPK途径。研究证实，CagA激活的ERK/MAPK途径导致胃肿瘤抑制因子RUNX3表达下调，从而加速慢性胃炎到胃癌的进展2 0。与此同时，有研究表明HP感染可以通过CagA/ERK途径下调胃动蛋白1(GKN1)的表达2,GKN1在胃上皮细胞炎症损伤期间发挥修复作用，由于GKN1下调，胃黏膜的完整性受到破坏，使得HP感染后造成的胃黏膜炎症反应加重，增加胃癌发生的可能2 。2.3Wnt/-catenin信号通路-连环蛋白是典型Wnt/-catenin信号通路的关键因子，在细胞核中作为T细胞/淋巴样增强转录因子的共激活因子。在Wnt信号刺激不足的上皮细胞中，-连环蛋白主要与E-连环蛋白相互作用形成黏附连接，胞质游离-连环蛋白与Axin/APC/GSK3复合物结合形成-连环蛋白降解复合体，接下来，丝氨酸/苏氨酸激酶GSK3磷酸化-连环蛋白的n端Ser33/37/Thr41残基，并通过泛素-蛋白酶体系统将其靶向降解2 31。研究指出，CagA与E-连环蛋白相互作用，破坏E-连环蛋白/-连环蛋白复合物的形成，从E-连环蛋白/-连环蛋白复合物中释放-连环蛋白进入细胞质，且CagA还可以直接与GSK-3结合并消耗其活性，抑制胞质-连环蛋白的磷酸化和蛋白酶体降解2 4。研究证实，CagA阳性的HP诱导-连环蛋白在细胞胞质和细胞核中积累，进而激活Wnt信号通路，并增加其靶基因如c-myc和cyclinD1的转录活性。据报Modern Practical Medicine,August 2023,Vol.35,No.8道，这种激活受蛋白激酶B依赖的-连环蛋白在c端Ser552和Ser675位点的磷酸化调控。这种磷酸化增加了-连环蛋白在细胞核中的积累，并增强了辅助因子如TCF4和14-33c的招募，增加目标基因各细胞外调节蛋白激酶的转录活性2 5。Yong 等2 的研究指出,CagA阳性的HP通过Wnt/-catenin信号通路调节胃肿瘤干细胞(CSCs)特异性标志物标记物Nanog和Oct4，从而促进胃癌细胞中CSCs样特性的出现。此外，关于CagA通过Wnt/-catenin通路介导的癌症干细胞样特性，CagA与化学致癌物MNNG刺激协同作用诱导胃黏膜上皮细胞的上皮间充质转化以及CSCs样特性的产生，这一作用通过在CagA诱导Wnt2蛋白的高表达介导-连环蛋白水平增加的同时，MNNG抑制E-钙粘蛋白，从而导致细胞质中大量游离的-连环蛋白聚集积累并最终进入细胞核，最终导致Wnt/-cat-enin通路的过分激活，进一步诱导了胃黏膜上皮细胞CSCs 样特性的产生2 7。肿瘤干细胞的成瘤能力是普通肿瘤细胞的数百倍，胃肿瘤干细胞是促进胃癌发生及进展的关键2 8 。3CagA与胃癌相关的重要分子3.1SHP-2磷酸酶SHP-2是蛋白酪氨酸磷酸酶家族成员之一，在细胞生长增殖和凋亡过程中起着关键作用，在静息状态下，SHP-2的N-SH2和PTP结构域可以形成抑制性的分子内相互作用，并使SHP-2处于封闭,无活性状态。与SH2结构域结合的酪氨酸磷酸化上游激活剂诱导构象重排并破坏自身抑制功能，随后SHP-2处于开放的活性构象中，可以去磷酸化其底物2 9 。当CagA通过IV型分泌系统进入胃上皮细胞后，酪氨酸激酶蛋白首先结合并磷酸化EPIYA-A、EPIYA-B基序，随后磷酸化的CagA又促使EPIYA-C或EPIYA-D与SHP-2蛋白结合形成活化后的SHP-2结合复合物30 。实验已证实，CagA与SHP-2结合复合物可以在严重胃部疾病患者的胃黏膜细胞中分离出,当CagA-P-SHP-2蛋白复合物形成时，SHP-2的磷酸酶活性被激活，导致细胞粘附激酶（FAK）的去磷酸化和Rapl、B-Ra f 和Erk蛋白组成的信号通路的启动，这些信号通路引起细胞形态学变化，增强细胞动力，并干扰细胞内信号传导2 。同时，CagA还可以与另一种SH结构域SHIP2结现代实用医学2 0 2 3年8 月第35卷第8 期合，其对EPIYA-C片段有更强的亲和力,CagA能与SHIP2相互作用，并通过改变质膜上磷脂酰肌醇组成来增强幽门螺杆菌-寄主细胞之间的附着力，从而增加后续转运到寄主细胞中并与失调促癌磷酸酶SHP-2结合的CagA数量。CagA 的这些功能可能共同导致细胞功能失调，促进恶性转化相关的多种遗传变异的累积，导致胃上皮细胞异常增殖和迁移，最终诱导胃萎缩和胃癌3。3.2肌肉Z线亚单位1的帽状肌动蛋白（CAP-ZA1）CA PZA 1编码F-肌动帽状蛋白的亚单位，其通过与肌动蛋白丝的倒刺端结合来调节肌动蛋白聚合和细胞运动，从而参与上皮细胞的连接形成3。CAPZA1通过结合细胞核中的LDL受体相关蛋白(LRP1）胞内结构域（LRP1-ICD）阻止了LRP1-ICD与溶酶体相关膜蛋白1（LAMP1）近端启动子的结合，从而抑制LAMP1的表达。在受HP感染的胃上皮细胞中，CAPZA1过度表达，自溶酶体形成受到抑制，使得CagA得以逃避自噬降解13,这是CAPZA1过度表达的胃上皮细胞内CagA能在细胞中积累的原因3。此外，另一项研究表明，在HP感染的胃黏膜中，因为CAPZA1过度表达导致胃上皮细胞中的自溶小体形成受到抑制，导致移位的CagA积聚，从而诱导一种被称为CD44变异体9（CD44v9）的mRNA表达，具有CD44v9的肿瘤干细胞样细胞已被证明是一种能促进癌症转移的癌症干细胞亚型，其有助于促进胃癌的发展、复发及耐药性产生3。3.3白细胞介素-8（IL-8）I L-8 可促进肿瘤细胞增殖、血管生成和癌细胞迁移，并激活肿瘤部位的巨噬细胞和免疫反应，进而诱导多种促肿瘤生长因子的表达37 。在暴露于HP的胃上皮细胞的全基因组分析中,IL-8是上调最多的细胞因子38,CagA能够激活转录因子NF-B,并将其转移到细胞核中,从而上调IL-8的转录139 。CagA通过诱导IL-8因子高表达，从而促进胃黏膜上皮细胞炎症反应加重，在胃癌发生中起到关键作用40 。Zeng等4发现,CagA N末端的303-456残基可通过ERK/MAPK信号通路诱导AGS细胞分泌IL-8,且胞外CagA可能也具有诱导IL-8产生的能力;CagA中末端EPIYA磷酸化基序通过激活NF-kB途径，可通过与转化生长因子激活酶1相互作用，诱导胃上皮细胞中IL-8基因转录2 1。1115:4结论与展望全球近半数新增胃癌患者出现在我国，胃癌较高的发病率和较差的预后，给我国社会带来沉重的负担。由于用于胃癌诊断和预后的现有生物标志物的低敏感性和非特异性，并且胃癌的诊断仅基于消化道内镜等侵入性检查，目前对胃癌早期的诊断十分困难,因此,对与胃癌发生发展相关的研究显得格外重要。作为第一个被人类发现的幽门螺杆菌致癌蛋白，CagA已被证实与胃癌形成、预后以及肿瘤干细胞特异性表面标志物的表达密切相关，并成为当下研究的焦点。CagA通过激活PI3K/Akt、ERK/MAPK、W n t/-catenin等多种信号通路高度参与胃上皮细胞的炎症反应、自噬、肠上皮化生等，并且在促进胃癌细胞耐药增强、增殖转移、肿瘤干性形成中发挥作用。除了与宿主细胞的信号通路相互作用外，CagA与细胞内的其他蛋白之间的功能相互作用可以进一步调节其致癌作用，然而目前关于CagA与胃癌相关的具体机制尚未明确，因此，进一步针对CagA致癌机制的探讨可以有效预防胃癌的发生，并对临床上胃癌的诊治提供有益的理论基础。利益冲突所有作者声明无利益冲突参考文献1 SUNG H,FERLAY J,SIEGEL R L,et al.Global cancer statistics2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldw-ide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.2 WANG M Y,CHEN C,GAO X Z,et al.Distribution of helicobac-ter pylori virulence markers in patients with gastroduodenal disea-ses in a region at high risk of gastric cancerJ.Microb Pathog,2013,59-60:13-18.3 VOGIATZI P,CASSONE M,LUZZI I,et al.Helicobacter pylorias a class I carcinogen:Physiopathology and management strateg-ies.J Cell Biochem,2007,102(2):264-273.4REN S,CAI P,LIU Y,et al.Prevalence of helicobacter pylori in-fection in China:A systematic review and meta-analysisJ.Journalof gastroenterology and hepatology,2022,37(3):464-470.5 GUO X,YIN B,WANG C,et al.Risk assessment of gastric cancerin the presence of helicobacter pylori CagA and HopQII genesJ.Cellular and Molecular Biology(Noisy-le-Grand,France),2022,67(4):299-305.6 BACKERT S,NEDDERMANN M,MAUBACH G,et al.Pathog-enesis of helicobacter pylori infectionJ.Helicobacter,2016,21(Suppl 1):19-25.:11167MURATA-KAMIYA N,KIKUCHI K,HAYASHI T,et al.Helico-bacter pylori exploits host membrane phosphatidylserine for deliv-ery,localization,and pathophysiological action of the CagA oncop-roteinJ.Cell Host Microbe,2010,7(5):399-411.8 MALEKI KAKELAR H,BARZEGARI A,DEHGHANI J,et al.Pathogenicity ofhelicobacter pylori in cancer development and im-pacts of vaccinationJ.Gastric Cancer,2019,22(1):23-36.9 LIQ,LIU J,GONG Y,et al.Association ofCagA EPIYA-D or EPI-YA-C phosphorylation sites with peptic ulcer and gastric cancer ris-ks:A meta-analysisJ.Medicine,2017,96(17):e6620.10 YONG X,TANGB,LI B S,et al.Helicobacter pylori virulence fac-tor CagA promotes tumorigenesis of gastric cancer via multiple sig-naling pathwaysJ.Cell Commun Signal,2015,13:30.11 CARLOSAMA-ROSERO Y H,ACOSTA-ASTAIZA C P,SIER-RA-TORRES C H,et al.Helicobacter pylori genotypes associatedwith gastric cancer and dysplasia in colombian patients3.Revistade Gastroenterologia de Mexico(English),2022,87(2):181-187.12 TEWARI D,PATNI P,BISHAYEE A,et al.Natural products target-ing the PI3K-Akt-mTOR signaling pathway in cancer:A noveltherapeutic strategyJ.Seminars in Cancer Biology,2022,80:1-17.13 ESLAMI M,YOUSEFI B,KOKHAEI P,et al.Current informationon the association of helicobacter pylori with autophagy and gastriccancerJ.Journal of Cellular Physiology,2019,234(9):14800-14811.14 XUZ,HAN X,OU D,et al.Targeting PI3K/AKT/mTOR-mediatedautophagy for tumor therapyJ.Applied Microbiology and Bio-technology,2020,104(2):575-587.15 LI N,TANG B,JIA Y P,et al.Helicobacter pylori CagA proteinnegatively regulates autophagy and promotes inflammatory responsevia c-Met-PI3K/Akt-mTOR signaling pathwayJJ.Front Cell InfectMicrobiol,2017,7:417.16 PALRASU M,ZAIKA E,EL-RIFAI W,et al.Bacterial CagA pro-tein compromises tumor suppressor mechanisms in gastric epithel-ial cellsJ.The Journal of Clinical Investigation,2020,130(5):2422-2434.17 GUO Y J,PAN W W,LIU S B,et al.ERK/MAPK signalling pathway and tumorigenesisJ.Experimental and Therapeutic Medi-cine,2020,19(3):1997-2007.18 SHENG W,SHI X,LIN Y,et al.Musashi2 promotes EGF-inducedEMT in pancreatic cancer via ZEB1-ERK/MAPK signalingJ.Journal of Experimental&Clinical Cancer Research:CR,2020,39(1):16.19 KUO S H,WU M S,YEHK H,et al.Novel insights oflymphomagen-esis of helicobacter pylori-dependent gastric mucosa-associated ly-mphoid tissue lymphomaJ.Cancers,2019,11(4):547.20 LIU Z,XU X,CHEN L,et al.Helicobacter pylori CagA inhibits the expression of runx3 via Src/MEK/ERK and p38 MAPK pathwaysin gastric epithelial cellJ.J Cell Biochem,2012,113(3):1080-1086.21 GUO Y,ZHANG T,SHI Y,et al.Helicobacter pylori inhibits GKN1expression via the CagA/p-ERK/AUF1 pathwayJ.Helicobacter,2020,25(1):e12665.22 SHARMAN M J,BACCI B,SANTOS L,et al.Gastrokine mRNAexpression in gastric tissue from dogs with helicobacter colonisa-Modern Practical Medicine,August 2023,Vol.35,No.8tion but without inflammatory change during treatmentJ.Vet Im-munol Immunopathol,2017,187:28-34.23 SHAO Z,GAO D,CHEN L,et al.Non-coding RNAs that regulate the wnt/-catenin signaling pathway in gastric cancer:Good cop,Bad cop(Review)JJ?Oncology Reports,2020,44(4):1314-1321.24 LEE D G,KIM H S,LEE Y S,et al.Helicobacter pylori CagA pro-motes snail-mediated epithelial-mesenchymal transition by reduc-ing GSK-3 activityJ.Nat Commun,2014,5:4423.25 SOUTTO M,PENG D,KATSHA A,et al.Activation of-cateninsignalling by TFF1 loss promotes cell proliferation and gastric tum-origenesisJ.Gut,2015,64(7):1028-1039.26 YONG X,TANG B,XIAO Y F,et al.Helicobacter pylori upregu-lates nanog and oct4 via wnt/-catenin signaling pathway to pro-mote cancer stem cell-like properties in human gastric cancer.Cancer Letters,2016,374(2):292-303.27 LIN L,WEI H,YI J,et al.Chronic CagA-positive helicobacter py-lori infection with MNNG stimulation synergistically induces mes-enchymal and cancer stem cell-like properties in gastric mucosalepithelial cells.J Cell Biochem,2019,120(10):17635-17649.28 LIN T,PENG W,MAI P,et al.Human gastric cancer stem cell(GCSC)markers are prognostic factors correlated with immune infiltrationof gastric cancerJ.Front Mol Biosci,2021,8:626966.29 WANG Q,ZHAO W C,FU X Q,et al.Exploring the allostericmechanism of src homology-2 domain-containing protein tyrosinephosphatase 2(SHP2)by molecular dynamics simulationsJ.Fron-tiers in Chemistry,2020,8:597495.30 WANG Q,ZHAO W C,FU X Q,et al.Exploring the distinct bin-ding and activation mechanisms for different CagA oncoproteinsand SHP2 by molecular dynamics simulationsJJ.Molecules(Bas-el,Switzerland),2021,26(4):837.31 POPPE M,FELLER S M,ROMER G,et al.Phosphorylation ofhelicobacter pylori CagA by c-Abl leads to cell motility.Onco-gene,2007,26(24):3462-3472.32 TOHIDPOUR A.CagA-mediated pathogenesis of helicobacter py-loriJ.Microb Pathog,2016,93:44-55.33 HATAKEYAMA M.Helicobacter pylori CagA and gastric cancer:A paradigm for hit-and-run carcinogenesisJ.Cell Host Microbe,2014,15(3):306-316.34 BOMBARDIER J P,ESKIN J A,JAISWAL R,et al.Single-mol-eculevisualization ofa formin-capping protein decision complex atthe actin filament barbed endJ.Nat Commun,2015,6:8707.35 TSUGAWA H,MORI H,MATSUZAKI J,et al.CAPZA1 determi-nes the risk of gastric carcinogenesis by inhibiting helicobacter py-lori CagA-degraded autophagyJ.Autophagy,2019,15(2):242-258.36 TSUGAWA H,KATO C,MORI H,et al.Cancer stem-cell markerCD44v9-positive cells arise from helicobacter pylori-InfectedCAPZA1-overexpressing cellsJ.Cellular and Molecular Gastro-enterology and Hepatology,2019,8(3):319-334.37 FOUSEK K,HORN L A,PALENA C.Interleukin-8:A chemokineat the intersection of cancer plasticity,angiogenesis,and immunesuppressionJ.Pharmacology&Therapeutics,2021,219:107692.38 BARBOZA M M O,BARBOSA F C,DP CARMO A P S,et al.现代实用医学2 0 2 3年8 月第35卷第8 期Contribution of genetic polymorphisms of interleukins IL1B-511C/T,ILIRN VNTR,IL6-174 G/C,and IL8-251 A/T in gastric les-ions:Gender and helicobacter pylori genes matterJ.Archives ofMicrobiology,2021,203(6):3467-3472.39 YANG JY,KIM J B,LEE P,et al.Evodiamine inhibits helicobacterpylori growth and helicobacter pylori-induced inflammationJ.IntJ Mol Sci,2021,22(7):3385.40 JANG S,HANSEN L M,SU H,et al.Host immune response medi-ates changes in CagA copy number and virulence potential of heli-cobacter pyloriJ.Gut Microbes,2022,14(1):2044721.41 ZENG B,CHEN C,YI Q,et al.N-terminal region of helicobacter:1117:pylori CagA induces IL-8 production in gastric epithelial cells viathe 1 integrin receptorJJ.Journal of Medical Microbiology,2020,69(3):457-464.42 LIN A S,DOOYEMA S D R,FRICK-CHENG A E,et al.Bacterialenergetic requirements for helicobacter pylori Cag type IV secre-tion system-dependent alterations in gastric epithelial cellsJ.In-fection and Immunity,2020,88(2):e00790-e00819.收稿日期：2 0 2 3-0 4-17(本文编辑：吴迪汉）富血小板血浆在脊柱融合手术中的应用进展方煜，赵宏，徐涛，盛锡华，王宜娅，陈思旭，陆志剑doi:10.3969/j.issn.1671-0800.2023.08.042【中图分类号】R681.5脊柱外伤、退变造成的不稳定，常需要植入内固定材料来实现局部的稳定，促进骨折的愈合，以实现骨的融合。由于骨折的不愈合、融合区域的骨不融合而发生假关节等并发症时(有报道称在15%以上),有必要在局部进行植骨填补骨缺陷、促进骨生长。脊柱融合常需要在椎间隙内、椎板上或横突间进行植骨使邻近两个节段进行融合2-1。理想的移植物是同时具有骨传导、骨诱导和成骨特性的材料。目前临床常用的脊柱融合生物植骨材料有包括填充植骨材料、支撑重建材料及骨诱导生物材料。骨诱导生物材料的代表为骨形态发生蛋白(BMPs）。已经证明BMPs参与细胞增殖、存活、分化和调亡的调节。全球第一款BMP人工骨材料产品重组人骨形态发生蛋白-2（rhBMP-2）于2 0 14年于美国开始批准可单独植入应用于腰椎融合术之中代替自体骨植入，而不仅仅是作为一个辅助物来协助融合植骨的完成。但BMPs的并发症不能被忽视，早期的研究提示外科医生试图提高融合率，在椎间间隙内过量的rhBMP-2,导致其进入软组织（包括神基金项目：宁波市自然科学基金(2 0 2 0 0 3N4366)作者单位：3150 40 宁波，中国人民解放军联勤保障部队第九O六医院通信作者：陆志刨，Email:【文献标志码】C【文章编号】16 7 1-0 8 0 0(2 0 2 3)0 8-1117-0 4经根、脊髓)发生水肿、血肿5近年来，富血小板血浆(PRP)进入研究者的视野，本文就PRP在脊柱融合手术中的应用作一综述。1PRP 概况PRP来源于自体，含有高浓度的血小板，富含各类生长因子例如血小板衍生生长因子AB（PD G F-AB）、转化生长因子b-1（T G Fb-1）和血管内皮生长因子(VEGF),其能够刺激细胞增殖、基质重塑和血管生成。PRP应用广泛，在骨科领域广泛被用于促进肌肉、肌腱和骨愈合。在运动医学领域,PRP可用于膝关节和髋关节骨性关节炎、肌腱拉伤和肌腱末端慢性炎症以及急性和慢性软组织损伤等疾病的治疗6-8,在四肢骨折固定手术或骨融合术中也发挥了其促进骨折愈合，治疗骨不连等明确作用。2PRP在脊柱疾病中的研究及应用近年来PRP在脊柱手术中的应用日益增加，体内实验已经证明PRP注射可以改善椎间盘的损伤，促进修复D-。PRP在脊髓神经损伤领域的研究及应用逐渐增多，安全性、可行性和有效性逐渐被证实。它是一种自体、生物兼容、无毒的材料且制备简单快捷，不会产生主要的免疫反应。现有对于PRP