影响肝叶切除术治疗的原发性肝癌患者长期生存的因素分析.pdf

基金项目:江苏省宿迁市科技局指导性科研计划项目(编号:Z2020063)作者单位:223600 江苏省宿迁市 南京中医药大学沭阳附属医院普外科(蓝春雨,范丽琴,颜状,朱加猛);肿瘤科(王小龙)第一作者:蓝春雨,男,34 岁,硕士研究生,主治医师。E-mail:通讯作者:朱加猛,E-mail:肝癌影响肝叶切除术治疗的原发性肝癌患者长期生存的因素分析蓝春雨,范丽琴,颜 状,王小龙,朱加猛【摘要】目的 分析影响肝叶切除术(HT)治疗的原发性肝癌(PLC)患者长期生存的危险因素。方法 2018 年1 月 2020 年1 月我院诊治的 PLC 患者81 例,均接受根治性 HT 术治疗,在术中,41 例行宽(1 cm)切缘切除肿瘤,另40例行窄(1 cm)切缘手术。术后随访3 年。采用多因素 Logistic 回归分析影响术后肿瘤复发的危险因素,应用绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析血清甲胎蛋白(AFP)水平预测术后肿瘤复发的效能。结果本组 81 例 PLC 患者在 HT 术后1 年内肿瘤未复发 29 例(35.8%),肿瘤复发 52 例(64.2%);复发组采取窄切缘手术、Admenson a 期、多发肿瘤、存在微血管浸润(MVI)和肿瘤包膜不完整百分比及血清 AFP 水平分别为 61.5%、32.7%、73.1%、69.2%和 65.4%及(327.630.3)g/L,均显著高于未复发组【分别为 27.6%、20.7%、34.5%、37.9%和 31.0%及(189.626.9)g/L,P0.05】,多因素 Logistic 回归分析显示以上因素均是影响术后肿瘤复发的独立危险因素(P0.05);血清 AFP 水平预测术后 PLC 患者肿瘤复发的最佳截断点为259.7g/L,其曲线下面积为0.806(P0.05,95%CI:0.709 0.902),敏感度为0.769,特异度为0.750;随访 3 年,宽切缘组生存率为 68.3%,显著高于窄切缘组的 40.0%(Log-Rank=6.159,P=0.013)。结论采用HT 术治疗 PLC 患者肿瘤复发率较高,采取宽切缘手术可能预后较好。针对术后肿瘤复发的危险因素,及早发现,积极给予干预,可能改善患者预后。【关键词】原发性肝癌;根治性肝叶切除术;宽切缘;微血管侵犯;预后 DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.05.024 Risk factors impacting long-term survival of patients with primary liver cancer after radical hepatectomy Lan Chunyu,Fan Liqin,Yan Zhuang,et al.Department of General Surgery,Shuyang Hospital Affiliated to Nanjing University of TraditionalChinese Medicine,Suqian 223600,Jiangsu Province,China【Abstract】Objective The aim of this study was to analyze the risk factors impacting the long-term survival of patientswith primary liver cancer(PLC)after radical hepatectomy(RHT).Method81 patients with PLC were encountered in ourhospital between January 2018 and January 2020,and all received RHT.During the operation,the tumors were ablated by arelatively wide margin(1 cm)in 41 cases and by a narrow margin(1 cm)in 40 cases.The univariate and multivariateLogistic regression analysis were applied to reveal the risk factors impacting the long-term survival,and the receiver operatingcharacteristic curves(ROC)was applied to evaluate the efficacy of serum-fetoprotein(AFP)levels for predicting the recurrenceof tumors after RHT.Result One year after RHT,the recurrence of hepatic tumors were found in 52 cases(64.2%),and norelapse in 29 cases(35.8%)in our series;the percentages of narrow margin operation,tumor at Admenson a stage,multipletumors,the existence of microvascular invasion(MVI)and incomplete capsule of tumors in patients with recurrence of intrahepatictumors were 61.5%,32.7%,73.1%,69.2%and 65.4%,all much higher than 27.6%,20.7%,34.5%,37.9%and31.0%(P0.05),and serum AFP level was(327.630.3)g/L,significantly higher than(189.626.9)g/L in patientswithout tumor recurrence(P0.05);the multivariate Logistic regression analysis showed that all the six factors mentioned abovewere the independent risk factors impacting the recurrence of tumor after RHT(P0.05);the AUC was 0.806(P0.05,with the95%of CI was 0.709-0.902),with the sensitivity of 0.769 and the specificity of 0.750 when serum AFP level equal to or greaterthan 259.7g/L after operation was set as the cut-off-value in predicting the recurrence of tumors after operation;at the end ofthree-year follow-up,the survival rate in patients with widemargin operation was 68.3%,much high than 40.0%in thosewith a narrow margin operation(Log-Rank=6.159,P=0.013).ConclusionThe recurrence of intrahepatic tumors inpatients with PLC after RHT is common,and our findingswarrant a relatively wide margin operation during surgery.Thepatients with PLC after RHT should well be followed-up for earlydiagnosis of tumor recurrence and an appropriate management896实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5might improve the long-term outcomes.【Key words】Hepatoma;Radical hepatectomy;Microvascular invasion;Wide resection margin;Prognosis 原发性肝癌(PLC)是起源于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性肿瘤,在肝炎病毒感染、过度饮酒和遗传等因素共同作用下,发生细胞恶变1。目前,临床常用的治疗方法为肝叶切除术(hepatectomy,HT)和肝移植等根治性治疗手段,但 PLC 起病较为隐匿且发展迅速,部分患者确诊时已出现癌细胞转移,因此根治术后仍有较高的复发风险。部分肝癌患者存在微血管侵犯(microvascular invasion,MVI),进一步增加了手术难度,影响治疗效果,对患者的生命健康造成严重威胁2,3。MVI 与肝癌患者肿瘤直径、数量、包膜完整性存在一定的关联,是导致根治术后预后不良的主要危险因素4-6。本研究分析了影响 HT 治疗的 PLC 患者长期生存的因素,现将结果报道如下。1 资料与方法1.1 病例来源 2018 年 1 月 2020 年 1 月我院诊治的 PLC 患者81 例,男53 例,女性28 例;年龄为35 69 岁,平均年龄为(58.38.4)岁。符合原发性肝癌诊疗规范7的标准,其中 Admenson期 32 例,期 26 例,a 期 23 例;单发肿瘤 33 例,多发肿瘤48 例。MVI 的诊断标准为:显微镜下可见明显的内皮细胞衬覆的血管腔存在癌细胞巢团。排除标准:合并其他恶性肿瘤、手术不耐受、术前采用放化疗等抗肿瘤治疗、凝血功能障碍、预计生存期不足 3 个月。患者及其家属签署知情同意书,本研究经我院医学伦理委员会审核、批准。1.2 手术方法 所有患者均由同一手术小组行解剖性 HT 术治疗。术前,常规消毒铺巾,连接监护仪,监测各项生命体征。选择右侧肋弓下作人字形切口,逐层切开皮肤后依次分离皮下组织,打开腹膜,沿肝周围韧带游离,充分暴露病灶,根据病灶部位及其大小情况,确定肝叶切除的范围。随后,解剖病灶周围组织,明确第一肝门部位,沿血管方向截断血流,继续对肝实质进行解剖,完整切除肿瘤,逐层缝合切口。将引流管留置于肝脏切断面,关闭腹膜,缝合皮肤。根据切除病灶外的肝组织宽度,将其分为宽切缘组(1 cm)41 例和窄切缘组(1 cm)40 例。1.3 血清指标检测 采用 ELISA 法检测血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平(上海信帆生物科技有限公司)。1.4 术后随访 采用门诊复诊、电话或病历系统查询等方式随访 3 年,记录肿瘤复发和患者生存情况,随访截止至患者死亡或至 2023 年 1 月。1.5 统计学方法应用 SPSS 25.0 软件进行统计学分析,应用 Shapiro-Wilk 进行正态性检验,对符合正态分布的计量资料以(xs)表示,采用 t 检验;计数资料以%表示,采用 x2检验或 Fisher 精确概率计算;应用 Logistic 回归分析影响 HT 后肿瘤复发的危险因素,应用受试者工作特征曲线(receiver operatingcharacteristic curves,ROC)评估血清 AFP 水平预测术后肿瘤复发的效能,应用 Kaplan-Meier 生存分析,P0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 影响 HT 术后 PLC 患者 1a 肿瘤复发的单因素和多因素分析本组 81 例 PLC 患者在 HT 术后 1 年内肿瘤未复发 29 例(35.8%),肿瘤复发 52 例(64.2%);复发组窄切缘、肿瘤a 期、多发肿瘤、伴有 MVI 和包膜不完整比率及血清 AFP 水平均显著高于未复发组(P0.05,表 1);多因素分析显示,以上因素均是影响肿瘤复发的独立危险因素(P 5 cm22(42.3)11(37.9)0.1480.701肿瘤多发38(73.1)10(34.5)11.4860.001MVI36(69.2)11(37.9)7.4880.006包膜不完整34(65.4)9(31.0)8.8210.003AFP(g/L)327.630.3189.626.95.6230.001996实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5表 2 影响 HT 术后 1 a 复发的多因素 Logistic 回归分析标准误WaldPOR95%CI窄切缘0.3910.1397.9250.0051.4781.126 1.940病理分期a0.5040.1976.5390.0111.6561.125 2.438多发肿瘤0.7580.2678.0760.0042.1331.265 3.597MVI0.6260.2934.5480.0331.8711.052 3.328包膜不完整0.5150.2364.7840.0291.6741.055 2.656AFP259.73g/L0.7650.3385.1230.0242.1491.108 4.1682.2 血清 AFP 水平预测 HT 术后 PLC 患者肿瘤复发的效能分析 经 ROC 分析发现,血清 AFP 水平预测术后 PLC 患者肿瘤复发的最佳截断点为 259.7g/L,其曲线下面积为 0.806(P0.05,95%CI:0.709 0.902),敏感度为 0.769,特异度为 0.750(图 1)。图 1 血清 AFP 水平预测 HT 术后PLC 患者肿瘤复发的 ROC 曲线2.3 两组患者 3 a 生存率比较 在 HT 术后,81 例患者均获得 3 年院外随访,无失访患者;宽切缘组死亡13 例(31.7%),生存 28 例(68.3%),窄切缘组死亡24 例(60.0%),生存 16 例(40.0%);Kaplan-Meier生存分析显示,宽切缘组与窄切缘组 PLC 患者 3 a生存率比较有显著性差异(Log-Rank=6.159,P=0.013,图 2)。图 2 两组术后 3 a 生存曲线3 讨论PLC 早期缺乏特异性症状,难以引起患者注意。当出现肝区疼痛、腹水、黄疸等明显临床症状时,肿瘤往往已处于中、晚期或存在癌细胞远处转移,导致错失最佳治疗时机而影响预后。因此,尽早诊断并给予干预措施对于提高患者生存质量具有重要的意义8。目前,根治性 HT 术是临床治疗 PLC 患者的主要手段。在尽可能多地保留正常肝组织的同时,将肿瘤完整切除,减少复发,以期延长生存期。受肿瘤大小、部位和包膜完整性等因素的影响,术后仍有较大的可能肿瘤复发。大量研究表明伴 MVI 的 PLC患者术后预后显著差于无 MVI 的患者。因此,进一步明确影响术后肿瘤复发和预后的危险因素,以期延缓病情发展仍为国内外学者的研究重点9,10。部分学者认为手术切除边缘宽度与手术疗效存在一定的关联。肿瘤病灶与肿瘤旁肝脏组织的界面即为肿瘤边缘。肿瘤组织新生血管的生成和生长与其形态特点密切相关,因此正确选择手术切缘,将直接影响病灶组织的清除程度,进而影响手术效果11,12。故本研究将深入探讨接受根治术治疗的 PLC 患者预后的影响因素,为临床治疗提供参考。本研究结果显示,采取宽切缘组患者术后3 a 生存率显著高于采取窄切缘组,提示根治术时采取宽切缘切除肿瘤的疗效和预后可能更好,有关研究也有类似的发现13。一般认为,采取宽切缘可最大程度地切除肿瘤及其周围肝组织中分布的 MVI,进一步降低肝癌复发的风险。另部分肿瘤生长位置复杂,影像学检查难以明确其形态及其大小,采取扩大的切缘手术将有助于医师进一步清除癌组织,提高术后生存率14。本研究结果显示 81 例 PLC 患者在根治术后 1 a 复发率为 64.2%,而复发组采取了窄切缘手术、病理分期a 期、多发肿瘤、伴有 MVI 和包膜不完整占比及血清 AFP 水平均显著高于未复发组,提示以上因素均为影响 PLC 患者预后的重要因素,支持有关报道的结果15。手术切缘过窄将造成MVI 和病灶切除不彻底,进而增加预后不良风险。肿瘤a 期的出现表明肿瘤直径过大,可能存在癌细胞转移或扩散。随着肿瘤持续生长,其与周围组织粘连,引发其他器官病变,威胁患者生命,加重死亡风险。另肿瘤数量与其增殖速度呈正相关。肿瘤数量多,加速侵犯周围组织,也影响患者预后16,17。包膜作为肿瘤组织浸润的屏障,主要受肿瘤大小及形007实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5态的影响。随着肿瘤扩大进一步压迫肝脏及其周围组织,破坏包膜的完整性,加重 MVI 危险程度。肿瘤包膜被破坏将导致肿瘤边界模糊,进一步加大手术难度18,19。AFP 是目前临床诊断并评估治疗 PLC患者疗效的重要指标,其水平与肿瘤数量和病情严重程度等呈正相关。当其水平异常升高需引起临床医师 的 重 视,结 合 其 他 检 查 进 一 步 明 确 病 变情况20。为进一步明确影响根治术后 PLC 患者肿瘤复发的危险因素,我们应用多因素 Logistic 回归分析,发现采取窄切缘手术、肿瘤a 期、多发肿瘤、伴有MVI、包膜不完整及血清 AFP 水平高是术后 1 年肿瘤复发的危险因素,这些都将直接影响术后患者预后。综上所述,采取根治 HT 术治疗 PLC 患者术后肿瘤复发率较高。采用宽切缘手术患者预后可能较好。另影响患者预后的危险因素较多,包括窄切缘手术、肿瘤分期晚、多发肿瘤、伴有 MVI、包膜不完整及术后血清 AFP 水平下降缓慢等,都将影响肿瘤复发和患者预后。当患者存在以上危险因素时,应给予高度重视,认真监测,对发现的复发病灶及时采取相应的干预措施,以改善患者预后。本研究存在一些不足之处,如如何确定合适的手术切缘就是一个比较难操作的问题。如果不切实际地扩大切除范围,是否会导致术后肝衰竭的发生,也需要认真加以研究。【参考文献】1Jan J,Osho A,Murphy C C,et al.Gender,age,racial and ethnicdisparities in clinical trial enrollment for primary liver 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