影响神经危重症患者预后不良的危险因素分析及预测模型构建.pdf

交通医学 2023 年第 37 卷第 3 期 Med J of Communications,2023,Vol.37,No.3咱文章编号暂1006-2440渊2023冤03-0242-07咱引文格式暂顾沈燕，王玉琴，柯开富，等.影响神经危重症患者预后不良的危险因素分析及预测模型构建 J.交通医学，2023，37（3）：242-247，251.*基金项目 南通市卫生健康委员会科研项目（MS2022006）；南通市科技局项目（JC2021096）。*作者简介 顾沈燕，女，汉族，江苏南通人，生于 1995 年 10 月，硕士，住院医师。研究方向：神经危重症、脑血管病。通信作者：张元媛，E-mail：winter_影响神经危重症患者预后不良的危险因素分析及预测模型构建*顾沈燕1袁2*袁王玉琴3袁柯开富3袁成亚琴3袁卞艳红3袁钱海兰3袁张元媛3渊1南通大学医学院袁江苏 226001曰2通州区人民医院神经内科曰3南通大学附属医院神经内科冤摘要目的院探讨影响神经危重症患者短期预后不良的危险因素，构建预后列线图预测模型。方法院回顾性分析首次在南通大学附属医院神经内科重症监护病房（neurological intensive care unit，NICU）住院的神经内科危重症患者 310 例临床资料，根据出院时 APACHE 域评分作为短期预后指标分为预后良好组 161 例和预后不良组 149 例。将患者入院时的指标作为自变量，采用 Lasso 回归及交叉验证的方法筛选变量，通过二元 Logistic 回归筛选影响患者短期预后的独立危险因素。搭建预测模型并绘制列线图，采用 Bootstrap 检验进行内部验证，以受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC）、校准曲线、决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）及临床影响曲线（clinical impact curve，CIC）验证模型的区分度、校准度及临床适用性。结果院机械通气、房颤、入院时血钙水平以及GCS 评分是影响 NICU 患者短期预后的独立危险因素。入院时 GCS 评分、机械通气、入院时血钙水平、房颤的 ROC 曲线下面积（area under curve，AUC）分别为 0.787、0.655、0.629 及 0.598，入院时 GCS 评分的 AUC 大于其他独立危险因素（P0.001）。联合预测因子模型的 AUC 为 0.861，校准后为 0.854，显著大于其他独立危险因素（P15 分为预后良好组，149 例（48.06%）臆15 分为预后不良组。本研究通过南通大学附属医院伦理委员会审批，所有患者签署知情同意书。1.2统计学处理按照临床预测模型研究报告准则 TRIPOD 指南8进行模型构建。应用 SPSS 26.0 及R4.1.1 统计学软件对数据进行分析处理。符合正态分布的计量资料以x 軃 依s 表示，组间比较采用 t 检验，不符合正态分布的计量资料以 M（P25、P75）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以频数和率表示，组间比较采用 字2检验；采用 Lasso 回归及二元 Lo原gistic 回归筛选变量。所有检验均使用双侧检验，P0.9 为极好）。2结果2.1不同预后组患者临床基线指标比较单因素分析显示，预后不良组患者机械通气、房颤、糖尿病、感染率、入院 24 小时内凝血酶原时间、国际标准化比值、D-二聚体均显著高于预后良好组，入院 24 小时内总胆固醇、低密度脂蛋白、白蛋白、血钙水平以及格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）均显著低于预后良好组，差异均有统计学意义（P0.05）。见表 1。2.2影响患者不良预后危险因素初筛为避免变量之间多重共线性，将纳入的临床基线指标为自变量，患者出院时 APACHE 域评分为因变量，利用Lasso 回归筛选变量（图 1）。通过十倍交叉验证选取最优 姿，如图 2 中第一条虚线所示，即误差最小的 姿为 0.02640866，Log 姿 为-3.634063。此时入选的变量为机械通气、房颤、糖尿病、总胆固醇、低密度脂蛋level at admission,and atrial fibrillation were 0.787,0.655,0.629,and 0.598,and the AUC for GCS score at admission wasgreater than other independent risk factors(P0.001).The joint prediction model had an AUC of 0.861 and a calibratedAUC of 0.854,which was significantly greater than other independent risk factors(P0.001).The ROC curve and C-statis鄄tic suggested that the model was well differentiated,the calibration curve suggested that the model was well calibrated,andthe DCA curve and CIC curve showed that the model had good clinical applicability.Conclusion:Ventilator,atrial fibrilla鄄tion,blood calcium level at admission and GCS scores are risk factors for poor prognosis in neurocritical patients,and thenomogram prediction model has good predictive ability to quantitatively and concisely assess the risk of different risk fac鄄tors,which provides a basis for precise medical treatment of neurocritical patients.Key wordsneurocritical;prognosis;risk factor;nomogram;prediction model243窑窑交通医学 2023 年第 37 卷第 3 期 Med J of Communications,2023,Vol.37,No.3指标预后良好组（n=161）预后不良组（n=149）t/字2/Z值P值年龄（岁）64.50依13.7270.62依11.80-4.1950.011男性106（65.84）106（71.14）1.0060.316脑梗死63（39.13）73（48.99）3.0570.080脑出血78（48.45）61（41.78%）0.0130.909吉兰-巴雷综合征13（8.07）9（6.04%）0.4860.486重症肌无力7（4.35）3（2.01%）1.3510.245机械通气56（34.78）98（65.77%）29.7270.001高血压121（75.16）111（28.86）0.0180.894糖尿病30（18.63）43（28.86）4.4940.034房颤24（14.91）51（34.23）15.7510.001感染55（34.16）73（48.99）7.0220.008红细胞（伊1012/L）4.47（4.075，4.855）4.47（4.015，4.855）-0.3160.752血小板（伊109/L）179（137，218）179（137，233）-0.1080.914总胆固醇（mmol/L）4.6（3.8，5.3）4.2（3.35，4.95）-2.8390.005甘油三酯（mmol/L）1.08（0.835，1.595）1.08（0.87，1.4）-0.3830.702高密度脂蛋白（mmol/L）1.22（1.005，1.49）1.22（0.955，1.52）-0.4170.676低密度脂蛋白（mmol/L）2.82（2.27，3.345）2.53（1.725，3.145）-3.2140.001凝血酶原时间（s）11（10.5，11.65）11.2（10.7，12.3）-2.1470.032活化部分凝血活酶时间（s）27.2（25.4，29.2）27.5（25.9，30.4）-1.7170.086国际标准化比值0.95（0.91，1.02）0.97（0.93，1.07）-2.270.023凝血酶时间（s）17.6（16.8，18.45）17.4（16.6，18.4）-0.9970.319D-二聚体（滋g/L）0.95（0.46，2.585）1.75（0.565，3.925）-2.8610.004总蛋白（滋mol/L）13.3（9.65，19.7）13.7（9.85，22.7）-0.4640.643白蛋白（g/L）41.8（38.55，45.8）40.2（34.05，44.05）-3.4690.001血糖（mmol/L）7.8（6.25，10.15）8.4（6.45，10.55）-1.6220.105尿酸（滋mol/L）343（253.5，412.5）322（254.5，418）-0.4650.642血钙（mmol/L）2.29（2.195，2.355）2.23（2.115，2.315）-3.9270.001血磷（mmol/L）1.1（0.98，1.245）1.06（0.87，1.255）-1.8350.066血镁（mmol/L）0.85（0.775，0.93）0.86（0.78，0.93）-0.2210.825GCS 评分（分）12（10耀15）8（5.5，10）-8.7830.001表 1不同预后组患者临床基线指标比较咱n渊%冤袁x軃依s袁M渊P25袁P75冤暂图 1Lambda 及变量系数的变化图 2变量筛选的交叉验证图244窑窑交通医学 2023 年第 37 卷第 3 期 Med J of Communications,2023,Vol.37,No.3图 3多因素 Logistic 回归筛选影响不良预后的危险因素茁Wald 字2POR95%CI机械通气1.56625.840.0014.7852.6178.751房颤1.45216.3290.0014.2732.1138.643血钙-4.18615.5790.0010.0150.0020.122GCS 评分-0.36955.4440.0010.6920.6280.762常量11.97623.0170.001158846.4表 3基于各独立危险因素的二元 Logistic 回归联合预测因子（AUC=0.861，P0.001）GCS（AUC=0.787，P0.001）机械通气（AUC=0.655，P0.001）血钙（AUC=0.629，P0.001）房颤（AUC=0.598，P=0.003）糖尿病（AUC=0.551，P=0.120）0.00.20.40.60.81.01.00.80.60.40.20.0图 4各独立危险因素 ROC 曲线1-特异度Z值P值联合预测因子机械通气7.4450.001联合预测因子房颤9.7100.001联合预测因子血钙6.7300.001联合预测因子GCS 评分4.1000.001GCS 评分机械通气3.5320.001GCS 评分房颤5.5420.001GCS 评分血钙3.7980.05，予以剔除。绘制森林图（图 3），结果显示机械通气、房颤、合并糖尿病、入院时血钙水平以及 GCS 评分为影响神经危重症患者短期预后的独立危险因素。2.3独立危险因素 ROC 曲线分析基于以上变量筛选结果，采用 ROC 曲线比较各独立危险因素的预测效能，见图 4。合并糖尿病的 AUC 为 0.551，不具有预测意义（P=0.120）；入院时 GCS 评分、机械通气、入院时血钙水平、房颤的 AUC 分别为 0.787、0.655、0.629 和 0.598，入院时 GCS 评分的 AUC 明显大于机械通气、房颤、糖尿病、入院时血钙水平，差异均有统计学意义（P0.001），其余独立危险因素之间差异均无统计学意义（P跃0.05），表明入院时 GCS 评分的预测价值更优。2.4联合预测因子模型构建将机械通气、房颤、入院时血钙水平及 GCS 评分 4 个自变量纳入二元Logistic 回归（表 3），依据回归系数进行赋分，建立联合预测因子，logit（P）=11.976+1.566伊机械通气+1.452伊房颤-4.186伊血钙-0.369伊GCS 评分。可按以下公式计算每例患者预后不良的概率：P=elogit（P）/1+elogit（P）。将联合预测因子评分（PRE）作为自变量，纳入上述 ROC 曲线分析（图 3），AUC 为 0.861（95%CI=0.8200.901），显著高于其他独立危险因素（P0.001），提示该联合预测因子较独立危险因素对模型有更好的区分能力。见表 2。2.5列线图预测模型建立为了更直观显示各独立危险因素对于 NICU 患者预后不良的风险评分，使用 R 软件中的 rms 包构建列线图（图 5），并制作相应变量的赋分表（表 4）。该模型预测总分为 240分，机械通气为 29 分，房颤为 27 分，同理可根据入院时血钙水平及 GCS 评分得出相应分数，当总分为72耀153 分时，患者预后不良的概率为 10%耀90%。2.6模型验证为防止模型过度拟合，采用加强Bootstrap 法重抽样 1 000 次的方式进行内部验证，C统计量（C-statistic）为 0.8608，调整高估值，最终得出校准 C 统计量为 0.8540，对于二元 Logistic 回归，0.010.010.010.0420.010.690（0.6260.761）0.016（0.0020.130）4.294（2.1128.731）2.011（1.0253.943）4.971（2.6949.175）245窑窑交通医学 2023 年第 37 卷第 3 期 Med J of Communications,2023,Vol.37,No.3C 统计量等价于 AUC，即校准 C 统计量=校准 AUC=0.854，提示本模型区分度较好。采用校准曲线评估列线图校准度（图 6），Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验差异无统计学意义（字2=6.095，df=8，P=0.641），提示本模型的校准度较好。采用 DCA 曲线及 CIC 曲线评估模型的临床适用性，图 7 提示当阈概率（thresh原old probability）大于 1%时，预测模型的净收益（netbenefit）显著高于完全干预（All）及完全不干预（None）两种极端情况；图 8 直观显示各个阈概率下预测模型所划分的高风险人数与真实情况之间的比较，提示使用本模型有良好的临床适用性。3讨论神经危重症患者有严重神经功能障碍，多合并心、肺、肾等多器官功能障碍，年龄总体偏高，治疗周期长，并发症多、致残致死率高，往往预后不佳。卒中相关性肺炎是卒中后常见的严重并发症，部分患者需要使用呼吸支持设备。高龄、人工气道建立、APACHE 域高评分、合并慢性阻塞性肺疾病均可导致机械通气患者呼吸机相关肺炎（ventilator associ原ated pneumonia，VAP）发生几率增高，易出现撤机困难，死亡率高9-11。房颤是缺血性脑卒中病因之一，新发的阵发性房颤较永久性房颤引起栓塞事件发生的风险更高。WETTERSLEV 等12研究显示，连续心电图监测可以捕捉到许多 ICU 患者住院期间的新发房颤，新发房颤与不良预后密切相关。ZHANG 等13对MIMIC II 数据库分析显示，血钙水平与危重患者临床结局间呈 U 型曲线关系，轻中度血钙增高具有一定保护作用，而轻中度血钙降低与死亡风险的增加密切相关。GCS 量表是床边评估昏迷患者脑损伤程度的常用方法，GCS 评分与疾病严重程度及预后密切相关14-17。本研究单因素分析和 Logistic 回归分析显示，机械通气、房颤、入院时血钙水平及 GCS 评分为影响患者短期预后的独立危险因素。ROC 曲线分析显示，入院时 GCS 评分的 AUC 为 0.787，大于机械通气、入院时血钙水平、合并房颤的 AUC，差异均有统计学意义（P0.001），表明入院时 GCS 评分预后预测机械通气分值 房颤 分值 血钙 分值GCS评分分值 总分 风险否0否03.00150720.1是29是272.98147870.22.8151314970.32.72312201050.42.63111271120.52.53810341200.62.4469411280.72.3548471380.82.2627541530.92.1696612.0775681.9854751.8923811.7100表 4基于风险列线图的各独立危险因素赋分表图 6预测模型的校准曲线图 7预测模型的 DCA 曲线图 8预测模型的 CIC 曲线246窑窑交通医学 2023 年第 37 卷第 3 期 Med J of Communications,2023,Vol.37,No.3价值更优。神经危重症患者除了出现意识和神经功能障碍，还合并多系统功能障碍，仅用 GCS 评分或其他单独因素不能全面评估患者的病情及器官受损情况。列线图（nomogram）是一种图形统计工具18，通过 Logistic 回归或 Cox 回归明确独立危险因素，并将危险因素转化为连续的评分系统，从而计算出特定患者发生特定事件的精确风险概率，具有直观、便捷等特点，已广泛应用于癌症预后18-19、术后并发症20-21等领域。本研究将机械通气、房颤、入院时血钙水平以及 GCS 评分构建联合多个危险因素的列线图预测模型，联合预测因子模型的 AUC 为 0.861，校准后为 0.854，显著高于其他独立危险因素，差异均有统计学意义（P0.001），表明该预测模型的预测效能显著优于各独立危险因素。ROC 曲线、C 统计量、DCA曲线及 CIC 曲线检验结果显示本模型具有良好的校准度、区分度及临床适用性，能定量而简明评价不同危险因素的相应风险，为神经危重症患者的预后判断和精准医疗提供依据。本研究是单中心回顾性研究，可能受到研究者的主观影响，今后需要开展多中心前瞻性研究，并进行外部验证以优化列线图。参考文献1 HUANG M，WANG J，NI X，et al.Neurocritical care in Chi原na：past，present，and future J.World Neurosurg，2016，95：502-506.2 CHHANGANI N P，AMANDEEP M，CHOUDHARY S，et al.Role of acute physiology and 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