无金属条件下构建氮杂环的分子间双环化反应研究.pdf

5613无金属条件下构建氮杂环的分子间双环化反应研究无金属条件下构建氮杂环的分子间双环化反应研究范 威（滁州城市职业学院 科研处，安徽 滁州239000）摘要：氮杂环化合物具有抗癌、消炎、抗菌等活性，是Diazepam、Nevirapine、Tryptanthrin等活性分子的重要母核。在无金属条件下，分子间双环化反应在构建结构多样的氮杂环骨架中得到了充分应用。本课题组以已有文献为指导，充分发挥双环化反应的优势，高效构建了吡唑并吡啶、吡咯并氮杂卓、1,7-萘啶等骨架，丰富了五元并六元、五元并七元、六元并六元氮杂环衍生物，为后续工作的开展提供指导。关键词：无金属；氮杂环；分子间双环化反应中图分类号：O626文献识别码：A文章编号：2095-3771(2023)03-0056-04国际DOI编码：10.3969/j.issn.2095-3771.2023.03.013氮杂环衍生物结构多样，包括三嗪、四唑、异喹啉等不同的结构。该类衍生物存在于Diazepam1、Nevirapine2、Tryptanthrin3等活性分子中（图1），可作为抗癌药4、消炎药5、抗菌剂6等。如何实现氮杂环衍生物的高效合成，是每一个有机合成工作者要思考的问题之一。近年来，双环化反应逐渐成为构建氮杂环骨架的常用方法，受到越来越多的关注。本文叙述了在无金属条件下，通过分子间双环化反应构建结构多样的氮杂环骨架的研究，从中可以找出合成氮杂环化合物的新思路。图1含有氮杂环骨架的活性分子1 以往研究综述1.1构建三元并六元氮杂环骨架Jia7发展了一种连续的3+3和1+2环化反应，从易于获得的硫叶立德与,-不饱和环酮亚胺出发，合成了环状2-烯基氮丙啶。该反应的优点是原料易得，温度适宜；缺点是底物范围不广。Yin8发展了偶氮烯烃和巴豆酸衍生的硫叶立德的4+2和1+2环化反应，合成了双环4.1.0四氢哒嗪。在该串联反应中，一步形成三个新键，巴豆酸衍生的叶立德充当C3合成子。该方案为合成具有季碳中心的环丙烷稠合的四氢哒嗪提供了一种新颖而实用的方法。1.2构建五元并五元氮杂环骨架He9开发了一种有效的手性磷酸催化方法，用2-甲酰基苯甲酸甲酯与N1-烷基乙烷-1,2-二胺合成了手性咪唑并2,1-a异吲哚酮。该反应的优点是底物多样，缺点是后处理不方便，时间过长，溶剂致癌。范威（1988），男，讲师，博士，研究方向：有机合成。基金项目：安徽省教育厅自然科学项目（KJ2021A1414）；滁州城市职业学院校级横向课题（2021hxkt03）；滁州城市职业学院校级科研项目（2022zkyb05）。集宁师范学院学报/May.2023/No.357Chaturvedi10以重氮烷基膦酸酯与3-溴邻苯二甲酸酯为原料，通过亲核加成消除、Seyferth-Gilbert同系化、转磷酸化、1,3-偶极环加成过程，合成了磷酸腺苷吡唑衍生物。该反应的优点是成本低，缺点是有爆炸危险。1.3构建五元并六元氮杂环骨架Wen11发展了无金属催化下的2+2+2环加成反应，从功能化的乙酰胺腈与乙酰胺出发，在三氟甲磺酸介导下，高效合成了多取代的-咔啉衍生物。该合成策略区域选择性高，化学选择性高，条件偏低，底物范围广（56个示例），产量高。Yang12开发了N-杂环卡宾（NHC）催化的立体选择性Michael-Mannich内酰胺化反应，用邻氨基芳香醛亚胺与2-溴烯醛在温和的反应条件下串联合成了官能化的吡咯并3,2-c吡啶。该反应的优点是选择性高，缺点是需要柱层析等繁琐操作。以上双环化反应构建了三元并六元、五元并五元、五元并六元等氮杂环骨架，丰富了杂环衍生物的种类。底物多样、催化剂廉价、选择性高是上述文献研究的显著优点，但溶剂致癌、产率不高、有爆炸危险等缺点也不容忽视，亟待改进。本课题组以上述合成方法为指导，吸取已有方案的优点，将不足之处降低到最低限度，实现了五元并六元、五元并七元、六元并六元等氮杂环衍生物的合成。2 课题组研究成果及优势2.1构建五元并六元氮杂环骨架以吡唑并吡啶、环戊烯并哒嗪为代表的五元并六元氮杂环化合物具有抗菌、抗癌、抗氧化等活性，在众多氮杂环衍生物中格外突出。本课题组13构建了吡唑并吡啶骨架。该方法的原料为三乙胺硫醇衍生物和肼，在120条件下，经过C-S键和C-N键的断裂，制得了吡唑并喹啉衍生物，实现了吲哚酮骨架向喹啉骨架的转变。反应涉及吲哚酮骨架的开环和再关环过程。廉价易得的起始原料，优良的产率，简洁的后处理操作，使得该反应具有很好的应用价值（图2）。图2构建吡唑并吡啶骨架本课题组构建了环戊烯并哒嗪骨架。该合成路径从1,5-烯炔和磺酰肼出发，选用过氧化叔丁醇为氧化剂，碘为催化剂，在室温下的乙腈中反应，实现了茚并哒嗪衍生物的合成。该反应的优点是温度适宜，在室温下即可发生反应（图3）。图3构建环戊烯并哒嗪骨架2.2构建五元并七元氮杂环骨架五元并七元氮杂环包括吡咯并氮杂卓、吡咯酮并二氮杂卓等不同的结构，在氮杂环衍生物中扮演着重要角色。本课题组14构建了吡咯并氮杂卓骨架。该策略的原料为氨基吡唑、芳酮醛水合物和对甲基苯胺，在对甲苯磺酸催化下，简洁高效地制得了吡唑并4,3:6,7氮杂卓并5,4,3-cd吲哚衍生物。该方法的优点是区域选择性高，实现了对甲基苯胺间位的反应，修饰了吲哚骨架的4位，丰富了四组分双环化反应（图4）。58图4构建吡咯并氮杂卓骨架本课题组构建了吡咯酮并二氮杂卓骨架。该反应从邻醛基芳酸、邻芳基二胺和1,3-环二酮出发，在醋酸催化下，简洁高效地制得了苯并二氮杂卓并异吲哚酮衍生物。该方法的优点是原料易得，反应成本低，实现了五元并七元氮杂环骨架的构建，丰富了三组分双环化反应（图5）。图5构建吡咯酮并二氮杂卓骨架2.3构建六元并六元氮杂环骨架以萘啶、喹唑啉为代表的六元并六元氮杂环可用作细菌拓扑异构酶抑制剂、MALT1抑制剂、AKR1B1抑制剂等，是一类重要的氮杂环化合物。本课题组15探究了对甲基苯磺酸催化下构建1,7-萘啶骨架的多组分反应。该方案选用氨基吡唑和芳酮醛水合物为起始原料，在N,N-二甲基甲酰胺中反应，通过3+2+1双杂环化反应，实现了双吡唑并萘啶衍生物的合成。该方法涉及6电环化过程，实现了芳酮醛水合物两个亲电中心C-C键的直接连接而无需使用任何金属或卡宾催化剂。产物结构新颖，高化学选择性、立体选择性和区域选择性，符合绿色化学的理念（图6）。图6构建1,7-萘啶骨架本课题组构建了喹唑啉二酮骨架。该方法的原料为芳醛、环酮、两分子氰乙酰胺，催化剂为碳酸铯，在100的乙二醇中发生微波反应，历经Knoevengel缩合、4+2环化、氮杂-Michael加成等过程，高效合成了三环稠合的喹唑啉二酮衍生物，拓展了四组分双环化反应。该反应的显著优点是反应时间短（25 min以内），产率高（72-93%）（图7）。图7构建喹唑啉二酮骨架3 结论氮杂环衍生物是一类重要的杂环化合物，有着广泛的应用。如何高效构建该骨架，考验着每一59个有机合成工作者的智慧。本文首先调研了无金属条件下通过分子间双环化反应构建三元并六元、五元并五元、五元并六元等氮杂环骨架的合成策略。以上反应多具有底物多样、催化剂廉价、选择性高等优点，但也存在溶剂致癌、产率不高、有爆炸危险等缺点。本课题组以无金属催化的思路为指导，吸取已有合成路径的优点，将存在的不足降低到最低限度，探寻了吡唑并吡啶、吡咯并氮杂卓、1,7-萘啶等骨架的构建新法，拓展了五元并六元、五元并七元、六元并六元氮杂环衍生物，丰富了无金属催化下的分子间双环化反应。参考文献：1CALCATERRA N E,BARROW J C.Classics in chemical neuroscience:diazepam(valium)J.ACS ChemicalNeuroscience,2014,(4):253-260.2SHARMA A M,NOVALEN M,TANINO T,et al.12-OH-Nevirapine sulfate,formed in the skin,is responsible fornevirapine-induced skin rash J.Chemical Research in Toxicology,2013,(5):817-827.3GARCELLANO R C,MOINUDDIN S G A,YOUNG R P,et al.Isolation of tryptanthrin and reassessment of evidencefor its isobaric isostere wrightiadione in plants of the wrightia genus J.Journal of Natural Products,2019,(3):440-448.4SCOTT D A,DAKIN LA,VALLE D J D,et al.3-Amido-4-anilinocinnolines as a novel class of CSF-1R inhibitor J.Bioorganic&Medicinal Chemistry 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pyrazopyridine,pyrrolizazepine,1,7-naphthyridine,enrichedfive and six membered,five and seven membered,six and six membered nitrogen heterocyclics,and provided guidance forthe development of subsequent work.Key words:metal-free;nitrogen heterocycle;intermolecular bicyclization reaction