无导线起搏器研究进展.pdf

第 32 卷第 4 期2023 年 8 月实用心电学杂志Journal of Practical ElectrocardiologyVol.32 No.4Aug.2023 基金项目:上海市科学技术委员会资助项目(201409004200)作者单位:200032 上海,复旦大学附属中山医院心内科 作者简介:禹子清,主治医师,主要从事心脏起搏与电生理相关临床研究。通信作者:宿燕岗,E-mail:su.yangang zs-起搏与电生理无导线起搏器研究进展禹子清 宿燕岗摘要 近年来兴起的无导线起搏器(leadless pacemaker,LPM)避免了传统有导线起搏器的导线和囊袋相关并发症,如三尖瓣反流、电极导线断裂、电极导线心内膜炎或囊袋感染。LPM不仅在安全性上较传统起搏器有显著优势,而且起搏相关参数的稳定性也在相对较长的随访时间内得到证实。目前,LPM 已在我国获批上市,虽然其应用目前尚处在初级阶段,但植入量迅速增长,因此可预见到未来发展前景良好。本文将围绕现有 LPM 的临床应用证据、LPM 植入相关技术及术后管理、未来 LPM 的发展方向等内容进行综述。关键词 无导线起搏器;并发症;导线;三尖瓣反流;囊袋感染中图分类号 R541.7 文献标志码 A 文章编号 2095-9354(2023)04-0254-07DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2023.04.005引用格式 禹子清,宿燕岗.无导线起搏器研究进展J.实用心电学杂志,2023,32(4):254-260.Research progress of leadless pacemakerYU Ziqing,SU Yangang(Department of Cardiology,ZhongshanHospital Affiliated to Fudan University,Shanghai 200032,China)Abstract Leadless pacemakers(LPMs),which have emerged in recent years,avoid the lead-and pocket-related complications associated with conventional lead pacemakers,such as tricuspid regurgitation,lead fracture,lead endocarditis or pocket infection.Not only has LPM a significant advantage over conventional pacemakers interms of safety,but also its stability of pacing-related parameters has been demonstrated during a relatively longfollow-up period.At present,LPM has been approved for marketing in China.Although the application of LPM isstill in its infancy,the implantation volume is growing rapidly,therefore its development prospect in the future isgood.This article reviews the clinical application evidences of existing LPM,related techniques and postoperativemanagement of LPM implantation,future development direction of LPM,and so on.Key words leadless pacemaker;complication;lead;tricuspid regurgitation;pocket infection1 传统有导线起搏器的局限性从具有经静脉植入心内膜电极导线的埋藏式起搏器问世至今,已跨越了超过半个世纪1。随着永久性起搏器植入系统从硬件(脉冲发生器及起搏电极导线)到软件(各种起搏器程控参数的设置和算法)的升级迭代,永久性起搏器目前已由最初的心室单腔起搏器逐步发展为心房心室双腔起搏器、可用于心力衰竭治疗心脏再同步化治疗(cardiacresynchronization therapy,CRT)的三腔起搏器,以及近年来引起极大关注的希浦系统起搏2-4。尽管如此,这类埋藏式永久性起搏器在外观设计、工作原理、基本结构上并未发生本质改变,仍是基于经静脉植入电极导线,结合皮下囊袋置入脉冲发生器这一基本理念。同时,传统起搏器的这种结构特点和植入方式,也导致一系列潜在并发症的发生。一方面,起搏器囊袋相关并发症难以避免,如囊袋的破损、血肿和感染,尤其是皮下脂肪及肌肉组织含量少,以及合并糖尿病或尿毒症、免疫抑制状态等特殊情况的患者,其发生囊袋相关并发症的可能性更大5-8。另一方面,起搏导线植入相关并发症(如气胸、上肢深静脉血栓形成、三尖瓣反流、导线相关感染),以及导线移位或磨损等需要重置乃至拔除导线的情况总体发生率也不容忽视9-10。对于既往发生过起搏导线或囊袋相关感染的患者来说,即使进行囊袋清创或起搏导线拔除,并重新植入有导线的起搏系统,其再次发生起搏器相关感染的风险也较一般人群显著增高6。此外,起搏器电极导线被血栓包裹时,还可能引发上腔静脉闭塞,进而导致上腔静脉阻塞综合征11。除了起搏器囊袋及导线相关并发症外,传统有导线起搏器植入后,要求患者植入侧肢体在相对长的一段时间内限制运动。这可能导致肌肉萎缩或肌肉关节僵硬,严重者还会出现植入侧上肢关节活动异常,对患者生活质量带来潜在影响12-13。此外,对于左侧上腔静脉永存的患者来说,通过常规路径植入传统起搏器可能较难实现,因此增加了手术难度14。2 无导线起搏器的诞生及演进鉴于传统起搏器存在的一些弊端,无导线起搏器(leadless pacemaker,LPM)应运而生。由于 LPM采用高度集成化设计,将传统起搏器的脉冲发生器和电极导线合二为一,长度仅为数厘米,因此,实现了整个起搏器系统全部置入心腔内的目标15-17。然而,LPM 从诞生直至获批应用于临床的过程并非一帆风顺。早在 1970 年,就有高瞻远瞩者意识到传统起搏器的局限性,并尝试经静脉在实验犬心腔内植入电极与脉冲发生器整合的起搏器,即 LPM 的雏形18。此后,陆续有学者进行过 LPM 的研发和相关动物实验研究19,但距离将其应用于临床仍相去甚远。真正限制 LPM 研究进展的“卡脖子”问题主要有两个:一是 LPM 本身,二是 LPM 递送系统。近年来,随着生物医学及工程学相关领域日新月异的发展,上述两大难题得以攻克,推动了可用于人体的LPM 的诞生。LPM 系统设计主要有两种思路:一种是将脉冲发生器与起搏电极相分离,即皮下植入脉冲发生器及信号发射器,并于心腔内植入含有信号接收器的无导线电极(由于这种 LPM 目前临床应用有限,因此不在本文讨论范畴);另一种是将脉冲发生器与电极导线结合为一体,并完整植入心腔(此为本文重点讨论对象)。作为当代 LPM 的先驱产品,2012 年圣犹达(St.Jude)公司生产的 Nanostim LPM20,以及 2013 年美敦力(Medtronic)公司开发的 Micra 经皮起搏系统(TPS)的面世,使 LPM 的临床应用成为现实16,21-23。此外,由波士顿科学公司研发的 mCRM 系统将皮下植入式除颤器(S-ICD)和 Empower 模块化起搏系统(MPS)相结合的设计,在满足心脏起搏基本需求的同时,还能在室性心动过速发作时起到抗心动过速起搏(ATP)的作用24,为 LPM 的研发提供了新的思路。圣犹达公司的 LPM 产品 Nanostim 于 2013 年通过 CE 认证,它长 4.14 cm、宽 0.59 cm,重约 2 g,起搏模式为 VVI/VVIR。然而,该 LPM 产品在植入人体后的随访中,被记录到多例提前出现的电池耗竭或按钮脱落等不良事件25,因此已被强制退出市场。随后,圣犹达公司在 Nanostim 的基础上进一步改良升级后推出的 Aveir 起搏器,不 仅 克 服 了Nanostim 原有的产品缺陷,更是突破性地在右心房和右心室各植入了一个 LPM,二者通过无线通信实现了双腔起搏功能,从而达到了房室同步性,拓宽了 LPM 的应用领域26-27。目前,Aveir 起搏器已通过美国食品药品管理局(FDA)获批海外上市,但尚未获得我国国家药品监督管理局审批的上市资格。值得一提的是,Aveir 起搏器的心脏固定方式为螺旋式,类似于主动电极,必要时可以通过移除系统取出。另一款由美敦力公司研发的第一代 LPM,即Micra VR 起搏器,长度仅为 20 余毫米,重量仅2 g。由于它外观小巧、身体轻盈,因此又被称为“胶囊起搏器”。此外,Micra VR 起搏器能够兼容3.0 T 磁共振,即使在起搏依赖的情况下,电池预期寿命也可达 12 年之久。Micra VR 起搏器分别于 2015、2016和 2019 年在欧盟、美国和中国上市,其起搏模式同样为 VVI/VVIR,并且具有频率应答和自动阈值管理等功能。2020 年,第二代美敦力 LPM,即 MicraAV 也获批上市。与第一代相比,Micra AV 的优势在于一方面降低了功耗,并增加了电池容量,从而使起搏器寿命得以延长;另一方面,通过算法升级,其加速度传感器能够分析心房的机械运动以及血流动力学改变,达到感知心房活动的目的,从而实现 VDD 双腔起搏模式。因此,对于存在房室阻滞的心动过缓患者而言,Micra AV 可以改善其房室同步性28-32。Micra 系列 LPM 通过 4 个镍钛诺(Nitinol)552第 4 期 禹子清,等.无导线起搏器研究进展固定翼固定在心肌上,其原理类似于被动电极,因此,Micra 起搏器长期植入体内后,一般无法通过介入手段移除。Micra AV 于 2022 年获批在国内上市,目前 Micra 系列 LPM 的全球累计植入量已超过10 万例17,33-34。3 LPM 相关的循证医学证据通过总结和比较 LPM 相关的临床数据与传统单腔起搏的历史临床数据,发现既往临床应用的两种 LPM 产品(Micra 和 Nanostim)显示出相似的并发症,且主要与植入手术相关,包括心脏穿孔、器械脱位和股动脉血管穿刺部位并发症。与传统的经静脉单腔起搏器相比,既往研究中观察到 LPM 短期并发症的发生率略高(4.1%vs.4.8%)。LPM 的并发症发生率受植入者学习曲线的影响。LPM 的长期临床终点数据尚未获得,有待进行更大规模的临床试验(包括长期随访)验证,并将其与传统起搏系统直接进行随机比较,以明确这些无导线起搏系统的临床作用。尽管目前 LPM 仅限于右心室起搏,但随着未来先进的多部件通信系统的研发,无导线起搏治疗的潜在受益群体有望扩展到更大范围35。2015 年一项针对 LPM 的早期探索性临床研究发表,其预设的安全性目标是无意外严重不良器械事件发生率 85%,预设的有效性目标为 0.24 ms 脉冲宽度下 3个月平均起搏夺获阈值 2 V;该研究共纳入了 140例来自 11 个国家、23 个中心的患者,起搏指征为房室阻滞(66%)或窦房结功能障碍(29%)22。研究中未发生非预期的严重不良器械事件,共发生 30 起与 LPM 器械系统或手术相关的不良事件,大多数是一过性心律失常或股静脉入路并发症。接受 3 个月随访的60 例患者中,平均起搏阈值(0.51 0.22)V,无阈值2 V的情况发生,符合有效性终点;平均感知(16.1 5.2)mV,阻抗(650.7 130),因此该项评估初步证实了 LPM 的安全性和有效性22。2016 年发表的一项有关 Micra VR 的单臂前瞻性临床研究纳入了 725 例有单腔起搏器植入适应证的患者,其中有 719 例(99.2%)成功植入 MicraVR36。主要安全性终点(即无器械相关或手术相关严重并发症)发生率的 Kaplan-Meier 估计值为96.0%(P 0.001);725 例患者中有 25 例发生了严重并发症。达到主要疗效终点,即 6 个月时起搏夺获阈值较低且稳定(脉冲宽度 0.24 ms 时,起搏夺获阈值2.0 V,较植入时增加1.5 V)的患者占98.3%(P 0.001)。研究者通过事后分析,对主要并发症的发生率与 6 项既往研究中的 2 667 例经静脉起搏器植入患者的对照队列进行了比较,发现与对照组相比,经导管起搏器组患者的主要并发症明显减少(HR=0.49)36。该队列进一步随访至 12 24 个月,结果显示 12 个月时无严重并发症的发生率为96.0%(P 0.000 1)。植入后 12 个月内,Micra患者(n=726)的严重并发症风险比经静脉起搏器患者低 48%。按不同年龄、性别和合并症分组的亚组中,Micra VR 患者发生严重并发症的风险均低于经静脉起搏器患者。此外,24 个月内 Micra VR 表现出了出色的电池性能,预计电池寿命为 12.1 年37。一项 LPM 与传统起搏器的真实世界研究结果提示,在纳入的 1 817 例患者中有 1 801 例(99.1%)成功植入 LPM,12 个月内严重并发症发生率为2.7%,植入后 12 个月 LPM 植入患者的主要并发症发生风险比经静脉起搏器患者低 63%28。该研究中发生了3 例与手术相关的感染,但均不需要通过取出 LPM进行干预,也没有出现电池或遥测问题;在植入后的 12 个月内,LPM 的起搏阈值较低且稳定28。另一项研究比较了 LPM 和传统经静脉 VVI 起搏器植入的安全性和疗效,结果表明,在 15 408 例患者中,两组校正后的急性并发症发生率差异无统计学意义(7.7%vs.7.4%,P=0.49)30。与植入经静脉VVI 起搏器的患者相比,植入无导线 VVI 起搏器的患者 6 个月并发症发生率较低。此外,该研究中LPM 组患者合并终末肾脏病或其他严重慢性疾病的比例较高,由于这些情况本身就增加了起搏器植入后并发症的风险,因此也更凸显了 LPM 在安全性上的优势30。EL-CHAMI 等29对上述研究队列延长了随访时间,比较了无导线 VVI 和经静脉 VVI 起搏器植入患者的 2 年后再次介入治疗、慢性并发症和全因死亡率等,发现与经静脉 VVI 起搏器植入患者相比,无导线 VVI 起搏器植入患者的再干预率和慢性并发症发生率均显著降低,而全因死亡率差异并无统计学意义。还有一项荟萃分析评价了 LPM的安全性和有效性,同样证实了 LPM 的并发症发生风险较低,且植入后 1 年内起搏参数良好38。CROSSLEY 等39利用美国医疗保险数据对 LPM 植入者进行了长达 3 年的随访,研究结果显示,与传统VVI 起搏器植入患者(n=10 212)相比,LPM(MicraVR)植入患者(n=6 219)的慢性并发症发生率降低32%,再干预率降低 41%,并且 LPM 患者的感染率显著降低,心力衰竭住院率略有下降。该研究结果证实了此前报道的 LPM 相关短期优势持续存在,并能够在中长期随访中继续维持。最近,BREEMAN652实用心电学杂志 第 32 卷等40在一项真实世界队列研究中共纳入 179 例LPM 植入患者,评价 LPM 的安全性和有效性,经 5年随访,共发生 41 例严重并发症,5 年主要并发症发生率 4%,且患者的起搏夺获阈值始终维持在较低水平。该研究提示,LPM 的长期主要并发症发生率较低,且起搏夺获阈值稳定。LPM 对于有起搏适应证的成人患者是一种安全、有效的选择,也是儿科患者和先天性心脏病患者的替代治疗方案之一,原因是这些患者不适合重复胸骨切开术、胸廓切开术或经静脉系统起搏治疗。近期,SHAH 等41开展了一项有关 Micra 在儿童中应用的真实世界研究,共纳入了 62 例成功植入LPM 的患儿,平均(15.0 4.1)岁,其中有 20 例(32%)先天性心脏病患儿。LPM 植入时,患儿平均体重(55 19)kg,包括 8 例8 岁且体重30 kg的患儿。LPM 的植入路径分别为经股静脉(n=55,87%)和颈内静脉(n=8,12.6%),平均随访(9.5 5.3)个月,共发生了 10 例(16%)并发症,包括 1 例心脏穿孔或心包积液、1 例非闭塞性股静脉血栓和 1例因阈值升高而行 LPM 更换。患儿中无死亡或感染等严重并发症,LPM 的阈值、R 波感知、起搏阻抗等参数均保持稳定。该研究表明,通过经股静脉和颈内静脉入路植入 LPM 的成功率较高,电气参数稳定,严重并发症罕见,但仍需长期的前瞻性研究来证实 LPM 在 这 一 特 定 人 群 中 的 安 全 性 和 有效性41。虽然以 Micra VR 为代表的 LPM 可以解决传统经静脉起搏器治疗中与导线及囊袋相关的并发症,但目前 LPM 仅能进行单腔心室起搏,无法实现房室顺序起搏,不能保证房室同步性,在仅发生房室阻滞而心房电活动正常的患者中,其应用也受到限制。近年发表的 MARVEL 2 研究通过对 Micra VR进行算法升级,使 LPM 能够提供心房跟踪(VAT)的起搏模式31。该起搏器具有自动增强的基于加速度传感器的算法,可提供房室同步起搏。该研究纳入了来自 12 个中心的 40 例存在窦性心律和完全性房室阻滞的患者,通过对他们已经植入的 Micra VR起搏器进行基于加速度传感器的算法升级后,静息下算法升级组的房室同步性70%的患者比例显著高于未升级组(95%vs.0),房室同步起搏的平均百分比从 26.8%提高至 89.2%31。在所有患者中,VDD 起搏期间未报告过感知诱导的心动过速暂停或发作。该研究表明,在植入无导线心室起搏器的窦性心律和房室阻滞患者中,基于加速度传感器的心房感知和自动增强算法显著改善了房室同步性31。具有房室同步算法的 LPM(Micra AV)为具有 VDD 起搏适应证的患者提供了新的器械治疗选择,然而目前关于其性能的证据仅限于几项小规模的观察性研究。近期发表的一项系统评价及荟萃分析研究纳入了 8项已发表的研究,共计 464 例受试者,通过分析整合数据发现,Micra AV 植入患者的房室同步比例达78.9%(95%CI 71.9%86.0%);经程控优化后,房室同步性显著提高了 11.3%42。关于 LPM 在保证房室同步性方面,Micra AV 提供了 VDD 起搏模式的解决方案,但该方案对于窦房结功能异常(如窦性停搏或严重窦性心动过缓)患者作用有限。因此,实现心房心室顺序起搏仍是LPM 的重要目标。2018 年 BEREUTER 等43提出了一种双腔 LPM 原型,即分别在右心室和右心房各植入一枚 LPM,并通过高能效的体内无线通信,成功地实现了在体房室顺序双腔起搏的目标。在此原型机的基础上,研究人员后续采用大动物进行了相关临床前研究,证明了双腔 LPM 可以通过无线通信实现稳定的房室顺序起搏44-45。近期公布的一项前瞻性、多中心、单臂临床研究共纳入了 190 例有窦房结功能障碍的患者和 100 例房室阻滞患者26。该研究评价了由雅培公司研发的双腔 LPM(AveirDR)的安全性和有效性,主要安全性终点是有无植入器械相关并发症;主要有效性终点是 3 个月时的心房阈值和感知情况,次要有效性终点是患者 3 个月时房室同步性70%。该研究中有 29 例患者共发生35 起器械或手术相关严重不良事件;90.3%的患者达到主要安全性终点,90.2%的患者达到了主要有效性终点,平均心房夺获阈值(0.82 0.70)V,平均 P 波感知(3.58 1.88)mV;97.3%的患者达到次要有效性终点。该研究证实了双腔 LPM(AveirDR)短期(3 个月)植入的安全性和有效性26。随着无线通信技术在 2 个及以上 LPM 间的应用成为现实,未来 LPM 可能进一步满足 CRT 等临床应用场景的需求。4 LPM 在我国的临床应用现状Micra 系列 LPM 目前在我国大陆地区的累计植入量为 9 000 例左右,目前已有超过 600 家医院开展了 LPM 植入术,接受 LPM 植入患者的年龄从 11岁到 100 岁不等,严重并发症发生率为 0.9%,目前尚无 LPM 植入相关死亡病例的报道46-47。2020 年梁静等48发表了一项小样本单中心临床研究,旨在探讨 LPM 的实用性和安全性,结果显示,LPM 的阈值、R 波感知和阻抗与基线相比,随访 1 3 个月后752第 4 期 禹子清,等.无导线起搏器研究进展无明显变化;3 个月内未发生穿刺部位并发症、心脏积液或穿孔、脱位或感染。该研究提示 LPM 植入术具有较高的植入成功率和良好的安全性,起搏阈值较低且稳定48。多项临床研究已经证实了 LPM 与传统 VVI 起搏器相比,在安全性上优势显著。近期,北京安贞医院的研究团队发表了一项研究,探讨首次植入起搏器患者术后生活质量49。该研究纳入了 112 例患者,其中 LPM 植入 50 例,传统起搏器植入 62 例;通过比较术后患者 1、3 和 12 个月的生活质量,发现 LPM 植入患者生活质量评分更高,且更少发生手术相关的不适或不良情绪,术后活动受限情况也较少49。以上研究结果表明,LPM 具有以下优势:避免了囊袋及导线相关并发症,并发症发生率显著降低;适用于无上腔静脉路径及反复起搏系统感染的患者;不影响患者的肢体活动及美观,治疗体验更佳。然而,由于我国目前获批上市的 LPM 无心房起搏功能,且尚无具有左心室起搏功能的 LPM 问世,因此现有的 LPM 可能引起房室不同步以及左右心室收缩不同步。鉴于 LPM 在我国的临床应用尚处于起步阶段,而未来发展潜力巨大,2022 年中国医师协会心律学专业委员会和中华医学会心电生理和起搏分会相关领域专家联合撰写并发布了无导线起搏器临床应用中国专家共识(2022)47,以更好地指导 LPM植入的临床实践。根据专家共识,以下情况推荐植入 LPM:存在传统起搏器植入路径异常的患者;反复起搏系统感染及感染性心内膜炎患者;终末期肾病及血液透析患者;其他临床情况或合并疾病导致患者植入传统起搏器特别困难,或是极易发生并发症。此外,以下情况应考虑 LPM 植入:起搏系统感染风险高的患者(包括但不限于长期使用激素或免疫抑制剂、反复全身性感染、高龄、多种严重合并症、糖尿病、肾功能不全、重度消瘦、囊袋血肿风险高、严重皮肤疾病、认知功能下降等);永久或持续性心房颤动,预期心室起搏比例低的患者;间歇性二度及高度房室阻滞、窦性停搏或窦房阻滞、预期心室起搏比例低的患者。以下情况可以考虑植入 LPM:二度及以上房室阻滞、预期心室起搏比例高(40%)的左心室射血分数(LVEF)正常患者;存在窦房结功能障碍的高龄或活动量少的患者;因个人偏好(职业、运动、美观或其他原因)要求植入 LPM 的患者。存在下述情况者,不应选择 LPM:持续性症状性心动过缓(DDDR);需要高活动耐量的持续高度或三度房室阻滞(DDD);预期心室起搏比例高(40%)且伴 LVEF 降低者,或心力衰竭风险大(左心室增大或左束支阻滞等,CRT/希浦系统起搏);收缩性心力衰竭(LVEF 35%),伴或不伴起搏适应证(ICD/CRT/希浦系统起搏);三尖瓣金属瓣置换术后、永久性下腔静脉滤器植入术后,或下腔静脉路径异常;传统起搏器电池耗竭的患者(若无特殊原因,一般不考虑植入 LPM);心脏抑制型或混合型的血管迷走性晕厥患者(应选择可提供高频率起搏干预功能的 DDD 双腔起搏器)。尽管该共识的发布对 LPM 植入具有重要指导意义,但其中关于 LPM 适应证的推荐仍然不可能涵盖所有患者以及所有情况,因此,在 LPM 和传统起搏器之间进行选择时,应综合考虑患者的心律失常类型、基础心脏疾病、心功能情况、心脏大小以及预期心室起搏比例等因素,个体化评估其风险获益比,并关注起搏模式以外的获益,经与患者及家属充分沟通后,选择合适的起搏器和起搏方式。根据本中心植入 Micra 系列 LPM 积累的相关经验,首先需排除严重结构性心脏病患者;其次,进一步从患者发生起搏依赖的可能性、心脏功能、是否有心房起搏需求、患者个人意愿及其经济承受能力等方面进行综合评估;最终决定是否为患者植入 LPM。5 小结与展望LPM 是缓慢性心律失常患者的替代性起搏治疗方案。作为心脏起搏发展史上里程碑式的变革和进步,LPM 无论是从电子元器件的颠覆性创新到植入术式的根本性改变,还是从易化的术后管理(从根本上避免了囊袋及导线相关并发症)到患者的术后感受(无明显切口且术后无需限制活动)等,皆与传统起搏疗法迥异。由于 LPM 植入不再需要电极导线和发生器囊袋,因此可以有效避免传统起搏系统诸多潜在的并发症,如电极导线断裂、导线相关感染或囊袋感染,而后者正是经静脉起搏器植入术后最常见的并发症。我国 LPM 的临床应用目前尚处在初级阶段,但植入量正迅速增大,因此,LPM 在我国未来发展前景良好。鉴于 LPM 的独特优势,我们不难预测其长期的安全性和有效性。随着时间的推移,相信 LPM会逐渐得到更广泛的应用。此外,近年来以希浦系统起搏为代表的生理性起搏技术方兴未艾,未来基于 LPM 实现左束支区域起搏或许是一个重要的研究方向。852实用心电学杂志 第 32 卷参考文献 1 MULPURU SK,MADHAVAN M,MCLEOD CJ,et al.Cardiacpacemakers:Function,troubleshooting,andmanagement:Part 1 of a 2-part seriesJ.J Am CollCardiol,2017,69(2):189-210.2 HECKMAN L,VIJAYARAMAN P,LUERMANS J,etal.Novel 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