无偿献血者人群人细小病毒B19DNA阳性率的Meta分析.pdf

医学检验与临床2 0 2 3年第34卷第8 期Medical Laboratory Science and Clinics,2023,Vol.34,No.841doi:10.3969/j.issn.1673-5013.2023.08.010无偿献血者人群人细小病毒 B19DNA阳性率的Meta分析谢月娜阝李凤园刘森姚娜潘彤(天津市血液中心检验科，天津30 0 110)摘要 目的：通过Meta分析总结我国不同地区无偿献血者人群中HPV-B19DNA阳性率情况，推测无偿献血者人群中HPV-B19感染现状，为制定HPV-B19血液筛查方案提供依据。方法：根据关键词检索中国知网、万方医学、PubMed等数据库，筛选符合纳入标准的文献，提取文献中HPV-B19DNA阳性率数据后运用R4.1.3软件进行Meta分析。结果：获得符合标准的15篇文献共计调查348 7 8 份无偿献血者标本，Meta分析得出中国无偿献血者人群中HPV-B19DNA阳性率合并值为0.7%9 5%CI（0.3%1.2%）1，且各地区间阳性率存在显著差异。结论：HPV-B19在中国无偿献血者中感染率较低，不同地区无偿献血者人群HPV-B19感染率存在较大的差异。各城市和地区应合理评估本地区无偿献血人群HPV-B19感染水平，制定适宜的筛查方案。关键词 无偿献血者；人细小病毒B19(HPV-B19)；M e t a 分析；输血安全Human parvovirus B19 DNA positive rate in voluntary blood donors:a meta-analysisXIE Yuena,LI Fengyuan,LIU Miao,et al(Department of Laboratory Medicine,Tianjin Blood Center,Tianjin 300110)Abstract Objective:To summariz the positive rate of HPV-B19 DNA and speculate the current situation of HPV-B19 infectionamong voluntary blood donors in different regions of China by meta-analysis,providing a basis for the strategy of blood screening programfor HPV-B19.Methods:Search key words in databases such as CNKI,Wanfang Medical,PubMed,etc and select articles meeting theinclusion criteria.Extract the data of DNA positive rate in literature and then use R4.1.3 software for meta analysis.Results:A total of 34878 voluntary blood donor samples were investigated and a meta-analysis of HPV-B19 DNA positive rate was assessed in 15 eligible articles.The pooled estimates positive rate of HPV-B19 DNA was estimated to be 0.7%95%CI:(0.3%1.2%)and there was significantheterogeneity among samples in different regions.Conclusion:The overall prevalence of HPV-B19 among voluntary blood donors is lowin China.HPV-B19 infections in voluntary blood donors varied significantly between regions.Domestic cities and regions shouldreasonably assess HPV-B19 virus infection status to formulate appropriate HPV-B19 virus screening programs for voluntary blood donors.Key words Voluntary blood donors;Human parvovirus B19;Meta-analysis;Transfusion safety1975年Cossart发现人类细小病毒B19（H u m a nparvovirusB19，H PV-B19），它是微小病毒属中能致人类疾病的病原体之一。作为一种新发传染病（e-merging infectious diseases，EI D）H PV-B19 对于公共卫生造成的威胁逐渐进人大众视野。HPV-B19广泛流行于全球各地且流行具有一定季节性和周期性特征，以冬春季为高峰。HPV-B19主要通过呼吸道传播，也可经血液传播、母婴垂直传播。虽然HPV-B19感染属于自限性疾病，但免疫力低下感染者可出现严重的并发症及后遗症。HPV-B19感染的临床表现主要与患者年龄、机体免疫力以及血液系统的状况等密切相关。例如，血液肿瘤患儿受到HPV-B19持续感染会造成慢性骨髓抑制，增加肿瘤复发的风险，存在HPV-B19感染的妊娠女性胎儿畸形、流产、死胎等的发生率显著提高3，肾移植受者术后HPV-B19感染出现纯红细胞再生障碍性贫血的概率大大增加。而以上患者需要输血的概率相对较大，一旦输人含有HPV-B19的血液很可能造成不良预后。本研究对国内各地区文献中报道的HPV-B19DNA阳性率数据进行Meta分析，探讨HPV-B19在我国无偿献血人群中感染情况，为促进血液安全，提高血液质量提供依据。421资料与方法1.1研究对象已经发表的关于无偿献血者人群中HPV-B19感染，且实验设计严谨、实验方法科学，实验数据完整的文献。1.2资料来源检索CNKI、万方医学、PubMed等数据库，用“人细小病毒B19”、“献血者”、“HPV-B19”、b l o o d d o n o r s”、“Ch i n e s e”等主题或关键词进行检索。检索年限为2 0 0 6-2 0 2 2 年。1.3文献纳人及剔除1.3.1纳入标准研究对象为我国无偿献血者人群，研究内容为HPV-B19感染流行病学调查；研究标本来源地区明确；研究涉及HPV-B19DNA检测；资料完整，数据无误。1.3.2剔除标准综述及Meta分析类文献；数据错误，结论前后不一致的文献；数据重复发表在不同期刊的文献。1.4统计学分析1.4.1使用EXCEL归纳总结各文献HPV-B19DNA阳性率数据。1.4.2使用R语言4.1.3软件采用双反正弦转换法对单个率进行转换、合并计算并提供其9 5%CI。并通过Homogeneity test（Q 检验）进行异质性检验：若无异质性（P50%）则采用随机效应模型进行合并分析。1.4.3发表偏倚使用R语言4.1.3软件绘制漏斗表1纳人无偿献血者HPV-B19DNA阳性率Meta分析的文献基本情况作者发表年份钟亚迪2018严军雄2016贾俊婷2017侯颖2016欧山海2016秦伟斐2016Zhang Lahong2016王志效2015Han T2015欧山海2014徐敏2014號娟2014Ling Ke2011李宝栋2010王锐2002Medical Laboratory Science and Clinics,2023,Vol.34,No.8调查数西安3200佛山368西安、北京1151广西等5地3794厦门10452重庆752杭州238济宁960四川5040厦门1078重庆2280广东瑶族376洛阳等4地3957山东临沂632南京600医学检验与临床2 0 2 3年第34卷第8 期图，结合Egger检验，根据图形的对称程度初步判定Meta分析中文献发表偏倚。漏斗图对称性较好，提示发表性偏倚较小。Egger检验P0.05提示无明显发表偏倚，P0.05提示存在一定的发表偏倚，此时采用剪补法检验结果的稳定性。2结果2.1纳人Meta分析的文献基本情况通过关键词组合初步检索相关文献后阅读全文，参照纳人标准，共15篇文献纳人本Meta分析5-19 ，文献具体内容见表1。2.2不同地区献血者HPV-B19DNA阳性率的Meta分析结果2.2.1我国不同地区无偿献血者人群HPV-B19DNA阳性率的Meta分析15篇文献，共包含348 7 8例研究对象，具体数据见表1。Meta分析图见图1，P=94%2=0.002，P 0.0 1，说明纳入分析的研究标本来源具有显著的异质性，故采用随机效应模型，得出我国无偿献血者人群中HPV-B19DNA阳性率的合并值为0.7%9 5%CI：（0.3%1.2%）1，且不同城市和地区之间存在显著性差异。2.2.2敏感性分析结果见图2，结果显示纳入分析的文献数据敏感性低，结果较为稳健可信。2.2.3纳人无偿献血者人群HPV-B19DNA阳性率分析的15篇文献发表偏倚检测：漏斗图见图3，对称性欠佳且Egger检验P0.05，提示存在发表性偏调查地区阳性率(%)120.3841.0950.43210.5560.0630.400080.8310.0220.19110.48102.66230.58426.64162.67DNA阳性数医学检验与临床2 0 2 3年第34卷第8 期倚。因此采用剪补法评价结果的稳定性，漏斗图见图4，Eg g e r 检验P仍 0.0 5，说明结果稳健，存在发表偏倚。veightStdyBventsTotala7 201515040LingKe20113957Zhang 120160238就奶2 0 1410侯颖2 0 1621贾俊好2 0 16李宝栋2 0 10欧山海2 0 16欧山海2 0 14秦伟斐2 0 16王锐2 0 0 2王志效2 0 15徐敏2 0 14严军维2 0 16钟亚迪2 0 18Fixed effect modelLundon effects model图1不同地区无偿献血者人群HPV-B19DNA阳性率的Meta分析StudyOmitting Han T 2015Omitting Ling Ke 201lOmitting Zhang 12016Omitting號娟2 0 14Omitting侯额2 0 16Omitting贾俊婷2 0 16Omitting李宝栋2 0 10Omitting欧山海2 0 16Omitting欧山海2 0 14Omitting秦伟雯2 0 160mitting王锐2 0 0 2Omitting王志效2 0 15Omitting徐缴2 0 14Omitting严军雄2 0 16Omitting钟亚迪2 0 18Random effects model图2 不同地区无偿献血者人群HPV-B19DNA阳性率的敏感性分析000090000009000OL00SL00.0.2Medical Laboratory Science and Clinics,2023,Vol.34,No.8WeightProportionr95%-C(fixed)(random)0.0000.00;0.0030.0060,004;0.0090.0000.00;0.0153763794115142632104521078Z752166009601122804368123200348780.000.05Freeman-Tukey Double Arcsine Transformed Proportion图3文献发表偏倚检测(原始)-0.10.0Freeman-Tukey Double Arcsine Transformed Proportion图4文献发表偏倚检测(剪补后)433讨论自然人群中存在较多HPV-B19的既往及无症状感染者，他们很可能作为健康献血者参与无偿献血。14.4%7.4%11.3%7.4%0.7%5.0%0.0270.013;0.0480.0060.003;0.0080.0040.001;0.0100.0660.048;0.089.0010.000;0.0010.0020,000;0.0070,0040.001;0.0120.0270.015;0.0430.0080.004;0.0160.0050,002;0.0090.0110,003;0.0280.0040.002;0.0070.0030.002 0.00370.0070.003;0.0120.020.040.010.00500.10许多报道证实输人HPV-B19感染的血液对某些特殊1.1%5.7%10.9%7.3%6.8%3.3%1.8%30.0%3.1%2.2%1.7%2.8%6.5%1.1%9.2%100.0%10.0%0.060.080.0050.150.1受血者可能会造成严重的不良影响。例如：2 0 17 年6.3%7.5%6.8%6.5%6.3%6.7%7.2%5.7%7.3%Proportion95%-C10.010;0.010.010;0.010.010;0.01.0.010;0.010.010:0.010.010:0.010.000;0.010.010;0.010.010;0.010.010.010；0.010;0.010.010;0.010.010;0.010.01O:0.010.010;0.010.010;0.010.010.20日本报道了1例因输注含有低载量HPV-B19红细胞悬液而引发持续性高烧和进行性血小板减少症的病例2 0 。在接受器官移植患者，某些血液病患者、孕妇、胎儿及免疫缺陷患者中，疾病的恶化与HPV-B19均呈现出高度的相关性2 1，这些患者一旦接受HPV-B19感染的血液，则可能预后不良。目前，不同国家及地区对HPV-B19常规性筛查的必要性未有统一观点。英国、澳大利亚、荷兰等国家的学者认为，因血浆中存在HPV-B19中和抗体的比例较高，所以输血引发的感染风险较低，病毒筛查的必要性不大(2-2 3。而德国自2 0 0 0 年开始已经对献血者进行了HPV-B19核酸筛查，日本则是对献血者开展抗原筛查2 42 。目前我国相关技术法规和指南仅针对血液制品生产要求进行病毒灭活。例如：对凝血因子类产品通常采用经典的物理或化学方法，结合膜过滤法与主体分离纯化工艺，降低HPV-B19传播风险2 。针对无偿献血者HPV-B19筛查我国的现状是：HPV-B19流行情况的调查相对较少，且尚无有针对输血安全中的HPV-B19监测的技术指导方案。急性HPV-B19感染后6 个月内，HPV-B19DNA与病毒颗粒相关，对血液进行HPV-B19 病毒滴度筛查可有效降低病毒传播风险。但当感染超过6 个月时，检测到的HPV-B19DNA可能为残存的DNA片段，而非传染性病毒。关于无偿献血者人群中HPV-B19总体流行率及病毒基因型的相关报道并不0.25多见，无偿献血人群中HPV-B19感染情况尚缺乏大量的数据支撑。Meta分析又称荟萃分析，是用于综合分析针对同一科学问题研究结果的统计学方法，通过整合所有可用研究数据，更精准探索各研究证据的一致性及研究间的差异性。本研究通过率的Meta分析，对现有多项研究的HPV-B19DNA阳性率做定量合并，从而扩大样本量，提高统计效能。纳人分析的15篇文献均来自中国无偿献血者人群，共包含348 7 8 例研究对象（表1）。通过合并分析（图1），得到中国无偿献血者人群中HPV-B19DNA阳性率合并值为0.7%9 5%CI：（0.3%1.2%）1，与2 0 2 00.2年的一项Meta分析报道（10 篇文献）的合并阳性率相当2 7，提示近两年无偿献血人群中HPV-B19感染44率相对稳定。就本研究结果而言，我国献血者人群中HPV-B19感染者比例较低，高于全球平均水平及土耳其、巴西中西部等地献血者2 8-30，低于南非献血者3，且远低于我国混合原料血浆中HPV-B19DNA阳性率的合并值（6 6.6%）32 。各地区无偿献血人群HPV-B19DNA阳性率差异较大（0%6.6 4%），提示各地区人群HPV-B19流行率存在差异。当前我国各地区间经济发展不平衡，人口密度、卫生条件等差异均可造成HPV-B19感染的地域性差异。我们发现较早期的2 项研究所报道的阳性率较高，考虑是当时试剂的灵敏度和特异度可能还不够高，甚至不排除污染和假阳性的可能。而后期的核酸检测则多采用的是国际上较为通用的进口成品试剂盒，且有配套的全自动核酸检测系统，结果相对稳定可靠。但另一方面，后期的核酸混检模式可能会造成病毒浓度的稀释从而有漏检的可能。几项小样本研究中，要么没有筛查到阳性标本，要么阳性率相对较高，提示小样本研究更易存在选择偏差。相关文献提示女性HPV-B19IgM阳性率低于男性，不同年龄组HPV-B19IgM阳性率有差异，秋冬两季为HPV-B19感染高发期3。因此各研究的样本量大小、年龄构成、性别比例、及研究发生的季节等因素也可能是差异来源。敏感性分析结果（图2）显示纳人分析的文献数据敏感性低，结果较为稳健可信。通过发表偏倚评估，发现存在一定的发表偏倚（图3 4)。分析偏倚来源主要有以下2 点：一些研究标本来自同一省份的不同地区，可能存在重复研究对象的现象；小样本研究带来的选择偏差。另外本研究还存在以下不足：最新的研究是2 0 18 年，而近4年并未有新的研究报道；纳入的研究仅涉及中国大陆十几个省市地区，并未覆盖全国。因此，要更准确评价我国无偿献血者人群中HPV-B19感染状况，需多中心联合，统一检测方法，增加样本量，持续动态监测一定时间。HPV-B19有经输血传播的风险，对于特殊受血人群存在较大威胁，应引起采供血机构的重视，以尽可能的保障输血安全。鉴于无偿献血人群中HPV-B19的低流行率，考虑到对无偿献血者常规筛查的成本较高，也可在临床输血后对特殊受血者进行HPV-B19相关检测，以预防并及早干预因HPV-B19感染引起的不良预后。参考文献1 Cossart YE,Field AM,Cant B.Parvovirus-like parti-Medical Laboratory Science and Clinics,2023,Vol.34,No.8学院.6严军雄,伍伟健,周健欣,等.佛山地区无偿献血人群人细小病毒B19感染情况分析.国际检验医学杂志,2 0 16,37(8):10 39-10 40.7贾俊婷.血源性人细小病毒核酸检测体系建立与人细小病毒B19分子特性分析D.中国人民解放军军事医学科学院,2 0 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