色素失禁症研究进展.pdf

http:/述综Apr.2023,Vol.40,No.22023年4月2023年4月皮肤科学通报255第40 卷第2 期3,Vol.40,No.2DermatologyBulletin色素失禁症研究进展曹亚琪，韩建文摘要 色素失禁症（incontinentiapigmenti，IP）是一种罕见的X染色体显性遗传性皮肤病,位于Xq28上的IKBKG/NEMO基因是其致病基因。IP可累及除皮肤外多种神经外胚层组织，如牙齿、头发、眼晴和中枢神经系统，可引起不可逆的严重损伤，因此是一种多系统疾病。近年来，随着生物医学的发展,对IP的诊断和治疗有了进一步认识,本文将对IP的致病基因、临床特征、诊断、鉴别诊断，治疗和综合管理做一综述。关键词色素失禁；BlochSulzberger综合征;IKBKG/NEMO;Blaschko线中图分类号R 758.5文献标识码A文章编号2096-4382(2023)02-0255-9Research Progress of Incntinence PigmentiCAOYaqi,HAN Jianwen(Department of Dermatology,the Afiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot010050,China)Corresponding authorHAN Jianwen,E-mail:hanjianwen1981 AbstractIncontinence pigmenti(IP)is a rare X chromosome dominant skin disease.IKBKG/NEMO gene located on Xq28 is its pathogenic gene.IP can involve a variety ofneuroectodermal tissues other than skin,such as teeth,hair,eyes and centralnervous system,and can cause irreversible serious damage.Therefore,it is amultisystem disease.In recent years,with the development of biomedicine,there hasbeen a further understanding of the diagnosis and treatment of IP.This paper willreview the pathogenic genes,clinical characteristics,diagnosis,differentialdiagnosis,treatment and comprehensive management of IP.Key wordsIncontinence pigmenti;Bloch Sulzberger syndrome;IKBKG/NEMO;Blaschko line基金项目内蒙古科技计划项目（2 0 19CG082）作者单位内蒙古医科大学附属医院，内蒙古呼和浩特0 10 0 50通信作者韩建文,E-mail:http:/TX256：皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期1流行病学及致病基因1926年德国皮肤科医生布鲁诺布洛赫和1928年美国皮肤科医生马里恩苏尔茨伯格首次对色素失禁症（incontinentiapigmenti,IP；O M IM#308300）进行描述。IP是一种罕见的遗传模式为X染色体显性遗传的神经外胚层疾病，发病率约为0.71.2/1000001】，全世界每年新增病例2 7.6例，6 5%7 5%为散发性突变，2 5%35%为家族性突变2 IP由位于Xq28上的IKBKG/NEMO基因突变所致，IKBKG基因全长2 3kb，由9个编码外显子、4个非编码第一外显子（从外显子1A到ID）和两个启动子组成。IKBKG基因还共享35.7 kb片段复制的一部分，该片段复制方向相反，一部分覆盖真基因，另一部分覆盖假基因。非功能性IKBKCP跨越外显子3到10 之间的区域。该基因编码B细胞中的k轻多肽基因增强子激酶,在调节核转录因子kB(NF-kB)中起关键作用，负责磷酸化kB抑制剂（Ik Bs），NEM O 在调节IKKa和IKKb的激活中起着关键作用，从而促进NF-kB从细胞质释放和转运到细胞核。一旦进人细胞核,NF-kB就会诱导促炎基因的表达，以刺激免疫细胞并防止新出现的感染3;缺乏此激酶的情况下，NF-kB途径不能被激活,细胞对调亡变得敏感。NF-kB不仅在模式识别受体介导的炎症反应中必不可少,而且是B细胞中效应T细胞激活和特异性抗体生成的关键转录因子。涉及NF-kB活化的广泛细胞功能，如存活、炎症和调亡,说明了功能性NEMO蛋白的重要性4。有研究通过对IP患者的NEMO基因进行分析，发现所研究病例中约90%的患者表现为NEMO基因4-10外显子的缺失突变，这进一步证实了外显子4-10缺失是IP发病的主要原因，还有研究报道约8%的IP患者还有错义、移码、无义和剪接位点改变。到目前为止，已经报告了IKBKG/NEMO基因中约90多个点突变或插入导致IP表型5-6 。有趣的是，在移码突变中，有报道称内含子点突变NG_009896.1：C.518+866CT是一种导致非常轻微形式IP的突变。这种突变产生了一个新的剪接供体位点，产生了一个44核苷酸的伪外显子,并在突变的IKK/NEMO蛋白中产生了移码和提前终止7 。报告的点突变均匀分布在IKBKG基因上,这与整个IKBKG蛋白序列对其功能重要性的发现一致。有研究表明突变类型（常见缺失与点突变）与疾病严重程度无关，在其他研究中也观察到缺乏基因型-表型相关性8-9。这些突变位置多数位于IKBKG/NEMO基因4-10外显子。本病好发于女婴，伴有异常皮肤受累和倾斜的X染色体失活；男婴病情严重，多为死胎或在母亲妊娠期流产，个别患者可存活，男性婴儿期表现为外胚层发育不良（EDA），通常以稀疏的头发，多汗症和特征性的锥形牙齿为特征。这是由于在IKBKG/NEMO突变的情况下，NF-kB通路不能被触发，细胞容易发生调亡。在大多数患者中,IP的发病是由于功能丧失（LoF）突变，尽管在某些情况下已报告IK-BKG亚型突变，其减少但不消除NF-kB活化，从而解释了为什么一些受影响的男性患者存活下来，以及携带这些亚型突变的女性患者表现出轻度IP症状。可以用三种机制来解释男性的非致死性原因：47 XXY核型（Klinefelter综合征）；常见NEMO缺失中的体细胞嵌合体导致约8 0%XXIP；NEM O基因中的其他突变赋予较温和的表型10 。第二种机制被认为是大多数IP男性该疾病的唯一可能原因；第一种机制仅在8 例Klineferter综合征男性患者中得到证实，这些患者具有XXY染色体和IP表型，常表现出通常与IP无关的特征，如免疫缺陷、骨质疏松和淋巴水肿2临床表现一般来讲，皮肤症状是最早出现的且具有特征性的临床表现。根据兰迪和唐奈（1993）提出的诊断标准，主要诊断标准为沿着Blaschko线的皮肤缺陷；而毛发、指甲，牙齿和乳腺等其他异常可伴发于IP,并构成其次要诊断标准。眼部和中枢神经系统损伤比皮肤损伤发病率低，但可能更严重，并伴随终生后遗症。IP的病情严重程度与神经和/或眼部损伤的存在有关，没有临床意义的眼部或神经损害的IP患者预后良好，预期寿命正常，但皮肤和附属器存在的异常是永久性的12http:/OTXOX257.皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期2.1皮肤及其附属器近10 0%的IP患者出现皮肤缺陷8 ，皮肤损伤本身是良性的，通常只会引起美容问题。对于那些疑似IP的患者，由于皮肤损伤最具有特征性，因此必须进行彻底的皮肤检查，以达到早期预防和治疗其他严重并发症的目的。皮损在出生时或出生后不久出现，持续时间从数月到数年不等，临床上皮疹分为四期，分别是：水疱大疱期（1期）、疣状增生期（2期）、色素沉着期（3期）和色素减退/萎缩期（4期）。大部分患者中，几个分期往往重叠或缺失某一期皮疹8.12 13，1期和3期比2 期和4期更常见。水疱大疱期（1期）：这一阶段在90%的患者中表现出来，皮疹通常在出生时或出生后前2 周出现，通常在46 个月内消失。通常年龄大一点的儿童，在急性发热和（或）应激情况下可能会出现复发性大疱性病变，临床表现为四肢、躯干和头部沿Blas-chko线在红斑基底上出现水疱、丘疹和脓疱，面部极少受累。在这个阶段，血液检测中常见嗜酸性粒细胞增多。皮损组织病理学表现为内皮炎性浸润，包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和少量嗜碱性粒细胞以及大型角化不良细胞14疣状增生期（2 期）：约7 0%的患者会出现此期皮损，发生在2 岁以内，通常在出生后2 6 周发生，在6 个月前消失，因此可能和1期病变共存。此也沿Blaschko线分布，但不一定与疱状病变分布部位相同。然而，在有些情况下，丘疹可能会持续到成年，或临床表现为在四肢和躯干形成线条或疣状斑块14，主要影响手和足。色素沉着期（3期）：这一阶段几乎10 0%出现在患者身上，它们在6 个月后出现，青春期慢慢消失，但也可能持续存在。据报道，几乎3/4有过这种表现的女性患者仍然存在色素沉着。临床表现为：皮肤皱褶呈棕色或灰棕色线条和漩涡变化，可能伴有躯干和四肢萎缩，但是色素沉着的位置不一定发生在早期皮损涉及的皮肤区域。活检显示真皮和许多黑素噬菌体中缺乏黑色素14色素减退/萎缩期（4期）：大多数患者没有这个阶段，这些变化通常发生在青春期，持续到成年，可能是永久性的。临床表现为线形变色、萎缩、瘢痕，最常见于下肢。在感染区域，毛囊和汗腺消失。组织病理学上,这一阶段的特点是缺乏表皮色素和缺乏分泌腺15毛发：在哈吉拉比亚等人的一系列病例中,约28%的患者出现脱发的部位是发生在之前的水疱部位，脱发主要发生在头顶，头发往往是无光泽的、粗硬的呈羊毛状发，但显微镜下的毛干检查正常。童年早期头发稀疏或脱落似乎与晚年头发的质量或数量无关。这种疤痕性脱发往往是永久性的，随着皮肤特征的逐渐消失，在缺乏系统性发现的情况下，瘢痕性脱发可能是成人IP的唯一指征16 甲：指甲改变发生在40%的患者中，可能影响所有指甲，或仅影响一个特定的指甲，可能会出现指甲营养不良和纵向条纹2.2神经系统IP的中枢神经系统(CNS)受累可能严重,可能出现在典型的皮肤表现之前。CNS受累与IP囊泡期的出现有关。需要高度警惕IP的CNS病变,因为这种疾病可以在短时间内迅速进展。最常见的病变包括癫痫发作（42%）、运动障碍（2 6%）、智力残疾（2 0%）和小头畸形。这些早期CNS受累的婴儿的脑磁共振成像（MRI）显示脑室周围白质损伤、出血性梗死和(或)坏死、萎缩、眠体病变17 和散在皮质损伤，这些损伤没有明确的血管分布18 。患有IP的新生儿很少会出现急性脑病和癫痫发作。急性疾病期间,MRI显示了一种独特的多灶性和点状皮质、皮质下和脑室周围白质病变模式，其扩散和易感性受限19-2 0 。神经系统受累的IP患者学习困难患者的比例很高，特别是在数学（8 6%）和阅读（46%）领域,但患者智商在正常范围内2 1。IP中观察到CNS变化的发病机制尚不清楚。有许多关于血管机制的假说，微血管病变似乎是最合理的。IKBKG突变可能导致血管内皮生长因子受体3信号传导中断，进而影响血管生成，此观点支持血管机制。此外,IKBKG的突变导致嗜酸性粒细胞选择性趋化因子（eotaxin）的激活。Eotaxin激活导致嗜酸性粒细胞脱颗粒，介导IP经典皮肤组织学中所见的典型嗜酸性粒细胞浸润。除此之外，已有研究表明eotaxin在IP的内皮细胞中强烈表达,更http:/TXOX7.258皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期丰富的嗜酸性粒细胞脱颗粒可能在介导血管闭塞中发挥作用17 。其他研究发现,IKBKG基因在CNS中的表达水平最高，这解释了IP患者影像学表现为广泛出血和扩散受限。2.3眼睛35%的患者通常有眼部异常。眼科表现可分为视网膜和非视网膜表现。非视网膜表现包括斜视、结膜色素沉着、白内障、第六颅神经眼肌麻痹、单侧小眼症和视神经萎缩，其中白内障和斜视最常见。视网膜病变是最具特征性的，包括视网膜缺血、新血管增生以及随后的出血、渗出和发育不良视网膜的牵拉性脱离，这类似于早产儿视网膜病变（R O P）2 2 3。典型情况是，患者有周边视网膜受累,大约1/4的病例存在周边视网膜不灌注。有研究报道,IP中确实存在不对称受累的极端病例,甚至一只眼睛完全没有症状2 42.4其他系统牙齿和口腔；超过8 0%的IP患者存在牙齿异常，18%的患者有延迟性萌出，40%的患者存在骨骼缺陷。事实上，在IP报告中，除了顶部脱发和皮肤损伤等其他一般特征外，直侧轮廓、缺牙、假牙和上颌缺损是常见的牙齿骨骼特征，这些特征可能因IP的阶段而异2 5-2 7 O乳腺：在1%的病例中，可能有乳房疾病，如发育不良和多余的乳头。心血管系统：很少有IP患者出现心血管异常，包括左心室内膜心肌纤维化、三尖瓣功能不全、法洛四联症和肺异常，尤其是婴儿肺动脉高压。有文献报道新生儿IP患者患有肺动脉高压，经过肺血管扩张剂,如一氧化氮和内皮素受体拮抗剂的治疗，呼吸动力学改善，肺动脉压逐渐降低28-29骨骼：骨骼先天性缺陷可能影响脊柱和四肢。据报道，有IP患者出现过脊柱后凸畸形、半椎骨、肋骨外、并指和短肢30 2.5IP与其他疾病的关联据报道,IP与自身免疫性疾病、自身炎症性疾病、癌症和遗传性疾病（克氏综合征，努南综合征31,唐氏综合征32 共同发生。但IP增加疾病的易感性尚未得到充分证实。有人假设IP与自身免疫或自身炎症性疾病之间的联系是由于NF-kB失调所致。如前所述,NF-kB是一种重要的转录因子,受IP中突变基因的调节。NF-kB在许多自身免疫和自身炎症性疾病中失调,如SLE、1型糖尿病、腹腔疾病、炎症性肠病、多发性硬化症、类风湿性关节炎和A20单倍体不足，已在多个人体研究中得到证实3。NF-kB与自身免疫性疾病和自身炎症性疾病之间的这种关系支持了IP患者对免疫相关性疾病易感性增加的假设IP患者也发生了许多不同类型的癌症,有肾母细胞瘤,皮肤鳞状细胞癌（SCC）、甲下SCC、毛细胞星形细胞瘤、视网膜母细胞瘤和良性甲下肿瘤（ST IP）等的报告,且IP患儿中肾母细胞瘤的患病率明显高于一般儿童人群。NEMO已被证实与肝细胞癌、胰腺癌和肾癌有关34-36 ,因此建议IP儿童应考虑在出生前两年进行腹部超声筛查37 38 。NEMO在癌症中的作用可以是促进或抑制，这取决于组织类型以及NEMO是否能发挥依赖或不依赖NF-kB的功能。在肾细胞癌中,NEMO的致癌作用与NF-kB无关，因为已发现NEMO可通过直接结合稳定缺氧诱导因子（HIF）a；这是在标记的NEMO和HIF1a36的共免疫沉淀中显示的。正常的组织稳态导致HIFa的氧依赖性降解和HIF信号的抑制。因此，肾细胞癌中NEMO依赖的HIFa稳定可诱导HIF信号通路36 。然而，对于kras诱导的胰腺瘤前病变，NEMO的致癌作用似乎与NF-kB信号通路有关，炎症标志物趋化因子CC配体(CCL)2、CCL5、细胞间粘附分子(ICAM)-1、T NF等的显著减少表明了这一点。以及在胰腺上皮内瘤变小鼠模型35 中发现的NF-kBDNA结合活性。肝实质细胞（LPCs）中NEMO的消融可通过NF-kB信号通路导致脂肪性肝炎和肝细胞癌（HCC），这一结果已被NemoLPC-KO小鼠证实34。此外，在该小鼠模型中，NEMO消融导致NF-kB活性的缺失，导致fas相关蛋白与死亡域(FADD)介导的氧化应激依赖性凋亡增加。其潜在的机制似乎主要是通过NEMO抑制RIPK1激酶的活性，从而防止肝细胞调亡。http:/?259.皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期3诊断及鉴别诊断3.1诊断标准虽然IP可以通过分子分析得到证实，但在大多数情况下，新生儿和婴儿是通过临床表现诊断的。兰迪和唐奈于19 9 3年提出的IP诊断临床标准已经更新，但是由于没有包括最近的临床和组织学特征，以下总结了这一更新 39 主要诊断标准：沿典型Blascko线分布的皮疹、水疱大疱期、疣状增生期、色素沉着期、色素减退/萎缩期；次要诊断标准：牙齿异常、上颚异常、甲异常、眼异常、中枢神经系统异常、脱发或羊毛状发、乳腺受累和/或乳头受累、典型的皮肤病理变化、多次男胎流产史。诊断标准：第一，无一级女性亲属IP证据者的诊断：如果缺少IKBKG基因突变资料，需要至少2个或以上主要指标，或1个主要指标加1个以上次要指标。如果有IKBKG基因突变，任何1个主要指标或者次要指标均可。第二,有一级女性亲属IP证据者的诊断：有任何1个主要指标或者2 个次要指标即可诊断。第三,在所有情况下,嗜酸性粒细胞增多和X染色体偏态失活均支持诊断。）3.2辅助检查基因检测：诊断金标准。基因编码序列突变的检出率约为8 0%。首先必须对IKBKG外显子4至10的常见缺失进行分析（使用远程PCR）。如果结果为阴性，应对IKBKG进行测序，以寻找不同大小的点突变、缺失或重复。由于存在与IKBKG/NEMO高度同源的非功能性IKBKGP1假基因（由于前2 个外显子缺失而产生），IKBKG/NEMO突变的分析变得复杂。半定量巢式PCR和ddPCR诊断系统可以有效地检测低水平嵌合体。HUMARA分析可能是鉴别IP患者IKBKG基因突变状态的有效方法。当标准突变分析未能检测到IP患者中IKBKG基因的突变时，建议使用该分析。细胞学检查：筛选检测，嗜酸性粒细胞的敏感性很高（10 0%），但特异性很低（2.9%）。然而，嗜酸性粒细胞、黑素细胞和蝌蚪形细胞共同存在对IP的细胞学诊断具有高度敏感性（10 0%）和特异性(100%)40 O活检：有创，由于很多患者及家属拒绝这一项检查,所以给这项检查带来了一定程度的困难。但在IP男性中,嵌合NEMO突变通常在血液中无法检测到，只存在于从受影响的炎症病变获得的皮肤活检中。皮肤镜：有国外研究者对1例1个月大的印度女婴进行了皮肤镜检查 41，具有特征性的表现是：色素沉着的条纹缺乏汗腺孔和毛囊，并显示出一些提示色素失禁的灰点，与IP色素沉着期的诊断一致。FA/OCT/OCTA：荧光素血管造影（FA）显示周围和中心凹旁毛细血管未灌注，中心凹无血管区扩大或不规则，视网膜和脉络膜填充缺损，以及新生血管 42 。光学相干断层扫描（OCT)发现包括外丛状不规则和内视网膜变薄。光学相干断层扫描血管成像（OCTA)检查结果包括血管密度降低、视网膜浅丛和深丛出现异常血管环和血流丢失区域，以及突出中心凹新生血管和中心凹旁毛细血管不灌注区域 43-4神经系统：脑电图（EEG）和脑部MRI检查可以明确脑部损伤的诊断。3.3鉴别诊断1期：与不同类型的大疱性表皮松解症和大疱性细菌感染，病毒感染（如单纯疱疹，水痘带状疱疹)相鉴别。2期：主要与寻常疣（单纯疣）、疣状痣、X连锁显性点状软骨增生症、线状表皮痣相鉴别。3期：与伊藤黑变病、Naegeli综合征相鉴别。4期：与白癜风伴局部脱发、不同类型的外胚层发育不良相鉴别。4治疗4.1皮肤皮肤表现一般不需要特殊治疗，因为不会引起严重的并发症。建议遵循皮肤治疗的一般措施,对http:/OTXX.260.皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期于轻型患者，建议使用润肤霜；为了治疗严重的炎症或疣状病变，局部外用糖皮质激素、他克莫司（新生儿避免使用)以及口服或静脉注射糖皮质激素已在少数报告中报道了一些成功的案例。抗生素不应该系统使用，而应保留给有继发感染迹象的患者。近期有采取中药药浴及湿敷加外喷重组人表皮生长因子，外涂复方多粘菌素B软膏中西医结合治疗的方法,该患儿皮肤症状好转 45。由于皮肤炎症和色素沉着的发展，建议进行光保护。甲下晚期疣状病变需要诊断（皮肤活检)并在疼痛时进行治疗,标准的治疗包括手术切除和刮骨，反复手术有时是必要的。皮肤科随访应在出生后前6 个月，每月进行1次，之后的第1年中每3个月进行1次，然后每年进行1次，直到5岁。然后根据疾病进展进行调整，该随访时间适合大多数患者。4.2神经在新生儿期,治疗有两个目标：一个是针对癫痫持续状态或反复发作的症状抗癫痫治疗；二是抗炎治疗。基因治疗已被提出并讨论是否可以用于缓解严重脑血管病变。基因治疗取代NEMO,有研究在IP小鼠模型中,单次静脉注射AAV载体AAV-BR1-CAG-NEMO,将NEMO基因传递到脑内皮细胞，监测自发性癫痫发作和血脑屏障的完整性。内皮靶向基因治疗改善了血脑屏障的完整性,同时,降低了癫痫发作的发生率,并推迟了癫痫发作的发生。静脉注射AAV-BR1-CAG-NEMO载体的新生小鼠在载体注射11个月后未出现肝细胞癌或其它主要不良反应，表明该载体具有良好的安全性。数据显示血脑屏障是抗癫痫治疗的靶点,更具体地说，它为脑内皮靶向基因治疗在IP中的治疗效果提供了证据 46 。也有文献报道疾病早期使用大量糖皮质激素或左乙拉西坦可以控制和改善癫痫症状的发作 47 49 。当检测到神经系统异常或视网膜新生血管时，建议进行脑部MRI检查 50 。传统上，只建议控制癫痫发作，但最近的病例报告表明全身糖皮质激素有益 51。TNF抑制剂也有报道有效 52 在出生后最初几个月甚至最初几年，必须实施一项定期的认知发展评估计划。诊断时需要进行系统的神经系统检查。在新生儿期：如果没有观察到神经损伤，建议在2 3.5岁之间的第9 月和第2 4月进行大脑MRI神经认知评估；在神经和整个生命过程中,需要定期进行神经和癫痫随访,在3岁内至少每6 个月进行1次，并在小学入学后5年进行系统的神经认知评估。必须根据每位患者的需求确定认知评估的频率。如果观察到逻辑性损伤,建议在4个月和2 4个月时进行新生儿脑电图检查，并在新生儿期和30 个月时进行脑部MRI检查。4.3视网膜IP最重要的眼科表现之一是视网膜缺血导致的视网膜新生血管，传统上采用激光光凝或冷冻疗法治疗。抗血管内皮生长因子（VEGF）已被报道用于治疗IP视网膜病变，并取得了有益的结果。然而，极少数情况下，抗VECF药物可导致视网膜小动脉血管收缩和动脉阻塞。在患有严重新生血管和视网膜缺血的儿科病例中,应仔细考虑使用抗VECF药物 2 。在新生血管形成过程中口服普萘洛尔（0.2 5或0.5mg/kg/6小时）对于早产儿视网膜病变有一定帮助,-肾上腺素能系统参与ROP中缺氧诱导的新生血管生成。但有小部分接受治疗的新生儿有严重的不良反应（低血压、心动过缓），并伴有败血症、麻醉诱导或气管刺激。早产儿视网膜病变使用0.2%普萘洛尔滴眼液，获得了类似的疗效结果，而且无副作用 52 。此外，考虑到缺血在中枢神经系统并发症中的作用,研究发现普萘洛尔不仅能抑制血管增生，还能改善小鼠模型中的神经元功能的证据，在累及中枢神经系统的IP可能有效 54。有报道称，血管内皮生长因子抑制剂，如贝伐单抗和雷尼珠单抗，与激光联合使用,也有一定疗效 5。霍姆斯特罗姆和托伦建议，视网膜筛查应该在出生后尽快进行，然后每月进行1次；34个月，每3个月进行1次；直到1岁，每年2 次；3岁，然后在整个童年时期每年进行1次。4.4其它牙齿和口腔 56 、心血管系统、乳腺及其他骨骼方面等问题，需要根据具体情况决定相应解决方案。4.5生育IP患者是可生育的,但应接受基因咨询。在每http:/261皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期一次怀孕中，遗传突变的概率为50%57 ，然而，由于这种情况对男性是致命的，在足月妊娠的妇女中，未受影响的女孩出生的概率为33%，未受影响的男孩为33%，受疾病影响的女孩为33%。无论如何，正确诊断与IP有关的种系或体细胞嵌合体将有助于提供更明智的遗传咨询。5展望作为一种罕见疾病,IP不仅使诊断困难，而且使治疗方案的实施和针对患者病理生理的药物设计变得困难。研究领域展望了未来的靶向基因治疗，如NF-kB抑制剂，可用于预防神经和视网膜疾病。受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（R I PK 1）是细胞死亡和炎症的关键介质。RIPK1变构调节域中独特的疏水囊使其激酶活性的高选择性小分子抑制剂得以开发，已在临床前模型和临床试验中证明了其安全性。Nemo-小鼠和表皮特异性敲除Nemo（Ne mo EK O）复制了色素失禁表型，包括雄性的胚胎致死率和杂合雌性的炎症性皮肤损伤。Nemo EKO小鼠的皮肤炎症可以通过与Tnfr1杂交来延迟 58 ,这表明RIPK1激酶可能参与调节色素失禁的炎症反应。当然，理想的治疗方法可能是将完整的IKBKG复制到生殖细胞中,这可能会导致疾病从根源上得到彻底地解决。我们已经知道NEMO功能障碍与遗传性疾病有关,如色素失禁（IP）、外胚层发育不良、无汗、免疫缺陷（EDA-ID）和一些癌症。有研究表明,在最严重的EDA-ID病例中使用异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoieiestemcell transplantation,，a l l c-H S CT)59 。尽管病例数量较少，但总体结论是，alloc-HSCT似乎能有效地恢复宿主免疫防御功能，尽管对结肠炎的易感性尚未得到纠正。如果我们将alloc-HSCT技术应用于IP患者，是否也会产生同样的甚至更好的治疗效果呢？在所有细胞类型中实现IKBKG的全局校正的一种方法可能是使用新的工具，如基因组编辑的CRISPR/Cas9系统，该方法正在不断发展，如其特异性和可靠性逐渐提高。此外,胚胎干细胞（ESCs)或诱导多能干细胞（iPSCs）将来也可能会成为一种新的选择,这些细胞可以用于疾病模型,这些为未来的研究方向提供了一个新思路，以开发治疗方法。最后，必须强调的是，包括皮肤科、神经病学、遗传学，眼科以及它专科医疗团队的多学科合作对IP患者管理至关重要参考文献1 Nursk E,Jankowska A,toniewska B,et al.Incontinentia pigmenti(Bloc-Sulzberger syndrome)-a diagnosis valid from birth J.Pomeranian J Life Sci,2021,67(2):18-20.2 Cammarta-Scalisi F,Fusco F,Ursini MV.Incontinentia pigmentiJ.ActasDermosifiliogr（En g l Ed),2 0 19,110(4):2 7 3-2 7 8.3 Liu T,Zhang L,Joo D,et al.NF-kB signaling in inflammation J.Signal Transduct Target Ther,2017,2(1):17023.4 Surucu N,Bilgic S,Kayaoglu B,et al.Low 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