糖代谢重编程在子宫内膜异位症中的研究进展.pdf

国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3糖代谢重编程在子宫内膜异位症中的研究进展李尚瑾，张冰，丛珊珊，赵绍杰【摘要】子宫内膜异位症是以疼痛和不孕为主要临床表现的慢性炎症性疾病，严重影响育龄期妇女的身心健康，需要长期管理。迄今为止，尚无有效治愈该疾病的方法。目前，已有多项研究证实子宫内膜异位症中存在糖代谢重编程现象，葡萄糖的大量摄入为能量代谢提供原料，糖酵解相关酶表达水平升高实现了细胞代谢从有氧氧化到糖酵解的转变，导致乳酸堆积，从而促进子宫内膜异位症的进展。糖代谢重编程的调控尚不完全清楚，多与缺氧微环境相关。这种代谢模式的转变是细胞存活和疾病进展的关键。可见，靶向葡萄糖、乳酸转运体、糖代谢相关酶及调控因子可能为子宫内膜异位症患者提供有益支持。【关键词】子宫内膜异位症；糖代谢重编程；糖酵解；瓦尔堡效应；药物疗法Research Progress of Glucose Metabolism Reprogramming in EndometriosisLI Shang-jin,ZHANG Bing,CONG Shan-shan,ZHAO Shao-jie.Department of Gynecology,The Affiliated Wuxi Maternity and Child Health Care Hospital of NanjingMedical University,Wuxi 214002,Jiangsu Province,ChinaCorresponding author:ZHAO Shao-jie,E-mail:【Abstract】Endometriosis is a chronic inflammatory disease characterized by pain and infertility as the main clinicalmanifestations.It seriously affects the physical and mental health of women of reproductive age and requires long-termmanagement.So far,there is no effective way to cure this disease.At present,several studies have confirmed that the existenceof glucose metabolism reprogramming in endometriosis,where high glucose intake provides the raw material for energymetabolism.The increased expression level of glycolysis-related enzymes realizes the transformation of cell metabolism fromaerobic oxidation to glycolysis,resulting in the accumulation of lactic acid and promoting the progress of endometriosis.Theregulation of glucose metabolism reprogramming is not fully understood and is mostly related to the hypoxic microenvironment.This shift in metabolic patterns is crucial for cell survival and disease progression.It can be seen that targeting glucose,lactatetransporters,glucose metabolism-related enzymes and regulatory factors can provide useful support for patients withendometriosis.【Keywords】Endometriosis;Glucose metabolism reprogramming;Glycolysis;Warburg effect;Drug therapy（J Int Obstet Gynecol，2023，50：246-250）综 述 基金项目：无锡市医学发展学科（FZXK2021008）；无锡市妇幼健康科研项目（FYKY202203）；无锡市卫生健康委青年项目（Q202202）；南京医科大学科技发展基金（NMUB20210314）作者单位：214002江苏省无锡市，南京医科大学附属无锡妇幼保健院妇科通信作者：赵绍杰，E-mail：审校者DOI:10.12280/gjfckx.20230069子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是雌激素依赖性慢性炎症性疾病，是引起育龄期妇女继发性不孕和痛经的重要原因，在育龄期妇女中的发病率约为10%1。目前，EMs的发病机制尚不明确，治疗方式包括保守治疗和手术治疗。其中，保守治疗及术后长期管理以激素类药物为主2。因其抑制卵巢功能且不能治愈，所以探索新的治疗策略势在必行。糖代谢重编程是机体通过调节葡萄糖代谢来满足细胞快速增殖、侵袭和转移所需的能量3。生物体中葡萄糖代谢包括糖酵解、有氧氧化和磷酸戊糖途径，前两者是葡萄糖提供能量的重要环节，后者是为生物体提供生物合成原料的主要途径。正常情况下，糖代谢的主要方式是有氧氧化。在特定的条件下，有氧氧化不占据葡萄糖代谢的主导地位即为糖代谢重编程。比如当氧气缺乏时，丙酮酸更倾向于被还原为乳酸，即利用糖酵解供能。此外，一些细胞即便在氧气存在的情况下，依然通过糖酵解而不是有氧氧化的方式供能。这一现象首先在肿瘤中被观察到，称为“Warburg效应”或“有氧糖酵解”。1 mol葡萄糖通过有氧氧化净生成的能量为等量葡萄糖通过糖酵解净生成的能量的数十倍，但糖酵解产生能量的速率较有氧氧化快，这一代谢途径的转变可以提高能量产率。研究发现，异位子宫内膜间质细胞中也存在广泛的糖代谢重编246国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3注：G glucose，葡萄糖；Pyr pyruvic acid，丙酮酸；LA lactic acid，乳酸；Acetyl-CoA乙酰辅酶A；PPP pentose phosphate pathway，磷酸戊糖途径。图 1葡萄糖代谢途径程和癌症样变化，这与肿瘤的发生非常相似4。近年来，研究发现代谢因素是影响EMs发生、发展的重要因素，这提示改善EMs的能量代谢有利于抑制疾病的进展5。现就EMs中的糖代谢重编程现象与调控以及EMs保守治疗方案进行综述。1EMs 中的糖代谢重编程现象多项研究表明，异位子宫内膜间质细胞较正常子宫内膜间质细胞糖酵解水平高，优先利用糖酵解产生细胞生存所需的能量6-8。EMs中的糖代谢重编程表现在葡萄糖的过量摄入、糖代谢相关酶的表达水平变化和乳酸的产生与转运3个方面。1.1葡萄糖的过量摄入葡萄糖借助葡萄糖转运体（glucose transporter，GLUT）进入细胞进行代谢。在糖代谢重编程的细胞中，GLUT家族的表达往往上调，使葡萄糖摄取增加，继而触发葡萄糖有氧氧化向糖酵解转变，进一步通过糖酵解获得足够的能量供应9。研究发现，GLUT1、GLUT3和GLUT4表达于子宫内膜异位病灶中。其中，GLUT1在异位病灶中广泛表达，但在EMs中的作用尚不明确，有待进一步探索。GLUT3主要存在于CD45阳性的白细胞及异位组织周围的大神经纤维干中，邻近部位免疫细胞数量增加，可能与EMs的免疫反应有关。GLUT4是一种胰岛素敏感转运蛋白，在子宫内膜异位上皮和间质细胞的细胞膜中广泛表达，是葡萄糖进入异位组织最重要转运蛋白10。1.2糖代谢相关酶的表达水平变化关键酶表达水平的变化对整个代谢途径的速度和方向有直接影响3。葡萄糖通过GLUT进入细胞后，在一系列酶的催化下生成丙酮酸，这一过程称为糖酵解途径。其中己糖激酶（hexokinase，HK）、磷酸果糖激酶-1（phosphofructo kinase-1，PFK-1）和丙酮酸激酶（pyruvatekinase，PK）催化不可逆反应，是糖酵解途径的三大关键酶。HK有5种异构体，其中HK2在EMs患者的原代细胞中表达升高且与子宫内膜间质细胞的迁移、侵袭和增殖相关6。PFK-1不直接参与糖酵解的催化过程，主要受6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 3，PFKFB3）的正向调控3,11。PK是糖酵解途径最后一个限速酶，可以调节糖酵解和线粒体功能。作为PK的4个亚型之一，PKM2与子宫内膜间质细胞的活力、侵袭及糖酵解有关12。糖酵解途径生成丙酮酸，而乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）催化丙酮酸生成乳酸的过程为糖酵解。丙酮酸进入线粒体经过三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循环、氧化磷酸化（oxidativephosphorylation，OXPHOS）的过程为有氧氧化。丙酮酸生成乳酸完成糖酵解或进入有氧氧化取决于LDHA、丙酮酸脱氢酶激酶1（pyruvate dehydrogenasekinases 1，PDK1）和 丙 酮 酸 脱 氢 酶（pyruvatedehydrogenase，PDH）的表达水平。LDHA和PDK1在异位子宫内膜组织中表达升高6,13，触发了糖代谢重编程现象。正常情况下，丙酮酸进入线粒体在丙酮酸脱氢酶复合体的作用下生成乙酰辅酶A，进入TCA循环。PDH属于PDH复合体的一部分，其在丙酮酸氧化为乙酰辅酶A进行有氧氧化供能过程中的作用至关重要。PDK1负向调控PDH，限制丙酮酸氧化为乙酰辅酶A。PDK1的上调将会抑制PDH的活性，从而导致丙酮酸的堆积，堆积的丙酮酸在LDHA的催化下生成乳酸完成糖代谢重编程。LDHA的表达水平还受到氧气供应的影响14-15。异位子宫内膜细胞还可能通过增加PDK1诱导糖代谢重编程以适应乏氧微环境。此外，研究发现异位子宫内膜组织中线粒体能量产生和代谢减少16。邻近的腹膜间皮细胞糖代谢相关酶表达水平的变化、乳酸生成和线粒体呼吸降低均验证了EMs组织中糖代谢重编程的存在7。葡萄糖代谢途径及其调控见图1。1.3乳酸的产生与转运研究发现，EMs患者异位子宫内膜间质细胞和腹腔液中的乳酸水平明显高于非EMs患者13,17。乳酸的堆积是糖代谢重编程的结果，可以导致细胞外酸中毒，从而增加细胞侵袭、血管生成和免疫抑制，而这些都是EMs发生、发展中的关键步骤13。乳酸借助单羧酸转运蛋白（monocarboxylatetransporter，MCT）排泄，其中MCT4负责高乳酸环境中乳酸的输出18-19。乳酸的局部堆积形成了有利于异位内膜细胞侵袭的酸性微环境，促进异位内膜细胞247国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3表 1EMs 中基于糖代谢重编程的相关药物药物靶点机制抑制葡萄糖摄取与乳酸转运阿托伐他汀和白藜芦醇GLUT1和GLUT3抑制糖酵解和新生血管形成25桂芝福灵胶囊GLUT4抑制高糖的摄入26AZD0095MCT4抑制乳酸的堆积27（肿瘤中应用，EMs中未研究）抑制糖代谢相关酶3-溴丙酮酸HK2抑制糖酵解，减少子宫内膜间质细胞的迁移和增殖6PFKFB3抑制剂PKM2抑制糖酵解，调节线粒体功能28二氯乙酸盐（dichloroacetate，DCA）PDK和PDH涉及机制多，有前景，见下文详述苏木心材PDK1抑制糖酵解；增加活性氧、下调膜电位致异位子宫内膜细胞凋亡29糖酵解相关调控因子2-甲氧基雌二醇HIF-1抑制HIF-1下游蛋白，如GLUT130芍药醇HIF-1抑制HIF-1诱导的病变31姜黄素HIF通路改善缺氧、降低炎症，下调HIF-1表达32KRIBB11HSF1调控PFKFB3从而抑制糖酵解23YL-109hsc70互作蛋白hsc70互作蛋白诱导高迁移率族蛋白1泛素化和降解，抑制糖酵解33对正常组织的侵袭和浸润生长。乳酸还可以通过影响免疫细胞的功能促进EMs的进展17。此外，乳酸还参与组蛋白上赖氨酸乳酸化修饰，从而参与肿瘤增殖、神经兴奋和炎症等生物过程20。2EMs 中的糖代谢重编程调控EMs中糖代谢重编程的调控较为复杂，尚不完全清楚。多数研究提示其与缺氧微环境密切相关。众所周知，子宫是一个高度血管化的器官，子宫内膜暴露于高浓度的氧气中，缺氧微环境又是如何形成的？根据EMs发病机制的“种植理论”，当月经期即将来临时，雌、孕激素撤退，螺旋动脉收缩，子宫内膜从子宫腔脱落并逆行到腹膜腔，由于严重缺氧，需通过糖代谢重编程以维持能量需求。缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是一种转录因子，在乏氧状态下调控异位子宫内膜细胞的糖代谢、血管生成和能量转换，在EMs病理过程中发挥重要作用21。同时，HIF-1是糖酵解关键调节因子，激活多种糖酵解酶的表达，包括GLUT1、GLUT3、HK1、HK2、PKM2、LDHA和PDK1。HIF-1不仅能增加葡萄糖摄取和乳酸生成，还能阻断线粒体中的TCA循环和OXPHOS。HIF-1的表达受到转化生长因子-的调控13。转化生长因子-是通过DNA结合蛋白2途径介导EMs患者腹膜间皮细胞代谢从有氧氧化到糖酵解的转变22。热休克转录因子1（heat shock transcription factor1，HSF1）是蛋白毒性应激反应的重要调节因子，在EMs的发展中发挥着至关重要的作用。HSF1通过上调异位内膜细胞中PFKFB3的表达促进糖酵解23。卵巢肿瘤B1是卵巢肿瘤家族的成员，通过泛素化促进HSF1蛋白质稳定性，借助HSF1介导的PFKFB3表达促进糖酵解24。卵巢肿瘤B1作为其他底物的去泛素化酶功能未知，其相关的抑制剂对于EMs的治疗作用尚不清楚。总之，EMs中糖代谢重编程主要通过HIF-1调控糖酵解相关酶的表达来进行，同时涉及转录、转录后修饰，与乏氧环境密切相关。这些因子除了调节代谢之外，还与炎症诱导、自噬和上皮-间质转化相关。这些病理生理过程中其他差异性表达的蛋白是否也能调控糖代谢重编程有待进一步研究。3EMs 的保守治疗与糖代谢重编程糖代谢重编程在EMs保守治疗中的研究局限于非激素类药物，主要通过靶向GLUT、糖代谢相关酶和糖酵解相关调控因子来治疗EMs。其中，靶向糖代谢重编程调控的治疗集中在抑制HIF-1的表达、抑制其相关信号通路，以改善乏氧的状态。少量研究提示糖代谢重编程调控与转录后修饰尤其是泛素化修饰相关。具体的药物、抑制的靶点及相应机制见表1。抑制葡萄糖的摄取是治疗增殖性疾病如癌症和炎症性疾病的新方法，GLUT抑制剂在癌症的治疗中已初见成效34。EMs作为一种慢性炎症性疾病，GLUT抑制剂对于EMs的治疗目前尚处于动物实验阶段，其临床转化还需要进一步的研究验证。糖酵解的终产物乳酸在治疗中的作用局限于乳酸转运体，且局限于肿瘤的治疗，但在EMs中未见应用。乳酸248国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3被视为组蛋白乳酸化的前提，参与巨噬细胞稳态的调节。巨噬细胞是机体重要的免疫细胞，有M1、M2两种表型，M1型能启动维持炎症反应，M2型促进炎症消退35。在肿瘤中，巨噬细胞从M1型到M2型的转变有助于肿瘤微环境的形成。研究表明乳酸诱导巨噬细胞从M1型转变为M2型，进而调节炎症、癌症及其他疾病的进展36。未来全方位认识乳酸的多种作用、了解组蛋白乳酸化在EMs生理和病理过程中的功能和调控机制至关重要。糖酵解途径的3个关键酶与EMs的发生、发展密切相关，抑制关键酶的表达，降低糖酵解的水平从而抑制EMs的进展，具体药物及机制见表1。糖酵解与有氧氧化的区别在于丙酮酸的去路，因此丙酮酸转变为乳酸或是乙酰辅酶A这个阶段涉及的酶才是未来治疗研究的重点，如LDHA活性的变化以及PDK1对于PDH的调控。PDK抑制剂和PDH激活剂DCA，可增加内源性活性氧的产生并诱导细胞死亡。细胞死亡触发代谢组学转变，从糖酵解到有氧氧化，进而抑制EMs的发展37。DCA还可以纠正EMs患者腹膜间皮细胞的糖酵解表型，减少间质细胞的增殖；在EMs小鼠模型中，DCA可以降低乳酸浓度，减小病灶体积7。目前，关于DCA治疗EMs相关疼痛疗效的临床试验正在进行中，其与EMs相关疼痛的关系有待进一步研究38。丙酮酸在LDHA催化下转变为乳酸，LDHA抑制剂靶向肿瘤糖酵解，通过减少癌细胞的能量供应来实现其抗癌的作用39。LDHA抑制剂在EMs中的作用有待进一步挖掘。此外，糖代谢重编程还可以通过降低线粒体活性氧的产生抑制异位内膜细胞凋亡37。那么逆转这一过程，增加活性氧的产生、破坏氧化还原稳态诱发严重的氧化应激将会为EMs的非激素治疗开辟新途径29。综上，相关抑制剂的研究证实靶向糖代谢相关的酶可以为EMs患者提供有益支持，同时也证实了基于糖代谢重编程非激素治疗的可行性。4结语与展望在EMs患者中，异位内膜细胞优先使用糖酵解产生细胞生长所需的能量，这种独特的代谢特征对细胞存活和疾病进展至关重要。相较于有氧氧化，等量葡萄糖通过糖酵解产生的能量少，但糖酵解产生能量的速率快。高糖的摄入保障了能量供应需求，糖酵解相关酶表达水平升高实现糖代谢重编程。其调控机制尚不清楚，是未来探究的重点。在调控糖代谢重编程的药物治疗中，非激素类药物治疗的基础和临床前研究正在稳步进行中，但局限于细胞和动物层面的研究，未来需要大规模的动物和临床实验来验证其有效性和安全性。目前，激素类药物治疗是EMs患者药物治疗和术后长期管理的一线选择，其与糖代谢重编程的研究尚处于空白状态，未来有待进一步探究两者之间的关系。开发基于能量代谢的非激素类药物治疗为有激素治疗禁忌证的患者提供可选择的治疗方案。同时，在现有治疗方法中加入调控糖代谢重编程的药物可能是增强疗效、进一步攻克EMs的新目标。参考文献1Saunders P，Horne AW.Endometriosis:Etiology,pathobiology,andtherapeutic prospectsJ.Cell，2021，184（11）：2807-2824.doi:10.1016/j.cell.2021.04.041.2Vannuccini S，Clemenza S，Rossi M，et al.Hormonal treatments forendometriosis:The endocrine background J.Rev Endocr MetabDisord，2022，23（3）：333-355.doi:10.1007/s11154-021-09666-w.3Cui Y，Li C，Sang F，et al.Natural products targeting glycolyticsignaling pathways-an updated review on anti-cancer therapyJ.FrontPharmacol，2022，13：1035882.doi:10.3389/fphar.2022.1035882.4Lu C，Qiao P，Fu R，et al.Phosphorylation of PFKFB4 by PIM2promotes anaerobic glycolysis and cell proliferation in endometriosisJ.Cell Death Dis，2022，13（9）：790.doi:10.1038/s41419-022-05241-6.5Lu J，Ling X，Liu L，et al.Emerging hallmarks of endometriosismetabolism:A promising target for the treatment of endometriosisJ.Biochim Biophys Acta Mol Cell Res，2023，1870（1）：119381.doi:10.1016/j.bbamcr.2022.119381.6HouS，LeiS，PengH，etal.DownregulatingHK2inhibitsproliferation of endometrial stromal cells through a noncanonicalpathway involving phosphorylation of signal transducer and activatorof transcription 1 in endometriosis J.Biol Reprod，2022，107（2）：488-499.doi:10.1093/biolre/ioac081.7Horne AW，Ahmad SF，Carter R，et al.Repurposing dichloroacetatefor the treatment of women with endometriosisJ.Proc Natl Acad SciUSA，2019，116（51）：25389-25391.doi:10.1073/pnas.1916144116.8Kobayashi H，Imanaka S.Understanding the molecular mechanismsofmacrophagepolarizationandmetabolicreprogramminginendometriosis:A narrative reviewJ.Reprod Med Biol，2022，21（1）：e12488.doi:10.1002/rmb2.12488.9Kobayashi H，Shigetomi H，Imanaka S.Nonhormonal therapy forendometriosis based on energy metabolism regulation J.ReprodFertil，2021，2（4）：C42-C57.doi:10.1530/RAF-21-0053.10 McKinnon B，Bertschi D，Wotzkow C，et al.Glucose transporterexpression in eutopic endometrial tissue and ectopic endometrioticlesionsJ.J Mol Endocrinol，2014，52（2）：169-179.doi:10.1530/JME-13-0194.11 Jones BC，Pohlmann PR，Clarke R，et al.Treatment against glucose-dependent cancers through metabolic PFKFB3 targeting of glycolyticfluxJ.Cancer Metastasis Rev，2022，41（2）：447-458.doi:10.1007/s10555-022-10027-5.249国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.312 Yao Q，Jing G，Zhang X，et al.Cinnamic acid inhibits cell viability,invasion,and glycolysis in primary endometrial stromal cells bysuppressing NF-B-induced transcription of PKM2J.Biosci Rep，2021 Sep 9：BSR20211828.doi:10.1042/BSR20211828.13 Young VJ，Brown JK，Maybin J，et al.Transforming growth factor-induced Warburg-like metabolic reprogramming may underpin thedevelopment of peritoneal endometriosisJ.J Clin EndocrinolMetab，2014，99（9）：3450-3459.doi:10.1210/jc.2014-1026.14 Kocianova E，Piatrikova V，Golias T.Revisiting the Warburg Effectwith Focus on LactateJ.Cancers（Basel），2022，14（24）：6028.doi:10.3390/cancers14246028.15 Zheng J，Dai Y，Lin X，et al.Hypoxia-induced lactate dehydrogenaseA protects cells from apoptosis in endometriosis J.Mol Med Rep，2021，24（3）：637.doi:10.3892/mmr.2021.12276.16 Atkins HM，Bharadwaj MS，OBrien Cox A，et al.Endometrium andendometriosistissuemitochondrialenergymetabolisminanonhuman primate modelJ.Reprod Biol Endocrinol，2019，17（1）：70.doi:10.1186/s12958-019-0513-8.17 Gou Y，Wang H，Wang T，et al.Ectopic endometriotic stromal cells-derived lactate induces M2 macrophage polarization via Mettl3/Trib1/ERK/STAT3signallingpathwayinendometriosisJ.Immunology，2023，168（3）：389-402.doi:10.1111/imm.13574.18 Contreras-Baeza Y，Sandoval PY，Alarcn R，et al.Monocarboxylatetransporter 4(MCT4)is a high affinity transporter capable ofexporting lactate in high-lactate microenvironmentsJ.J Biol Chem，2019，294（52）：20135-20147.doi:10.1074/jbc.RA119.009093.19 Xin Q，Wang H，Li Q，et al.Lactylation:a Passing Fad or the Futureof Posttranslational Modification J.Inflammation，2022，45（4）：1419-1429.doi:10.1007/s10753-022-01637-w.20 Zhang D，Tang Z，Huang H，et al.Metabolic regulation of geneexpression by histone lactylationJ.Nature，2019，574（7779）：575-580.doi:10.1038/s41586-019-1678-1.21 Zhou Y，Jin Y，Wang Y，et al.Hypoxia activates the unfolded proteinresponsesignalingnetwork:Anadaptivemechanismforendometriosis J.Front Endocrinol（Lausanne），2022，13：945578.doi:10.3389/fendo.2022.945578.22 YoungVJ，AhmadSF，BrownJK，etal.ID2mediatesthetransforming growth factor-1-induced Warburg-like effect seen inthe peritoneum of women with endometriosis J.Mol Hum Reprod，2016，22（9）：648-654.doi:10.1093/molehr/gaw045.23 Wang Y，Xiu J，Yang T，et al.HSF1 promotes endometriosisdevelopment and glycolysis by up-regulating PFKFB3 expressionJ.Reprod Biol Endocrinol，2021，19（1）：86.doi:10.1186/s12958-021-00770-9.24 Ling X，Lu J，Wang X，et al.Ovarian tumor B1-mediated heat shocktranscription factor 1 deubiquitination is critical for glycolysis anddevelopment of endometriosis J.iScience，2022，25（11）：105363.doi:10.1016/j.isci.2022.105363.25 Bahrami A，Ayen E，Razi M，et al.Effects of atorvastatin andresveratrol against the experimental endometriosis;evidence forglucose and monocarboxylate transporters,neoangiogenesis J.LifeSci，2021，272：119230.doi:10.1016/j.lfs.2021.119230.26 Zhou J，Ding ZM，Hardiman PJ.Understanding the Role of Gui-Zhi-Fu-Ling-Capsules(Chinese Medicine)for Treatment of Endometriosisin the Rat Model:Using NMR Based Metabolomics J.Evid BasedComplement Alternat Med，2018，2018：9864963.doi:10.1155/2018/9864963.27 Goldberg FW，Kettle JG，Lamont GM，et al.Discovery of ClinicalCandidate AZD0095,a Selective Inhibitor of MonocarboxylateTransporter 4(MCT4)for Oncology J.J Med Chem，2023，66（1）：384-397.doi:10.1021/acs.jmedchem.2c01342.28 Wang H，Liang Z，Gou Y，et al.FTO-dependent N(6)-Methyladenosine regulates the progression of endometriosis via theATG5/PKM2 AxisJ.Cell Signal，2022，98：110406.doi:10.1016/j.cellsig.2022.110406.29 Kim BS，Chung TW，Choi HJ，et al.Caesalpinia sappan inducesapoptotic cell death in ectopic endometrial 12Z cells throughsuppressing pyruvate dehydrogenase kinase 1 expressionJ.Exp TherMed，2021，21（4）：357.doi:10.3892/etm.2021.9788.30 Becker CM，Rohwer N，Funakoshi T，et al.2-methoxyestradiolinhibits hypoxia-inducible factor-1 and suppresses growth oflesions in a mouse model of endometriosisJ.Am J Pathol，2008，172（2）：534-544.doi:10.2353/ajpath.2008.061244.31 Pang C，Wu Z，Xu X，et al.Paeonol alleviates migration and invasionof endometrial stromal cells by reducing HIF-1-regulatedautophagy in endometriosisJ.Front Biosci（Landmark Ed），2021，26（9）：485-495.doi:10.52586/4961.32 Ding J，Mei S，Cheng W，et al.Curcumin treats endometriosis in miceby the HIF signaling pathwayJ.Am J Transl Res，2022，14（4）：2184-2198.33 Sun Y，Wang Q，Wang M，et al.CHIP induces ubiquitination anddegradationofHMGB1toregulateglycolysisinovarianendometriosisJ.Cell Mol Life Sci，2022，80（1）：13.doi:10.1007/s00018-022-04637-z.34 Reckzeh ES，Waldmann H.Small-Molecule Inhibition of GlucoseTransporters GLUT-1-4J.Chembiochem，2020，21（1/2）：45-52.doi:10.1002/cbic.201900544.35 Viola A，Munari F，S觃nchez-Rodrguez R，et al.The MetabolicSignature of Macrophage Responses J.Front Immunol，2019，10：1462.doi:10.3389/fimmu.2019.01462.36 Goswami KK，Banerjee S，Bose A，et al.Lactic acid in alternativepolarization and function of macrophages in tumor microenvironmentJ.Hum Immunol，2022，83（5）：409-417.doi:10.1016/j.humimm.2022.02.007.37 Kobayashi H，Kimura M，Maruyama S，et al.Revisiting estrogen-dep