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牛传染性胸膜肺炎研究进展徐博文1，邵建宏1，王永刚2，陈德镁3，罗宝正1（1.中华人民共和国拱北海关技术中心，广东 珠海 519000；2.中华人民共和国沈阳海关，辽宁 沈阳 110000；3.中华人民共和国拱北海关，广东 珠海 519000）摘 要：牛传染性胸膜肺炎是由丝状支原体亚种引起的严重牛科动物传染性疾病，是 WOAH 规定必须报道的重要传染病之一，属我国一类动物疫病。该病于20世纪初传入我国并在我国多个地区暴发流行，导致大量牛只死亡，相关产品的出口贸易受到严重影响，经济损失惨重。1996年我国宣布消灭该疾病，但直至2011年才获 WOAH 认可为无 CBPP 国家。目前该病在非洲、拉丁美洲等地区频发，严重影响当地农牧业发展，造成巨大经济损失；近年来该病在我国周边国家仍有报道，具有再次传入我国的风险。我国对牛传染性胸膜肺炎的研究分析工作与国外相比较晚、较少，该文结合国内外的研究进展，从牛传染性胸膜肺炎的病原学特征、流行病学特点、致病机制、临床特征、检测与诊断等方面进行系统阐述，并结合疫病发病机理和流行特点提出了防控建议，以期为我国牛传染性胸膜肺炎的深入研究、监测防控及预警提供参考。关键词：牛；牛传染性胸膜肺炎；牛肺疫；CBPP；病原学；流行病学；疾病防控中图分类号：S858.23文献标识码：A文章编码：10058567（2023）04004806Research Progress of Contagious Bovine PleuropneumoniaXU Bowen1，SHAO Jianhong1，WANG Yonggang2，CHEN Demei3，LUO Baozheng1（1.Gongbei Customs Technology Center，Peoples Republic of China，Zhuhai Guangdong 519000；2.Shenyang Customs，Peoples Republic of China，Shenyang Liaoning 110000；3.Gongbei Customs，Peoples Republic of China，Zhuhai Guangdong 519000）Abstract：Contagious bovine pleuropneumonia（CBPP）is a serious infectious disease in cattle caused byMycoplasma mycoides subspecies mycoides.It is one of the important infectious diseases that must be reported byWOAH and recognized as class I animal epidemic disease in China.The disease was introduced into China in the early20th century and caused outbreaks in many areas of China，resulting in a mass of cattle deaths，seriously affecting theexport trade of relevant products，and leading to heavy economic loss.In 1996，China declared the elimination ofCBPP，but it was not until 2011 that China was recognized as a CBPPfree country by WOAH.At present，this diseaseoccurs frequently in Africa，Latin America and other regions，seriously affecting the development of local agricultureand animal husbandry，causing huge economic loss.In recent years，CBPP is still reported in the neighboringcountries of China，and there is a risk of reintroduction to China.The research and analysis work of CBPP in Chinahas a slow start and progress compared with other countries.Based on the research progress at home and abroad，thepathogenic characteristics，epidemiological characteristics，pathogenic mechanism，clinical characteristics，detection收稿日期：20221103基金项目：中华人民共和国海关总署科研项目（2021HK154）作者简介：徐博文（1981年生），男，兽医师，主要研究方向为分子生物学检测。Email:专题综述广东畜牧兽医科技广东畜牧兽医科技2023年（第48卷）第4期Guangdong Journal of Animal And Veterinary ScienceDOI:10.19978/ki.xmsy.2023.04.09 48牛 传 染 性 胸 膜 肺 炎（Contagious bovinepleuropneumonia，CBPP）又称牛肺疫，是由丝状支原 体 亚 种（Mycoplasma mycoides subsp.MycoidesSC，MmmSC）引起的一种高度接触性传染病，以渗出性纤维素性肺炎和浆液纤维素性胸膜肺炎为特征，本病是世界动物卫生组织（WOAH）规定必须通报的动物疫病，我国农业部 一、二、三类动物疫病病种名录 列为一类动物疫病1。CBPP被认为是一种“古老”的疾病，曾给世界各国的养牛业造成了巨大损失，然而人们对它确切的起源知之甚少，它最早可能在1550年被意大利外科医生“Gallo”首次记录，并将其命名为“polmonera”；1736 年 Barker 根 据 肺 部 病 变 将CBPP 与其他疾病区别开来，直到 Nocard 和 Roux在1898年分离出病原体从而得到证实。CBPP 曾发生在阿尔卑斯山的中东部地区，由于国际牲畜贸易的发展而迅速蔓延到除南美和马达加斯加以外的世界各地2。18世纪初叶，德国、瑞士、英国陆续发现该病，1861 年传入美国、澳大利亚和南非。CBPP 引起巨大经济损失，仅1860年，英国因CBPP 死亡的牛只多达18万头。1919年，我国从澳大利亚引进奶牛时不慎传入该病，据不完全统计，1949-1989年全国超过23个地区发病，累计发病数约47万头，病死约18万头，死亡率高达37.88%，造成至少3.56亿元的经济损失。目前，此病在非洲、拉丁美洲和亚洲一些国家仍有流行，造成的严重经济损失，被认为是对牲畜最严重的跨界威胁之一。据估算，非洲国家由于CBPP 造成的牲畜死亡、生产减少和疾病控制等成本达到每年约4480万欧元（平均每个国家约370万欧元）3。1病原MmmSC 是人类历史上分离的第一个支原体种，属于支原体科支原体属成员。MmmSC 是一种小的、能自我复制的、多形性的、没有细胞壁的支原体。由于它没有细胞壁，因此对内酰胺类抗生素有自然耐药性，革兰氏染色阴性，瑞特氏、姬姆萨氏染色时菌体着染良好，在含10%马或牛血清的马丁琼脂上37 培养35 d，可产生针尖大半透明的微黄褐色菌落，中央凸起不甚透明，似乳房状；在含血清的马丁肉汤中37 培养34 d，出现微乳样混浊；在加有血清的肉汤琼脂上可生长成典型的“煎蛋状”菌落。病原对外界环境（如日光照射、干燥等）抗力不强，暴露在阳光下几小时即失去毒力，在盐溶液中45、120 min灭活，在水中60、30 min死亡，但在冷冻组织中存活良好，在冻结的病肺组织和淋巴结可存活一年以上，真空冻干后，在冰箱中可存活 312 年；对消毒剂敏感，0.1%L汞、1%2%克疗林、2%石碳酸、0.25%来苏儿、10%生石灰、5%漂白粉均能在几分钟内杀灭病原体。MmmSC 共有8个亚种，与牛羊疾病相关的共有 6 种，根据基因组和抗原性的不同，又可将MmmSC 分为两类，一类是来自欧洲各国的分离株，另一类是来自非洲-澳洲的分离株，它们表现出不同的致病力和流行病学特征，通过多重序列分析试验可以认为曾经在我国流行的 MmmSC 来自非洲澳洲亚群菌株4。2流行病学本病主要侵害牛类，但水牛易感性稍差，驯鹿和羚羊亦可发病，山羊、绵羊及骆驼在自然情况下不易感染，其他动物及人无易感性。不同品种牛对本病的易感性，依其品种、生活方式及个体抵抗力不同而有区别，发病率为60%70%，病死率约30%50%，年龄、性别对易感性无影响，牛感染后常呈亚急性表现或无临床症状。病牛、康复牛及带毒牛是主要的传染源。有研究表明，病牛康复1年甚至2年以上仍可带毒而感染健康牛，部分疫区内经补反检查阴性的牛只调到健康牛群后经312and diagnosis of CBPP were systematically described.Prevention and control suggestions were put forward according tothe pathogenesis and epidemic characteristics of the epidemic in order to provide reference for further research，surveillance，control and early warning of bovine infectious pleuropneumonia in China.Keywords：Cattle；Contagious bovine pleuropneumonia of cattle；Bovine pulmonary disease；CBPP；The etiology；Epidemiology；Prevention and control of diseases牛传染性胸膜肺炎研究进展徐博文，等专题综述 49个月发病，有的甚至在2年后发病。该病可经呼吸道、消化道及生殖道感染，19901993年意大利发生牛肺疫的流行病学研究表明空气传播起了主要作用；牛精液是另一个容易被忽视的重要传染源，它通过人工受精导致该病传播。无严格检疫制度的活牛贸易、运输、迁徙等促进了该病的传播。CBPP 的潜伏期一般 24 周，但最短可为 7天，最长可达34月，在实验动物或密集的饲养条件下，潜伏期较短。在流行地区，该疾病的长潜伏期和亚临床表现有助于在兽群中建立潜在的广泛感染，加上抗生素的频繁使用，使得 CBPP 的溯源与治疗变得困难。疾病的临床体征受到 MmmSC 菌株的毒力和宿主的易感性的高度影响（如品种、年龄、免疫状态等），例如，与非洲疫情相比，欧洲疫情的发病率和死亡率较低，原因是欧洲毒株的毒性较低，欧洲牛的健康状况较好56。疾病的临床表现范围从超急性到亚临床形式。超急性过程较罕见，患病牛除了发热外没有明显的临床体征，可能因大量的胸膜积液和心包积液突然死亡；急性通常发生在流行初期，以高烧（高达42）和严重的呼吸窘迫为主要特征，随着病情发展，牛会出现呼吸急促、胸痛伴有咕噜声、咳嗽、皮下水肿，卡他性白内障到脓性流鼻涕，以及肺结核；亚急性和慢性的形式主要出现在疫区，临床体征不严重，特异性也较低，主要包括咳嗽和进行性恶病质。在6月龄犊牛中，除患有严重的呼吸系统疾病外，还表现明显的关节炎。该病在无疫地区爆发，感染动物的死亡率高达90%；而在流行地区，感染动物的死亡率可能很低，往往小于10%7。3发病机理实验人员常通过体外模型（细胞培养、体外组织培养）的方法来了解CBPP 发病机制8。3.1对宿主细胞和组织的粘附和侵袭在自然条件下，MmmSC 首先通过呼吸道感染牛只，实验证明 MmmSC 对细支气管和肺泡内壁的非纤毛细胞具有粘附特异性，这些特异细胞被视为 CBPP 感染的早期靶点9。免疫学研究证明了MmmSC 的粘附分子具有免疫原性，整个粘附过程分步骤且复杂。MmmSC 曾经被认为仅仅是粘附在宿主细胞膜上以获取营养的胞外寄生虫，但体外研究模型和显微技术证实其成功定植后不仅会通过血液和淋巴游走全身，还会为了逃避宿主免疫反应和抗菌药物而侵入非吞噬细胞，特别是内皮细胞，从而导致血栓的形成1011。3.2对宿主细胞的损伤支原体通过其荚膜多糖以及代谢产生的活性氧（ROS）直接或间接对宿主细胞造成损伤。病原体可通过载体蛋白（GtsABC）和L甘油磷酸脱氧酶（GlpO）产生 ROS，也可通过诱导吞噬细胞产生ROS，最终以一种“剂量依赖性”的方式启动中性粒细胞的呼吸爆发，产生放大细胞和组织的损伤的效果12。3.3炎症反应肺泡巨噬细胞是抵御下呼吸道微生物的第一道和最重要的防线，它通过吞噬作用、连同单核细胞合成多种细胞因子（TNFa、IL1b、IL17A等）来抵御病原入侵，血浆中 TNFa 水平与疾病的严重程度呈正相关。然而，MmmSC 与其他支原体类似，具有诱导牛白细胞（包括单核细胞和多形核细胞）凋亡的能力，这是一种有效的逃避宿主炎症和免疫反应的策略13。3.4介导机制淋巴细胞的增生，通常排列成卵泡状（即所谓的“三级淋巴滤泡”），是支原体感染的主要特征之一14。MmmSC感染的早期阶段，T淋巴细胞在免疫介导机制中发挥了重要作用，有效促进了干扰素g（IFNg）的产生；MmmSC 感染后的体液免疫反应的数据很少，甚至有些矛盾，人们观察到高水平的血清抗 MmmSC 抗体并不能阻止 CBPP 的发生，表现出抗体与 MmmSC 临床严重程度或病变均无正相关。事实上，与病情严重的牛相比，恢复中的牛的抗 MmmSC 免疫球蛋白的含量更低。相比之下，黏膜免疫反应似乎更有效，更高水平的 IgA 分泌促进病情的好转。其他数据表明，靶向脂蛋白QN 端的抗体可触发免疫复合物的沉积和肾小球肾炎的发展，从而支持免疫介导的机制参与 CBPP 的发病机制1516。4病理变化牛传染性胸膜肺炎的病变大部分局限于胸专题综述牛传染性胸膜肺炎研究进展徐博文，等 50腔，以纤维素性支气管肺炎为特征。急性病例胸膜腔积液明显，胸膜壁层上有大量纤维蛋白沉积，通常很厚，呈黄色，典型地类似于“煎蛋”，显微特征为细支气管、肺泡和小叶间隔内的血清纤维性和化脓性渗出物及血管炎和血管和淋巴管血栓形成，肺和胸腔的淋巴结经常肿大。慢性病例肺部和胸壁之间出现大量纤维化黏连，肺炎多发生于单侧的一个或多个肺叶的尾侧。病变早期，肺部健康的和病变的（肝化）小叶被分隔开，可见“大理石”外观；随后血管血栓形成，可见界限清楚的坏死灶，继而发展成不同大小的隔离物或疤痕，典型的坏死薄壁组织无气味，其小叶结构很容易识别。用免疫组化方法研究 MmmSC 在不同组织中的分布规律发现，在细支气管和肺泡上皮细胞、吞噬细胞（中性粒细胞和巨噬细胞）、血液和淋巴管管壁内、坏死区内和淋巴样滤泡内，可检测到大量的MmmSC，在淋巴结中，可以观察到 2 种不同的MmmSC 分布模式。急性病例，存在于鼻窦内巨噬细胞的细胞质中；慢性病例，仅限于淋巴滤泡的生发中心。同样，在肾实质中也可以观察到不同的免疫组化模式，急性期的肾小球内皮细胞中经常检测到丰富的 MmmSC，而慢性CBPP牛的肾小管则主要发生显著的免疫反应11。5牛传染性胸膜肺炎的诊断由上述MmmSC引起的病理变化可见，一些急性和慢性呼吸道疾病必须作鉴别诊断，如肺炎巴氏杆菌病与牛支原体感染。在急性病例中，肺的大理石状外观、胸膜表面的持续受累以及血管炎的发生，都有助于 CBPP 的诊断。在慢性病例中，MmmSC 诱导病变通常没有干酪样坏死和钙化等特征，坏死应区分肺脓肿和结核。然而，在自然条件下，没有任何一种单一的试验能够检测出所有受感染的动物，无论是在疾病的早期阶段，还是在其慢性阶段，确诊 CBPP 需要结合特征性病理变化以及 MmmSC 病原的检测；血清学测试仅在群体水平上有效。CBPP 的实验室诊断方法可分为病原培养鉴定、免疫学试验和分子生物学方法。病原培养方法是最为直接的传统诊断方法，但培养基成分要求较复杂，除了基础培养基成分外还需要添加10%马血清、甘油、DNA、脂肪酸等物质，培养液在35 d可出现混浊，常有易碎的细丝状物，随后几天呈均匀混浊，摇动可见旋转物。琼脂平板上可见小的中心致密的“煎蛋”样典型菌落。免疫学试验主要包括：间接免疫荧光抗体试验（IFA）、荧光抗体试验（FAT）、圆片生长抑制试验（DGIT）、补体结合试验（CFT）和酶联免疫吸附试验（ELISA）等。其中 CFT 是 WOAH 推荐用于 CBPP检测的方法，在亚洲、欧洲和非洲等地一直使用，也是我国当前广泛采用的诊断方法。分子生物学应用聚合酶链式反应（PCR）与上面方法相比更具有敏感、高特异性和易于操作的特点。特别是在无疫病地区出现疑似病例时，使用聚合酶链反应（PCR）快速识别 MmmSC 非常有效，检测样品可选择鼻腔分泌物、胸膜液、病变的肺或淋巴结。近年来，随着技术的进步，研究人员通过对MmmSC脂蛋白P72基因序列的分析，建立了套式PCR检测方法，该方法能在感染牛气管灌洗液中检测出 2 个细胞水平的 MmmSC DNA，比普通PCR方法敏感度高一万倍。目前，实时荧光定量PCR 方法通过评估已可用于 CBPP 的诊断，更进一步提高了检测速度和准确性17。免疫组化方法作为 CBPP 诊断的一个补充，在慢性病例检测中发挥重要的作用，特别是那些怀疑受抗生素治疗干扰导致病原难以分离的病例，尤其是肾脏组织的病原分离18。6防治措施MmmSC 被称为“行走在牛脚上”的病原体，控制和消灭CBPP 的关键是控制牛群的活动，当某地怀疑本病发生时，应及时限制牛只的运输，对出现症状的牛隔离饲养，尽快诊断并处置。由于支原体类疾病通过药物治疗只能使临床症状减轻或消失，停药后很易复发，很难彻底治愈和根除，因此要对确诊患病动物进行扑杀，并划定疫区、受威胁区和缓冲区，对疫点进行封锁和消毒，加强检疫。牛只尸体要彻底焚毁或深埋。疫区停止牲畜交易、限制流动，禁止从疫区运出牛只，非疫区之间牲畜调运必须进行严格检疫，加强疫苗接种19。防控牛传染性胸膜肺炎要做到以下几点，第一，合理搭配饲料，保证牛只摄入均衡、充足的营牛传染性胸膜肺炎研究进展徐博文，等专题综述 51养，在不同生长阶段、疾病高发季节设计合理的饲料配方，适当添加维生素和氨基酸等营养物质，提高牛群自身体制和抗应激能力。第二，定期对牛场进行严格的清理和消毒，保持养殖场环境干净卫生和良好的通风、温湿度环境，有助于提高牛只自身的免疫能力。对于牛场的地面、运动场、牛舍内部可使用苯扎溴铵溶液或者来苏儿进行喷雾消毒，对于墙面可涂刷20%的石灰乳消毒，对于进出的车辆和人员应进行严格的消毒管理，牛场门口应设有消毒池和消毒室等。第三，牛场尽量坚持“自繁自养”，减少外来引种，或引种前进行严格的流行病学调查，防止引入带病牛只，引种后要按照相关规定做好生物安全检查，待隔离期结束无异常情况方可进行混养。第四，目前最好的控制CBPP 的方法就是免疫接种，常用 V5、T1、KH3J 株弱毒苗和我国研制的兔弱毒苗、绵羊、藏羊适应系列疫苗接种，尚无使用灭活疫苗的报道，WOAH推荐使用的T144 疫苗是自然弱毒株 T1，经鸡胚传代44代后制备，对瘤牛无毒，但可使黄牛出现严重过敏反应，也有学者采用噬菌体展示技术确定了丝状支原体丝状亚种SC型编码 B 细胞抗原的基因，这对亚单位疫苗的研制有一定参考作用3，20。一般疫苗接种后 1 个月可检测抗体滴度，保证免疫效果，也可有效防止野毒的感染。7展望随着科学技术的发展，分子生物学的广泛应用，越来越多的病原包括MmmSC完成了全基因序列的测定，序列间的比对结果使我们更了解它们之间的关系，为建立病原检测、疾病治疗及溯源奠定了基础，但依然无法依靠单一的技术实现对CBPP 的诊断、监测和控制，而目前最好的办法就是根据各个地区、国家的具体情况以及所要达到的目的，采取血清学与病原学诊断技术相结合的方法来预防、监测和控制该疾病21。牛传染性胸膜肺炎是由MmmSC引起的一种高度接触性传染病，潜伏期最长可达数月，该病传入无疫区可造成大流行，患畜呈急性经过，死亡率极高。我国是一个养牛大国，也是 WOAH 认可的无CAPP 国家，我国养牛业的集约化程度较低，疫病发生后的控制和消除相当困难，自加入 WTO 以来，在全球经济一体化和全球命运共同体理念的倡导下，国内外贸易往来日益频繁，动植物疫情传播风险也随之增大，目前，牛传染性胸膜肺炎依然在非洲众多国家频发，近年来，我国周边国家塔吉克斯坦仍有该病发生的报道，为防止 CBPP 卷土重来，有必要密切关注国际动物疫情发生发展趋势，提高警惕，加强对牛传染性胸膜肺炎的研究力度，建立健全进出境动物疫病预警机制，提高对新发和再发传染病监测、防控与诊断水平，保障我国农牧业的稳定健康发展。参考文献：1 郝文君.牛传染性胸膜肺炎抗体间接ELISA检测方法的建立及初步应用 D.北京：中国农业科学院，2020.2 DUPUY V，MANSOSILVAN L，BARBE V，et al.EvolutionaryHistory of Contagious Bovine Pleuropneumonia Using NextGeneration Sequencing of Mycoplasma mycoides Subsp.mycoides“Small Colony”J.PLOS ONE，2012，7（10）：e46821.3 MUUKA G，SONGOLO N，KABILIKA S，et al.Challenges ofcontrolling contagious bovine pleuropneumonia in subSaharanAfrica：a Zambian perspective J.Tropical Animal Health AndProduction，2013，45（1）：915.4 沈青春，韩明远，王芳，等.牛传染性胸膜肺炎研究进展 J.中国奶牛，2010（8）：4851.5 E.A.TER LAAK.Contagious bovine pleuropneumonia：A reviewJ.Veterinary 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