齐拉西酮注射液对精神障碍患者激越疗效和安全性的多中心研究.pdf

目的：观察齐拉西酮注射液治疗伴有激越症状不同精神障碍患者的疗效和安全性。方法：对例精神分裂症伴有激越症状患者和例其他精神疾病伴有激越症状患者，采用多中心、单臂、开放性、干预性研究。肌内注射齐拉西酮注射液后分别在治疗前、治疗后（、）进行行为活动评定量表（）和总体印象量表（）评定，并在基线和治疗后 进行阳性与阴性症状量表（）评定，评估疗效和药物不良反应。结果：两组患者治疗后，分数具有时间与组别的交互作用（，），进一步比较发现精神分裂症患者组在 评分显著低于其他精神疾病患者（）（），。分数和分数具有时间效应，随时间推移而降低（，；，）。各项分数及总分显著降低（均 ）。结论：齐拉西酮注射液对精神分裂症患者激越症状在 疗效优于其他精神疾病患者，齐拉西酮注射液对不同精神障碍伴有激越症状患者的总体疗效相当，具有起效迅速、安全性高的特点。关键词：精神障碍；齐拉西酮注射液；激越症状中图分类号：文献标识码：文章编号：（），：，（）（），（）：，（，）（）（），（，；，）（）：，：；激越是精神科常见的急诊事件，在 国际疾病分类第版（，）中激越被描述为：明显坐立不安和过多肢体活动，并伴有焦虑，临床表现为不同程度的兴奋，严重时可表现为自伤、冲动、威胁、攻击等行为。基金项目：北京市科技计划项目（）；北京回龙观医院“龙跃计划”项目（）作者单位：北京回龙观医院通信作者：杨甫德，：引起激越的疾病有很多种，精神病性激越常见于精神分裂症、双相情感障碍和分裂情感障碍，研究显示新入院患者中精神分裂症伴有兴奋激越症状者可达，存在严重激越者为。激越的主要治疗方法有肌内注射氟哌啶醇、苯二氮艹卓类药或无抽搐电休克治疗，但不能同时满足疗效、安全性、方便性和可及性。年激越患者精神科处置专家共识指出齐拉西酮是国内第一个快速起效，可以肌内注射的第二代抗精神病药，疗效确切，锥体外系不良反应低。目前国内对于齐拉西酮注射液治临床精神医学杂志年第卷第期疗激越的研究主要集中于精神分裂症激越的研究，而在国外齐拉西酮注射液被批准用于精神病性激越，包括躁狂发作。本研究通过单臂、开放性、干预性的多中心研究，评价齐拉西酮注射液对不同精神障碍伴有激越症状患者的疗效和安全性。对象和方法 对象纳入年月至年月期间共例精神障碍患者，其中北京回龙观医院例，天津安定医院例，广东三九脑科医院例，四川省广元市精神卫生中心例，济宁精神卫生防治院例，大庆市第三医院例，武汉精神卫生中心例。治疗过程中无脱落病例。入组标准：符合精神分裂症、分裂情感障碍、双相情感障碍躁狂发作或混合发作诊断标准的门急诊或住院患者；年龄 岁，性别不限；基线行为活动评定量表（，）评分分；女性患者在试验前和整个研究过程中经有效避孕；同意并签署知情同意书。排除标准：严重或不稳定的心血管、呼吸、神经系统、肝脏、肾脏、内分泌或免疫系统疾病；近期患有心肌梗塞或失代偿性心力衰竭；心电图有间期延长病史（包括先天性长间期综合征）或给药前；需要在研究期间服用延长间期药物者；血清钾超出正常范围；既往有迟发性运动障碍或恶性综合征病史；已知对齐拉西酮或药物其他成分过敏；妊娠、哺乳期或计划妊娠；入组前 内使用抗精神病药物或 内使用肠道外给药苯二氮艹卓。本研究经北京大学回龙观临床医学院医学伦理委员会审批（），并与患者家属签署知情同意书后，符合入组标准的患者纳入本研究。方法 治疗方法给予齐拉西酮注射液（辉瑞制药厂，商品名：艹卓乐定），起始剂量 肌内注射，根据患者病情由医生确定第一次给药剂量，每日至少注射次（剂量为齐拉西酮注射液 或），是否注射第、第或第针根据患者的症状判定，每隔 可注射，每隔 可注射，每日总剂量不超过；若患者单日剂量已达，在肌注最后针 后再次出现激越症状，由临床医生判定是否临时口服抗精神病药物；治疗期间不得使用抗抑郁剂或情感稳定剂；治疗期内有睡眠障碍可即刻给予佐匹克隆 口服，或者合并苯二氮艹卓类的劳拉西泮 或阿普唑仑 口服；出现锥体外系不良反应可使用盐酸苯海索，最大剂量不得超过 。临床评定方法分别于治疗前及治疗、及 后对患者进行行为活动评定量表（）、总体印象量表（）以评定疗效，减分治疗前的分治疗后的分，减分分为有效，以此评估治疗激越的疗效。分别于基线及治疗 后，予阳性与阴性症状量表（）评估其对精神症状的治疗效果；采用锥体外系不良反应评定量表（）以及心电图、各项实验室检查评估药物不良反应。统计学方法采用 统计软件，计量资料以均数标准差（珋 ）表示；组间比较计量资料采用检验；计数资料比较采用检验，多时间比较采用双因素重复测量方差分析比较，为差别具有统计学意义。结果 一般资料共纳入例，其中精神分裂症患者例（男性例，女性例），其他精神疾病患者例（男性例，女性例）。两组在性别（，）、年龄（）（），、病程（）（），及基线总分（）（），上差异均无统计学意义。两组评分分析重复测量方差分析结果显示两组患者干预前后分数具有时间和组别的交互效应（，）。进一步比较发现在 精神分裂症患者分数改善程度显著优于其他精神疾病患者（）（），。两组患者分数具有时间效应均随着时间而降低（，）。两组患者治疗后有效率（减分分）分别为 和，两组患者有效率之间差异没有统计学意义（）。见图。图两组患者干预前后评分变化 注：为同一时间点两组比较 ，两组评分分析重复测量方差分析结果显示两组患者干预前后分数具有时间和组别的交互效应（，）。两组患者分数具有时间效应均随着时间而降低（，）。见图。图两组患者干预前后评分变化 两组量表分析两组患者在治疗后各量表分数大部分显著下降（均）。精神分裂症患者与其他精神疾病患者干预前后量表各因子分差值无统计学意义 阳性因子分：（）（）、阴性因子分：（）（）、一般精神病理分：（）（）、总分：（）（）。安全性分析两组与齐拉西酮注射液治疗可能有关的不良反应例，其中锥体外系不良反应例，给予盐酸苯海索治疗后缓解，窦性心动过缓例，头晕例。严重程度上，医生判断均为轻度。治疗后较治疗前间期延长，两者比较差异具有统计学意义（）（），但两组患者间期异常的发生率分别为 和，两组患者在间期异常的发生率差异没有统计学意义。两组患者在治疗前后总分没有显著性改变精神分裂症组：（）（）；其他精神疾病：（）（）。两组患者治疗前后总分差值差异无统计学意义。所有患者未出现血常规、肝功能、血脂等改变，没有发生严重的不良事件。讨论齐拉西酮注射液在脑内作用于多种受体，可阻断多巴胺、羟色胺（）受体，这与其能够控制阳性症状有关；同时齐拉西酮注射液是具有拮抗、再摄取和去甲肾上腺素（）再摄取抑制作用的非典型抗精神病药，能够增强和能的传递，有一定的抗抑郁和抗焦虑作用；部分激动和阻断作用使齐拉西酮注射液具有促进认知功能和情感恢复作用；对肾上腺受体的阻断作用与镇静有关；齐拉西酮注射液最具有特征性的是不会或很少引起体质量增加和血脂代谢异常，锥体外系反应和泌乳素升高的发生率低。本研究结果显示两组患者经齐拉西酮注射液治疗后各时点、和评分呈持续下降趋势、明显低于治疗前，说明齐拉西酮注射液对不同精神障碍患者激越症状有显著疗效，同时对阳性症状、阴性症状也有确切疗效；治疗后各时点的、评分较基线评分显著降低，说明激越患者注射 后即出现明显疗效，提示起效迅速，且作用随着时间逐渐加强，在 后有效率高于其他时间节点，这与国外研究齐拉西酮注射液能迅速减轻精神障碍患者急性激越行为结果一致；治疗后 精神分裂症患者分数改善显著优于其他精神疾病患者，说明齐拉西酮注射液对精神分裂症患者的激越症状疗效更显著，这与以往研究的结果一致，对于中国人群精神分裂症患者激越症状齐拉西酮可作为一线治疗用药，且基线激越症状较重者治疗效果更好，临床中对于激越症状较重的精神分裂症患者第一时间肌注齐拉西酮在 后可能获得更好的疗效；两组患者治疗后有效率（减分分）分别为 和，两组间差异无统计学意义，表明经 治疗后齐拉西酮注射液对不同精神障碍患者的激越症状疗效相当。对齐拉西酮注射液不良反应的评估可以发现，本研究未出现血常规、肝功能、血脂等改变，这与既往研究显示齐拉西酮注射液很少引起血脂代谢异常相一致，也可能与本研究观察时间短有关；本研究结果显示，患者经齐拉西酮注射液治疗前后间期延长，差异具有统计学意义，但两组患者间间期延长差异无统计学意义，与既往研究的结果一致，间期延长会增加尖端扭转型室速的发生，尽管目前尚无研究证明齐拉西酮注射液引起的间期延长会增加尖端扭转型室速的发生，这可能与临床医生越发重视延长的不良反应，且对有延长风险的患者谨慎选择齐拉西酮注射液，同时用药后加强了心电监测，发现异常及时处理有关。但齐拉西酮注射液治疗出现的间期延长可能引起心脏传导系统异常仍需予以重视。本研究与齐拉西酮注射液相关的不良反应还有窦性心动过缓例，头晕例，锥体外系不良反应例，且均为轻度不良反应。不良反应的症状表现与既往研究结临床精神医学杂志年第卷第期果一致，该研究纳入例精神分裂症患者随机分为齐拉西酮组（例）和氟哌啶醇组（例）的多中心随机单盲对照研究结果显示齐拉西酮组常见的不良反应依次为：嗜睡、心动过速、活动减少、头昏、心电图异常、震颤、静坐不能及肌强直，氟哌啶醇组常见的不良反应依次为：肌强直、静坐不能、活动减少、震颤、嗜睡、唾液增多、口干、视力模糊及扭转性痉挛，氟哌啶醇组锥体外系不良反应（肌强直、震颤、静坐不能及扭转性痉挛）比例明显高于齐拉西酮组。说明齐拉西酮注射液肌注治疗急性激越，安全性较高，不良反应较少。本研究不足之处是纳入研究的样本量偏少，且其他精神障碍患者人数较精神分裂症人数少，可能存在一定偏倚。经过 的治疗仍有部分患者控制不理想，未来可探索齐拉西酮注射液治疗时间延长至 的研究，同时进一步的研究可扩大样本量，序贯口服齐拉西酮以观察长期疗效和不良反应。尽管本研究观察到齐拉西酮注射液对不同精神障碍伴有激越症状患者的总体疗效相当，且起效迅速，不良事件发生率低，但考虑到本研究没有设置对照组，故在疗效及安全性评估方面仍有待进一步完善研究。参考文献：，：，：，（）：，（）：中华医学会精神医学分会精神分裂症协作组激越患者精神科处置专家共识中华精神科杂志，（）：张素贞，宓为峰，刘琦，等新入院精神分裂症患者兴奋激越症状的相关因素中国心理卫生杂志，（）：，（）：，：，（），（）：，（）：李家磊，张少川，马婷婷齐拉西酮与奥氮平治疗对精神分裂症患者血脂的影响临床心身疾病杂志，（）：王培源，张国富，左晓伟，等齐拉西酮速效针剂治疗精神分裂症急性激越症状的疗效和安全性临床精神医学杂志，（）：，（）：，（），（）：，（）：，：，（）：，：，（）：苏亮，徐逸，陆峥，等齐拉西酮针剂治疗精神分裂症患者激越症状的回归中山大学学报（医学科学版），（）：衡荣，罗锐，冯杰，等齐拉西酮与奥氮平对首发精神分裂症患者糖脂代谢、认知功能的影响及可能作用机制分析国际精神病学杂志，（）：，赵献民齐拉西酮与奥氮平对首发精神分裂症患者糖脂代谢的影响临床心身疾病杂志，（）：，：，（）：，（）：，（）：戢秋明，李驰齐拉西酮延长间期的研究进展中国民康医学，（）：，：，（）：李乐华，赵靖平，许秀峰，等国产齐拉西酮与氟哌啶醇注射液治疗精神分裂症急性激越症状的对照研究中华精神科杂志，（）：（收稿日期：修回时间：），