凝血功能与脓毒症并癌症患者72小时死亡率的相关分析.pdf

岭南急诊医学杂志2023年6月第28卷第3期作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院急诊科（510120）*通信作者凝血功能与脓毒症并癌症患者72小时死亡率的相关分析秦伟强余涛李莉*摘要目的：探讨凝血功能与脓毒症并癌症患者72小时死亡率的相关关系。方法：从Dryad数据库中提取176名脓毒症并癌症患者的临床及实验室数据。采用单因素分析患者72小时死亡率的危险因素，以及凝血功能包括凝血酶原时间（Prothrombin Time，PT）、活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）和国际标准化比值（International Normalized Ratio，INR）与患者72小时死亡率的相关性。并使用广义相加模型（Generalized Additive Model，GAM）来确定INR的最佳截点值。结果：单因素分析显示，调整混杂因素后，PT、APTT和INR与72小时死亡率显著相关（P0.01）。INR的最佳诊断截点值为2.80。结论：在脓毒症并癌症患者中，入院时PT、APTT和INR是72小时死亡的独立预测因子。INR对72小时死亡率具有更高的预测价值。关键词脓毒症；凝血功能；72小时死亡率；预测价值DOI：10.3969/j.issn.1671301X.2022.03.002The Correlation Analysis Between Coagulation Function and 72-hour MortalityAmong Septic Patients with CancerQIN Weiqiang，YU Tao，LI Li*Department of Emergency Medicine，Sun Yatsen Memorial Hospital，Sun Yatsen University，Guangzhou，510120*Corresponding authorAbstractObjective：Exploring the correlation between coagulation function and 72hour mortality in septic patients with cancer.Methods：Extracting clinical and laboratory data of 176 septic patients with cancer from the Dryaddatabase，we performed univariate analysis to identify the risk factors associated with 72hour mortality in these patients.Coagulation function，including Prothrombin Time（PT），Activated Partial Thromboplastin Time（APTT），and International Normalized Ratio（INR），was also analyzed for its correlation with 72hour mortality.Additionally，a GeneralizedAdditive Model（GAM）was used to determine the optimal inflection point for INR.Results：Univariate analysis showedthat PT，APTT，and INR were significantly associated with 72hour mortality after adjusting for confounding factors.INR showed a nonlinear correlation with 72hour mortality，with an estimated inflection point of 2.80.Conclusion：Afteradjusting for confounding factors，univariate analysis showed that PT，APTT，and INR were significantly associated with72hour mortality rate（P0.01）.The optimal diagnostic cutoff value for INR was 2.80.Key wordssepsis；coagulation function；72hour mortality；predictive value脓毒症是一种机体对感染的免疫反应过度激活，导致炎症反应失控和多器官功能障碍。据统计，在美国重症脓毒症患者中，约有六分之一合并恶性肿瘤，而脓毒症并癌症患者的重症监护室（ICU）死亡率是非脓毒症并癌症患者的 10 倍1。凝血功能障碍是脓毒症患者的主要并发症之一，尤其是出现脓毒症休克时，其发生 DIC 的风险也会明显增加，而导致死亡率增加2。而目前现有的脓毒症相关凝血功能障碍（SepsisInduced Coagulopathy，SIC）评分3较其他 DIC 评分可更灵敏地监测到脓毒症相关的凝血功能障碍，但其在预测死亡率上仍存在一定的缺陷，需要进一步评估。因此，本研究对脓毒症并癌症患者的凝血功能进行分析，探讨凝血功能与 72 小时死亡率的相关性，以期提高早期发现脓毒症并癌症患者凝血功 207岭南急诊医学杂志2023年6月第28卷第3期能异常的预测准确性。1临床资料1.1一般资料本研究所有数据均来源于 DATADRYAD 公 共 数 据 库（https：/www.Datadryad.org）。我们引用了 Dryad 数据收集，并符合 Dryad的使用条件（Dryad数据包：AbouDagher，Gilbert等人（2017），https：/doi.org/10.5061/dryad.6qk05）。本研究的核心是对黎巴嫩一家三级医疗机构共享的癌症患者的数据进行的回顾性图表分析。研究纳入标准为住院最终诊断为菌血症、脓毒症或脓毒症休克。排除标准：年龄小于 18 岁、怀孕或继发外伤。1.2数据提取通过公共数据集获得了以下变量的数据：年龄、性别、诊断、感染部位、72小时死亡率、血乳酸、白细胞、血红蛋白、红细胞压积、钠、钾、碳酸氢盐、氯化物、尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN）、肌酐、钙、磷酸盐、镁、动脉血pH、红细胞比容（hematocrit，HCT）、总胆红素（Total Bilirubin，TB）、凝血功能指标APTT（活化部分凝血活酶时间）、PT（凝血酶原时间）、INR（国际标准化比值）。本研究符合 1964 年 赫尔辛基宣言 以及后来修正案的伦理标准。并通过我院伦理委员会批准（SYSKY-2022-419-01）。1.3统计分析使用统计软件包 R（R Foundation；http：/www.r-project.org；version 3.6.3）和易侕统计软件（，X&Y solutions，Inc.Boston，Massachusetts）。所有患者根据 72 小时死亡率被分成两组。计量资料采用 Kolmogorov-Smirnov 法进行正态性检验，以（x s）或中位数（四分位数）M（Q1，Q3）表示，采用 t 检验或Mann-Whitney 秩和检验进行组间比较。对于分类变量，采用频数和百分比进行描述，并使用Pearson卡方检验进行分析。再以 72 小时住院死亡率值为二分类应变量，应用Logistic回归模型筛选出对预后判断具有重要意义的指标。使用Delong检验对各自的AUC进行两两比较。并进一步使用广义加性模型（Generalized Additive Model，GAM），对相关预测指标寻找最佳截点。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1临床和人口特征见表1、图1。2.2单因素logistic回归分析根据单因素logistic回归分析，脓毒症并癌症患者72小时死亡率与PT、APTT和INR强相关。PT、APTT和INR的比值比和 95%置信区间分别为 1.048（1.017，1.080）、1.024（95%CI：1.010，1.038）和 1.759（1.266，2.445）。2.3脓毒症并癌症患者凝血功能与72小时死亡率之间的关系见表3、图2。2.4广义加性模型分析基于单因素分析及ROC 曲线下的AUC 面积，发现INR 与脓毒症并癌症患者 72 小时死亡率有很强的相关性。进一步在广义加性模型（GAM）进行分析，发现INR和72小时死亡率之间存在非线性阈值关系。调整了葡萄糖、乳酸、BUN、肌酐、动脉 pH 值和总胆红素等混杂因素后发现INR与72小时死亡率之间存在非注：与死亡组比较，*P80性别，人数（%）女性男性诊断，人数（%）脓毒症脓毒症休克感染部位，人数（%）肺泌尿系胃肠道其他未确定葡萄糖（mg/dL）乳酸（mmol/L）HCT（%）碳酸氢根（mmol/l）尿素氮（mmol/l）血肌酐（mol/l）动脉pHTB（mol/l）PT（s）APTT（s）INR占比/均值11（6.250%）46（26.136%）90（51.136%）29（16.477%）64（36.364%）112（63.636%）109（61.932%）67（38.068%）66（37.500%）47（26.705%）23（13.068%）16（9.091%）24（13.636%）157.341 82.5654.403 3.57829.983 6.46719.803 5.64738.432 24.5221.752 1.5417.352 0.1225.960 7.65213.873 12.49437.394 25.8631.668 1.024生存组15010（6.667%）38（25.333%）78（52.000%）24（16.000%）54（36.000%）96（64.000%）85（56.667%）*65（43.333%）*55（36.667%）42（28.000%）16（10.667%）16（10.667%）21（14.000%）158.893 83.6394.047 3.42230.440 6.43220.269 5.54136.787 23.4271.607 1.330*7.361 0.1225.510 6.90312.486 10.013*33.929 16.359*1.542 0.867*死亡组261（3.846%）8（30.769%）12（46.154%）5（19.231%）10（38.462%）16（61.538%）24（92.308%）2（7.692%）11（42.308%）5（19.231%）7（26.923%）0（0.000%）3（11.538%）148.385 76.9896.459 3.83427.346 6.13817.115 5.60247.927 28.7802.588 2.2887.300 0.1118.554 10.84621.872 20.42157.385 50.9882.393 1.492表1176例脓毒症并癌症患者的临床基线特征（n=176）208岭南急诊医学杂志2023年6月第28卷第3期线性联系。采用两段线性回归模型（linear regression model with two-segment）发现两个拐点（2.8 和4.5），拐点2.8时左侧INR与72小时死亡率呈正相关（OR 和 95%CI：5.676（1.9499，16.531，P=0.0015），右侧 INR 与 72 小时死亡率呈负相关 趋势（OR 和 95%CI：0.085（0.0066，1.1356，P=0.0656），表4，图3。3讨论脓毒症是一种由感染引起的器官功能障碍，图1两组患者的PT、APTT、和INR的比较（a a）（b b）（c c）表272小时死亡率单变量分析协变量年龄20-4040-6060-8080性别女性男性诊断脓毒症脓毒症休克感染部位肺泌尿系胃肠道其他未确定葡萄糖乳酸HCT碳酸氢钠尿素氮血肌酐动脉pHTBPTAPTTINROR（95%CI）Ref.2.105（0.235，18.851）1.538（0.180，13.118）2.083（0.215，20.163）0.900（0.382，2.122）Ref.0.109（0.025，0.478）Ref.0.595（0.192，1.844）2.187（0.729，6.566）0.000（0.000，Inf）0.714（0.181，2.817）0.998（0.993，1.004）1.169（1.056，1.293）0.924（0.863，0.991）0.908（0.844，0.978）1.017（1.001，1.033）1.370（1.094，1.714）0.026（0.001，0.618）1.044（0.996，1.094）1.048（1.017，1.080）1.024（1.010，1.038）1.759（1.266，2.445）P-value0.5050.6930.5260.8100.0030.3690.1630.9870.6310.5490.0030.0260.0100.0360.0060.0240.0070.0020.0010.0010.00.20.40.60.81.01-特异度INR：0.756PT：0.670APTT：0.629AUC0.00.20.40.60.81.0敏感度INR、PT、APTT与72小时住院死亡率的ROC曲线图2脓毒症并癌症患者72小时死亡率的ROC曲线123456INR0.00.20.40.60.81.072小时住院死亡率图3INR和72小时死亡率之间的关系 209岭南急诊医学杂志2023年6月第28卷第3期我国流行病学调查显示，在ICU中，脓毒症的发病率约为20%-30%，病死率接近40%4。大多数脓毒症患者有各种潜在的慢性疾病，其中癌症是最常见的疾病之一。凝血功能障碍是脓毒症患者最常见的结果之一，而且与其严重程度密切相关5。脓毒症中的凝血激活和纤溶抑制、内皮功能紊乱、抗凝调节紊乱等免疫功能障碍导致了DIC或早期DIC的发生，引起了凝血异常，从而导致自身抗凝的出现以及血管内广泛的纤维蛋白沉积，最终发展为器官衰竭和死亡。癌症患者常伴随极其复杂的凝血功能异常，这些异常可能是恶性细胞直接与止血系统相互作用并激活凝血级联瀑布效应、凝血因子分泌异常、某些癌基因驱动的凝血蛋白等因素导致的，这些因素显著加重了凝血功能障碍6。我国学者的研究表明，PLT、INR、APTT 等均是脓毒症凝血功能障碍的良好指标，可用于临床监测脓毒症患者凝血功能的紊乱情况7。本研究发现凝血功能中 PT、APTT、INR 均可预测脓毒症并癌症患者72小时死亡率，而其中以INR最为显著。脓毒症合并癌症患者常同时存在血液高凝状态和继发性高纤溶状态。炎症因子所产生的组织因子能够促进血栓形成，但机体会代偿性出现纤溶激活，以避免形成过多血栓。同时，肿瘤细胞自身表达促凝物质，如组织因子和促凝蛋白，但这些促凝机制通常被组织纤溶酶原激活物（tissue Plasminogen Activator，tPA）释放所抵消，多重因素共同作用，导致INR升高。本研究发现INR升高为脓毒症并癌症患者的独立危险因素。为了进一步探讨二者间关系，我们使用广义加性模型（GAM）探讨了INR和72小时死亡率之间的联系。GAM和两段线性回归模型表明，INR与72 h死亡率存在非线性关联，并且在左右两侧的转折点处（INR=2.8）相关性是不同的。基线INR 与拐点左侧呈正相关，而与拐点右侧72小时后死亡率呈负相关。本研究的结果显示INR可单独作为一种新的评价脓毒症并癌症患者的严重程度的标志物。其数值的升高可以作为另一种相对简单的方法来比较癌症患者72 小时病死率与脓毒症病死率，从而为癌症患者提供早期预警，促使其立即采取行动。并且当INR值为2.8左右时，可作为提示脓毒症并癌症患者近期预后不佳的依据，也可为治疗上是否继续抗凝提供参考。但我们的研究仍存在不足。首先，样本库不够大，研究选择了脓毒症并癌症患者的原始数据，样本量有限。另外，由于研究人群是单中心数据，可能不适用于其他人群，还需要多中心研究的探索。综上所述，在脓毒症并癌症患者中，入院时PT、APTT和INR是72小时死亡的独立预测因子。而 INR 具有更高的预测价值，但还需要进一步多中心研究。参考文献1 Wang YG，Zhou JC，Wu KS.High 28day mortality incritically ill patients with sepsis and concomitant activecancer J.The Journal of international medical research，2018，46（12）：5030.2 HernndezRamrez O，SnchezHurtado LA，FerrerBurgos G，et al.Incidence of disseminated intravascularcoagulation in critically ill cancer patients J.Journal ofthe Intensive Care Society，2019，20（3）：17.3 赵会鑫，宋振举，邵勉.脓毒症凝血病诊断标准的研究进展 J.中华急诊医学杂志.2022，31（7）：991.4 江伟，杜斌.中国脓毒症流行病学现状 J.医学研究生学报，2019，32：5.5 张伟，林兆奋，瞿金龙，等.急诊感染患者凝血功能障碍与脓毒症严重程度的关系 J.中华急诊医学杂志，2012，21（2）：123.6 Falanga A，Russo L，Milesi V.The coagulopathy of cancer J.Curr Opin Hematol，2014，21（5）：423.7 魏捷，张东梅，吕菁君，等.脓毒症相关凝血功能障碍的临床研究 J.中华急诊医学杂志，2018，27（8）：905.（修回日期：2023年05月10日）210