内质网应激与非酒精性脂肪性肝病肝损伤.pdf

肝脏 年月第 卷第期d r u g i n d u c e dl i v e ri n j u r y u s i n g a s t r u c t u r e d e x p e r t o p i n i o np r o c e s s:c o m p a r i s o nt ot h eR o u s s e l U c l a fc a u s a l i t ya s s e s s m e n tm e t h o d H e p a t o l o g y,:B n i c h o uC C r i t e r i ao fd r u g i n d u c e dl i v e rd i s o r d e r s R e p o r to fa n i n t e r n a t i o n a l c o n s e n s u sm e e t i n g JH e p a t o l,:D a n a nGC a u s a l i t ya s s e s s m e n to fd r u g i n d u c e dl i v e ri n j u r y H e p a t o l o g yW o r k i n gG r o u p JH e p a t o l,:D a n a nG,B e n i c h o uC C a u s a l i t ya s s e s s m e n t o f a d v e r s e r e a c t i o n st od r u g s I A n o v e l m e t h o d b a s e d o n t h e c o n c l u s i o n s o fi n t e r n a t i o n a lc o n s e n s u s m e e t i n g s:a p p l i c a t i o nt od r u g i n d u c e dl i v e r i n j u r i e s JC l i nE p i d e m i o l,:T e s c h k e RI d i o s y n c r a t i c D I L I:A n a l y s i s o f,C a s e sA s s e s s e df o rC a u s a l i t yb yRU C AMa n dP u b l i s h e dF r o m t oE a r l y F r o n tP h a r m a c o l,:W a n gR,Q iX,Y o s h i d aEM,e ta l C l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c sa n do u t c o m e so f t r a d i t i o n a lC h i n e s em e d i c i n e i n d u c e dl i v e r i n j u r y:as y s t e m a t i cr e v i e wE x p e r tR e v G a s t r o e n t e r o lH e p a t o l,:吴丽改良的RU C AM量表在药物性肝损伤临床诊断中的应用分析:华中科技大学,何婷婷 例中草药及其制剂导致肝损伤病例临床研究,I n 年第五次世界中西医结合大会,中国广东广州,孙静,李家斌,叶英基于RU C AM量表的 例药物性肝损伤患者临床特点分析安徽医学,:D a n j u m aM I,A l m a s r iH,A l s h o k r iS,e ta l A v o i d a b i l i t yo fd r u g i n d u c e dl i v e ri n j u r y(D I L I)i na ne l d e r l yh o s p i t a lc o h o r tw i t hc a s e sa s s e s s e d f o r c a u s a l i t yb y t h eu p d a t e dRU C AMs c o r e BMCG e r i a t r,:B e n i c h o uC,D a n a n G,F l a h a u l t AC a u s a l i t ya s s e s s m e n to fa d v e r s er e a c t i o n st od r u g s I I A no r i g i n a lm o d e l f o rv a l i d a t i o no fd r u gc a u s a l i t ya s s e s s m e n tm e t h o d s:c a s e r e p o r t sw i t hp o s i t i v er e c h a l l e n g e JC l i nE p i d e m i o l,:T e s c h k eR,M n d e z S n c h e zN,E i c k h o f fAL i v e rI n j u r yi nC OV I D P a t i e n t s w i t h D r u g sa sC a u s a t i v e s:A S y s t e m a t i cR e v i e w o f D I L I C a s e s P u b l i s h e d /B a s e d o nRU C AMa sC a u s a l i t yA s s e s s m e n tM e t h o d I n t JM o l S c i,A i s oM,T a k i k a w a H,T s u j iK,e ta l A n a l y s i so f c a s e sw i t hd r u g i n d u c e d l i v e r i n j u r yb e t w e e n a n d i nJ a p a n H e p a t o lR e s,:R a t h iC,P i p a l i y aN,P a t e lR,e ta l D r u gI n d u c e dL i v e r I n j u r ya t aT e r t i a r yH o s p i t a l i nI n d i a:E t i o l o g y,C l i n i c a lF e a t u r e sa n dP r e d i c t o r so f M o r t a l i t y A n n H e p a t o l,:于乐成,陈成伟在药物性肝损伤诊断中RU C AM为何具有持久的生命力?肝脏,:H a y a s h iP H,L u c e n a M I,F o n t a n aR J R E C AM:A N e wa n dI m p r o v e d,C o m p u t e r i z e dC a u s a l i t y A s s e s s m e n tT o o lf o rD I L ID i a g n o s i s AmJG a s t r o e n t e r o l,:赖荣陶,陈成伟,阳文新,e ta l 药物性肝损伤因果关系评估量表:R E C AM将取代RU C AM?肝脏,:R a s c h iE,C a r a c e n iPL e t t e rt ot h ee d i t o r:R E C AMf o rt h ed i a g n o s i s o f D I L I I s i t t i m e t o i n c o r p o r a t e a d d i t i o n a lp h a r m a c o l o g i c a l c r i t e r i a?H e p a t o l o g y,:E e B j r n s s o nE S,H o o f n a g l e J H C a t e g o r i z a t i o no f d r u g s i m p l i c a t e di nc a u s i n gl i v e ri n j u r y:C r i t i c a la s s e s s m e n tb a s e do np u b l i s h e dc a s er e p o r t s H e p a t o l o g y,:L e w i sJ HD i g i t i z i n g D I L I:Wh oc a n?RU C AM?R E C AM?H e p a t o l o g y,:W o oS M,A l h a q q a nDM,G i l d e aD T,e ta l H i g h l i g h t so ft h ed r u g i n d u c e dl i v e ri n j u r y l i t e r a t u r e f o r E x p e r t R e vG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l,:T e s c h k eR,D a n a nGW o r l d w i d eU s eo fRU C AMf o rC a u s a l i t yA s s e s s m e n ti n,I d i o s y n c r a t i c D I L Ia n d,H I L IC a s e sP u b l i s h e d M i d :A C o m p r e h e n s i v e A n a l y s i s M e d i c i n e s(B a s e l),(收稿日期:)(本文编辑:钱燕)内质网应激与非酒精性脂肪性肝病肝损伤曾伟兰汪艳基金项目:国家自然科学基金项目();广东省自然科学基金项目(A );广州市科技计划项目()作者单位:广州广东省肝纤维化工程技术研究中心,南方医科大学中心实验室,南方医科大学药学院通信作者:汪艳,E m a i l:y a n w a n g s m u e d u c n【摘要】非酒精性脂肪性肝病(NA F L D)是以肝脏脂质蓄积为主要特征的多因素疾病.脂质异常累积可造成肝细胞内质网(E R)功能涉及的蛋白平衡紊乱.当E R中未折叠或错误折叠蛋白累积时,细胞启动自身防御保护机制,出现E R应激,引起未折叠蛋白质反应(U P R),诱导蛋白质合成阻断、E R伴侣表达和错误折叠蛋白降解;这一过程主要涉及肌醇需要酶(I R E)、蛋白激酶R(P K R)样E R激酶(P E R K)和激活转录因子(A T F)等信号通路的激活.值得注意的是,并非所有E R应激反应都加剧NA F L D肝损伤;轻度或中度E R应激可触发“适应性/细胞保护性”U P R,减轻NA F L D肝病理表C h i n e s eH e p a t o l o g y,J u n ,V o l ,N o 现,恢复E R稳态;但是强烈或持续的E R应激可出现“适应不良的/不受限的/终末的”U P R,细胞启动内部凋亡机制.另外,慢性或急性E R应激也可引起不同的NA F L D肝损伤结局.因此,设计以U P R作为靶点的E R靶向递药系统,可为NA F L D治疗新药研发提供线索.【关键词】非酒精性脂肪性肝病;内质网应激;未折叠蛋白反应;肝脂肪变;肝损伤非酒精性脂肪性肝病(NA F L D)是代谢综合征的肝脏表现.根据组织学特征,NA F L D分为非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NA S H),部分可进展为肝硬化、肝癌.NA F L D是一种复杂的多因素疾病,涉及遗传、表观遗传和环境等多种因素,其发病机制仍未完全阐明.肝细胞富含内质网(E R).E R是真核细胞内区间体积最大的细胞器之一.蛋白翻译折叠、钙离子稳态、类固醇和脂质生物合成、囊泡运输等一系列生物学过程在E R发生.生理性或病理性刺激,如B细胞成熟、葡萄糖诱导胰岛素分泌、营养素剥夺、氧化应激、缺氧,以及遗传突变等都可能影响E R稳态,引起E R应激.一旦发生E R应激,细胞将启动未折叠蛋白反应(U P R),恢复E R稳态或执行细胞死亡.U P R可分为两种类型:当发生轻度或中度E R应激时,U P R清除未折叠或错误折叠的蛋白,恢复E R稳态,该过程称为“适应性”或“细胞保护性”U P R;当发生强烈或持续E R应激时,U P R过度激活,细胞内部凋亡机制启动,该过程称为“适应不良的/不受限的/终末的”U P R.此外,经典U P R是未折叠或错误折叠蛋白形成所引起种U P R感受器活化.尽管游离饱和脂肪酸等刺激对蛋白折叠反应没有直接影响,但也可激活U P R感受器,这种情况称为非经典U P R.肝脏脂质异常累积为NA F L D主要起因.肝脂质累积通常与胰岛素抵抗(I R)同时发生,与肝细胞中E R相关的蛋白平衡紊乱有关.E R应激是NA F L D的主要触发因素之一.研究表明,E R功能障碍可以激活I R和炎症反应等一系列细胞内在应激途径,引起肝损伤或肝细胞死亡.因此,了解E R应激和U P R在NA F L D疾病发生中的作用将有助于发现NA F L D的新治疗策略.哺乳动物细胞U P R由种信号通路 也称为U P R分支(U P Rb r a n c h e s)或U P R感 受 器)组 成,包 括 肌 醇 需 要 酶(I R E)、蛋白激酶R(P K R)样E R激酶(P E R K)和激活转录因子(A T F).葡萄糖调节蛋白(G R P ,也称为B i P)和葡萄糖调节蛋白(G R P )是调节蛋白质量控制和降解的分子伴侣.在生理状态下,种U P R感受器与G R P 结合而处于非活性状态;当E R腔内聚集未折叠或错误折叠蛋白时,这些异常蛋白会竞争性结合G R P ,将其从U P R感受器分子结构域上解离,引起这些感受器分子活化并级联激活下游信号通路.另外,E R腔内聚集的未折叠或错误折叠蛋白也会直接与U P R感受器结合,引起U P R感受器活化 .研究表明在NA S H患 者肝 活 检 样 本、遗 传 和 饮 食 诱 导NA F L D小鼠模型中,均发现NA F L D发生与种U P R感受器激活有关 .I R E 是定位于内质网的跨膜蛋白,同时具有蛋白激酶活性与核糖核酸内切酶(R N a s e)活性.在哺乳动物基因组 中 具 有I R E a和I R E 两 种 亚 型.I R E a表 达 广 泛,I R E 仅在肠上皮细胞表达.E R应激时,B i P从I R E a脱离后,I R E a发生寡聚化和自磷酸化(p I R E ).p I R E 经自身R N a s e结 构 域的 催化 作用,使X b o x结合 蛋 白(X B P)mR NA发生剪切作用,生成短X B P m R NA,短X B P mR NA翻译为有活性的X B P s蛋白.X B P s蛋白进入胞核激活一系列基因转录 如E R分子伴侣、E R分泌基因和E R相关蛋白降解系统(E R A D)作用的分子等),促进未折叠或错误折叠蛋白运出E R,从而维持E R稳态.另外,I R E a的R N a s e还可通过一个被称为R I D D(r e g u l a t e dI R E d e p e n d e n td e c a y)的过程降解特定的m i c r o R NA(m i R NA)和m R NA,参与细胞的代谢、生存和死亡等过程 .I R E X B P 信号轴在NA F L D进程中激活,促进肝脂肪变性和炎症反应发生.B a x抑制剂(B I )是一种保守的E R驻留蛋白,可以抑制细胞死亡.有研究发现NA F L D小鼠在B I 基因敲除后,可通过激活I R E R N a s e活性来促进肝脂肪变性,并 且 这 一 作 用 可 被I R E 核 酸 内 切 酶 抑 制 剂S T F 阻断.在 肥 胖 和 糖 尿 病 小 鼠 模 型 中,肝 脏 中B I mR NA表达降低 以上,而I R E 的表达水平和I R E 介导的X B P 剪切活性增加.使用腺病毒基因转移技术特异性恢复B I 基因敲除的肥胖和糖尿病小鼠肝脏的B I 水平,发现B I 可与I R E 形成复合物并严重钝化X B P m R NA的剪切活性,显著改善小鼠的葡萄糖耐受 不良.此 外,活化 的I R E 可通过X B P 促进丝氨酸棕榈酰转移酶基因(S P T)的转录,刺激肝细胞释放富含神经酰胺的炎性细胞外囊泡(E V s),增加肝脏中巨噬细胞的募集,E V s将肝细胞E R应激传递给巨噬细胞,进一步加重高脂肪、高果糖和高胆固醇(F F C)饮食诱导的NA S H小鼠发生炎症反应和肝损伤.相反,抑制肝细胞I R E 表达,可减少F F C诱导NA S H小鼠E V s释放和巨噬细胞 聚 集,减 轻 炎 症 和 肝 损 伤.这 些 结 果 提 示,开 发 阻 断I R E 信号通路的抑制剂或靶向抑制E V s释放也许是NA S H的潜在治疗策略.然而,有研究发现,虽然肥胖小鼠肝脏中I R E 磷酸化水平、c J u nN端激酶(J NK)活性和U P R靶基因表达均增加,但是X B P 剪切活性仍然受损.Y a n g等 发现,一氧化氮合酶(i N O S)刺激瘦素缺陷型(o b/o b)肥胖小鼠和HF D饮食诱导NA F L D小鼠肝组织I R E 发生S 亚硝基化(S N i t r o s y l a t i o n)引起I R E R N a s e活性下降,导致I R E a介导的X B P 剪接活性降低,并促进J N K活性增加.相反,通过抑制I R E 的S 亚硝基化可以重新恢复肝脏中I R E 表达以及X B P 剪接活性,降低J N K活性,改善N A F L D小鼠的葡萄糖稳态.这提示N A F L D疾病进程中,U P R感受器上游信号分子(如i N O S)激活也会影响肝脏 年月第 卷第期I R E 活性,可能导致E R功能受损和E R应激延长.此外,在慢性E R应激中I R E 可能对NA F L D疾病具有保护作用.W a n g等 发现,HF D诱导的NA F L D小鼠和肝脂肪变性患者的肝组织中I R E 发生S 亚硝基化诱导I R E R N a s e活性失活,同时参与肝脏脂质代谢的关键m i R NA亚群水平上调,特别是m i R 和m i R 家族降解减少.与野生型H F D组 小 鼠 相 比,在 肝 细 胞 特 异 性 敲 除I R E a基 因(I R E a/)的NA F L D小鼠肝组织,以及油酸或棕榈酸刺激的由I R E a/小鼠分离的原代肝细胞中发现,肝细胞缺乏I R E 可显著增加m i R 和m i R 家族的丰度,并且积累更多的中性脂质.因此猜测NA F L D时I R E R N a s e活性受损可能是由于S 亚硝基化的修饰.m i R NA丰度的增加可能是I R E 的R N a s e活性受损导致对m i R NA降解减少.因此,I R E 在NA S H中的作用差异可能与I R E 的R N a s e活性调节X B P 剪接水平和R I D D过程二者之间的平衡有关,但也不排除存在类似于B I 等其他分子参与调控的可能性.值得注意的是,在营养限制或补充氧化剂的代谢饮食,如蛋氨酸和胆碱缺乏饮食(MC D),和致动脉粥样硬化饮食诱导小鼠的肝组织发生的急性E R应激,可能激活经典I R E X B P U P R途径.相反,长期HF D饮食诱导的慢性E R应激可能导致NA F L D疾病小鼠肝组织发生I R E 亚硝基化并抑制I R E R N a s e活性.P E R K是真核翻译起始因子(e I F )激酶家族的成员之一.在E R应激中,P E R K激活使e I F 的S e r 位点发生磷酸化并降低蛋白翻译速度,限制新生蛋白向E R腔内转运,减少E R蛋白折叠负荷,起到保护细胞的作用.同时,P E R K介导的e I F 磷酸化可选择性允许某些mR NA(如激活转录因子(A T F)翻译.A T F 可通过激活编码抗氧化反应、氨基酸合成和转运必需的蛋白质等过程的U P R靶基因来促进细胞对E R应激的适应能力,导致细胞的死亡或生存.此外,C C AA T增强子 结 合 蛋 白 同 源 蛋 白(CHO P,也 被 称 为D D I T)可 被A T F 转录激活,在E R应激促进细胞凋亡的过程中发挥关键作用.P E R K e I F A T F 信号通路调节NA F L D肝脂肪变性.N o v o a等 发现,D NA损伤诱导蛋白(GA D D ,e I F 特异性磷酸酶)可与蛋白磷酸酶催化亚基结合,导致e I F 去磷酸化,使D D I T 和A T F 水平降低,抑制U P R.L i等发现H F D诱导NA F L D小鼠、油酸刺激的H e p G 细胞或妥布霉素(E R应激诱导剂)处理的 T L 细胞,在分别给予S a l u b r i n a l(e I F 去磷酸化的选择性抑制剂)后,可以通过增加p e I F 和A T F 的表达,降低CHO P水平,抑制E R应激,同时增加L C I I/I(自噬标志物)和抑制p (自噬底物)表达来促进自噬,最终起到缓解NA F L D肝脂肪变性的作用.然而在该研究中,A T F 水 平 升 高 的 同 时,CHO P表 达 却 受 到 抑 制,提 示CHO P在NA S H中作用的复杂性.与正常饮食野生型小鼠相比,C h o p/小鼠在HF D饮食 周和MC D饮食周的NA S H模型中均出现更严重的肝损伤、炎症和脂肪变性.并且H F D组C h o p/小鼠导致肝细胞凋亡数量和巨噬细胞活化数量显著增加.由此推测,在脂毒性期间,CHO P可能依赖于促进巨噬细胞凋亡来减轻NA S H小鼠的肝损伤.A T F 是具有胞质b Z I P(b a s i c l e u c i n ez i p p e r)转录因子二聚化结构域的跨膜蛋白.在哺乳动物中具有A T F a和A T F 两种剪切体.在生理条件下,B i P与A T F a结合并在E R驻留;当E R应激发生时,A T F a从E R释放转运至高尔基体,并被高尔基体两种常驻加工酶(MB T P/S P和MB T P/S P)切割成具有转录活性片段的A T F p ;A T F p 再进入胞核激活U P R靶基因(如E R伴侣和其它参与蛋白质折叠的基因),增强细胞对E R应 激 的 耐 受 能 力 和 对 未 折 叠 蛋 白 的 处 理 能 力.A T F p 还可与X B P s结合形成异二聚体,促进内质网相关蛋白降解过程(E R A D)基因的上调.A T F 信号通路激活可能对NA F L D肝脂肪变性具有保护作用.A T F p 可通过促进CHO P对C C AA T增强子结合蛋白(C/E B P)的负调控,来抑制脂质生成相关基因的表达,最终减少脂肪酸氧化和脂蛋白分泌.同时,A T F p 过表达可抑制固醇调节元件结合蛋白(S R E B P)的蛋白裂解.有研究报道使用妥布霉素刺激小鼠(h)发生E R应激,发现野生型小鼠肝损伤能够自动恢复正常,A T F 基因敲除小鼠表现出明显肝功能障碍和肝脂肪变性;并且显著抑制编码氧化(C p t a,A c a d m)、过氧化物酶体(A c o x,P p a r a)和微粒体氧化(C y p a )关键步骤基因的表达.A T F 在NA S H小鼠肝脏过表达可促进胰岛素信号传导.然而,A T F 在妥布霉素诱导急性或慢性E R应激的NA F L D斑马鱼模型中作用有相反表现.当斑马鱼发生慢性E R应激时,A T F 可促进肝脂肪变性;相反,在急性E R应激时,A T F 可降低斑马鱼的脂肪变性.因此,A T F 在NA F L D肝脂肪变性的保护作用可能与E R应激的时长有关.值得注意的是,除了每个U P R传感器都在NA F L D起作用外,脂毒性诱导E R应激反应,刺激其他下游分子的激活可加剧NA F L D脂质累积.溶酶体膜蛋白S I D 跨膜家族成员(S I D T)基因敲除的小鼠肝组织不仅发生脂肪变性、肝小叶和汇管区炎症浸润,还发生E R应激和U P R激活,并伴有E R损伤.同时脂肪酸合成相关调控分子S R E B P 蛋白和甾醇调节元件结合转录因子(S R E B F)m R NA水平显著升高.K i m等在NA S H患者 和HF D饲 喂MU P u P A转 基 因 小 鼠 诱 导NA S H模型发现,肝组织中E R应激诱导半胱天冬酶(C a s p)表达上调,并与位点蛋白酶(S P)共定位,通过S P的切割作用促进S R E B P/转录因子激活,导致肝细胞中甘油三酯和游离胆 固 醇 的 蓄 积 更 显 著.相 反,使 用C a s p 抑 制 剂(A c V D VA D CHO)或基因敲除C a s p 基因抑制NA S H小鼠肝脏C a s p 的表达可逆转E R应激诱导NA S H的结局.卵磷脂胆固醇酰基转移酶(L C A T)缺乏不仅会影响脂蛋白组成和水平,而且会破坏细胞胆固醇稳态.与正常饮食小鼠相比,使用高脂高蔗糖(含 脂肪不含胆固醇)依次诱导C B L/野生型、低密度脂蛋白(L D L)受体敲除(L d l r/x L c a t/,S KO)和L D L受体/L C A T双重敲除(L d l r/x L c a t/,D K O)NA S HC h i n e s eH e p a t o l o g y,J u n ,V o l ,N o 小鼠模型发现,野生型和S K O小鼠肝组织中不仅出现胆固醇生物合成基因,以及E R应激标志物CHO P和X B P s的表达水平表达增加,还出现炎症小体活化;但在D KO小鼠中均无这些变化.然而,高胆固醇()喂养D K O小鼠可以诱导小鼠肝组织发生脂肪变性和炎症小体活化.这些结果提示NA S H中,胆固醇的积累与E R应激和炎症小体激活相关.另外,长寿因子(S i r t u i n s)参与调控细胞寿命进程、糖脂代谢、应激反应以及炎症反应等生理过程.S h i n等 发现在E R应激发生时,S I R T 特异性靶向核糖体蛋白的启动子,可直接抑制M y c转录因子活性,沉默U P R相关基因表达,缓解内质网应激.与 野 生 型 小 鼠 相 比,S I R T 基 因 敲 除 小 鼠 会 加 速NA F L D疾病进程;相反,抑制E R应激或MY C失活可减轻E R应激并改善NA F L D小鼠肝脂肪变性.这一发现表明,靶向S I R T MY C信号通路可能逆转E R应激,预防NA F L D疾病.综上所述,E R应激和U P R在NA F L D/NA S H疾病进展中具有重要作用.E R应激反应并非总是朝着NA S H病变方向进行;轻度和中度E R应激触发“适应性U P R”,可作为药物靶点减轻NA F L D疾病病理表现,恢复E R正常稳态;严重或持续的E R应激可导致U P R激活超负荷,并通过炎症、细胞死亡和E V s分泌等方式导致NA S H肝损伤加重;但可能作为药物靶点来消除NA F L D进程中出现的癌变细胞.尽管目前已发现许多用于缓解轻度或中度E R应激或诱导严重E R应激的工具化合物,但是实现临床转化应用仍存在一定距离.未来研究还需考虑如何基于内质网靶向递药系统,利用当前的工具化合物开发出符合NA F L D临床安全给药的药物.此外,关于U P R感受器在NA F L D疾病进程中的作用研究仍比较缺乏,尚不能完全解释其错综复杂的关系网络对NA F L D进程的影响,还需进一步研究.利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突.参考文献A j o o l a b a d y A,K a p l o w i t z N,L e b e a u p i nC,e ta l E n d o p l a s m i cr e t i c u l u ms t r e s s i n l i v e rd i s e a s e s H e p a t o l o g y,:Z h e n gZ,S h a n gY,T a oJ,e t a l E n d o p l a s m i cR e t i c u l u mS t r e s sS i g n a l i n gP a t h w a y s:A c t i v a t i o na n dD i s e a s e s C u r rP r o t e i nP e p tS c i,:L e b e a u p i nC,V a l l e eD,R o u s s e a u D,e ta l B a xi n h i b i t o r p r o t e c t sf r o m n o n a l c o h o l i cs t e a t o h e p a t i t i sb yl i m i t i n gi n o s i t o l r e q u i r i n ge n z y m ea l p h as i g n a l i n gi nm i c e H e p a t o l o g y,:L i J,L iX,L i uD,e t a l P h o s p h o r y l a t i o no f e I F a l p h as i g n a l i n gp a t h w a y a t t e n u a t e s o b e s i t y i n d u c e d n o n a l c o h o l i cf a t t y l i v e rd i s e a s e i na nE Rs t r e s sa n da u t o p h a g y d e p e n d e n tm a n n e r C e l lD e a t hD i s,:C i n a r o g l uA,G a oC,I m r i eD,e ta l A c t i v a t i n gt r a n s c r i p t i o nf a c t o r p l a y sp r o t e c t i v e a n dp a t h o l o g i c a l r o l e s i ns t e a t o s i s d u e t oe n d o p l a s m i c r e t i c u l u ms t r e s s i n z e b r a f i s h H e p a t o l o g y,:G r e yM J,C l o o t sE,S i m p s o n M S,e ta l I R E b e t an e g a t i v e l yr e g u l a t e s I R E a l p h a s i g n a l i n g i n r e s p o n s e t o e n d o p l a s m i cr e t i c u l u ms t r e s s JC e l lB i o l,:e H a nD,L e r n e rA G,V a n d e W a l l eL,e ta l I R E a l p h ak i n a s ea c t i v a t i o nm o d e sc o n t r o la l t e r n a t ee n d o r i b o n u c l e a s eo u t p u t st od e t e r m i n ed i v e r g e n t c e l l f a t e s C e l l,:H o l l i e nJ,L i nJ H,L iH,e t a l R e g u l a t e d I r e d e p e n d e n t d e c a yo fm e s s e n g e rRNA s i nm a mm a l i a nc e l l s JC e l lB i o l,:B a i l l y M a i t r eB,B e l g a r d tB F,J o r d a nS D,e ta l H e p a t i cB a xi n h i b i t o r i n h i b i t s I R E a l p h a a n d p r o t e c t s f r o m o b e s i t y a s s o c i a t e di n s u l i n r e s i s t a n c e a n d g l u c o s ei n t o l e r a n c e J B i o lC h e m,:D a s g u p t aD,N a k a oY,M a u e rA S,e ta l I R E A S t i m u l a t e sH e p a t o c y t e D e r i v e d E x t r a c e l l u l a rV e s i c l e sT h a t P r o m o t eI n f l a mm a t i o ni n M i c e W i t hS t e a t o h e p a t i t i s G a s t r o e n t e r o l o g y,:e Y a n g L,C a l a y E S,F a n J,e t a l ME T A B O L I S M S N i t r o s y l a t i o nl i n k so b e s i t y a s s o c i a t e di n f l a mm a t i o nt oe n d o p l a s m i c r e t i c u l u md y s f u n c t i o n S c i e n c e,:W a n gJ M,Q i uY,Y a n gZ,e ta l I R E a l p h ap r e v e n t sh e p a t i cs t e a t o s i sb yp r o c e s s i n ga n dp r o m o t i n gt h ed e g r a d a t i o no fs e l e c tm i c r o RNA s S c i S i g n a l,:e a a o N o v o a I,Z e n gH,H a r d i n g H P,e ta l F e e d b a c ki n h i b i t i o no ft h eu n f o l d e dp r o t e i nr e s p o n s eb yGA D D m e d i a t e dd e p h o s p h o r y l a t i o no fe I F a l p h a JC e l lB i o l,:M a l h iH,K r o p pEM,C l a v o V F,e ta l C/E B Ph o m o l o g o u sp r o t e i n i n d u c e d m a c r o p h a g e a p