药物制剂的稳定.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,药物制剂的稳定,药物制剂的稳定,第1页,第一节 概述,第二节 药品稳定性化学动力学基础,第三章 制剂中药品化学降解路径,第四节 影响药品制剂降解原因及稳定化方法,第五章 固体药品制剂稳定性特点及降解动力学,第六节 药品稳定性试验方法,第七节 新药开发过程中药品系统稳定性研究,药物制剂的稳定,第2页,第一节 概 述,药品制剂稳定性包含化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。,化学稳定性是指药品因为水解、氧化等化学降解反应，使药品含量,(,或效价）、色泽产生改变。,物理稳定性方面，如混悬剂中药品颗粒结块、结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体制剂老化，片剂崩解度、溶出速度改变等，主要是制剂物理性能发生改变。,生物学稳定性普通指药品制剂因为受微生物污染，而使产品变质、腐败。,药物制剂的稳定,第3页,一、研究药品制剂稳定性意义,药品分解变质,药效降低,产生毒副反应,造成经济损失,药品制剂稳定性研究对于确保产品质量以及安全有效含有主要作用。,新药申请必须呈报相关稳定性资料。,为了合理地进行剂型设计，提升制剂质量，确保药品疗效与安全，提升经济效益，必须重视药品制剂稳定性研究。,药物制剂的稳定,第4页,二、研究药品制剂稳定性任务,研究药品制剂稳定性任务，就是探讨影响药品制剂稳定性原因与提升制剂稳定化办法，同时研究药品制剂稳定性试验方法，制订药品产品使用期，,确保药品产品质量,，为新产品提供稳定性依据。,详细是考查,环境原因,（如湿度、温度、光线、包装材料等）和,处方原因,（如辅料、,pH,值、离子强度等）对药品稳定性影响，筛选出最正确处方，为临床提供安全、稳定、有效药品制剂。,药物制剂的稳定,第5页,第二节 药品稳定性化学 动力学基础,一、反应级数,研究药品降解速率，首先碰到问题是浓度对反应速率影响。,反应级数是用来说明反应物浓度与反应速率之间关系。,反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；另外还有分数级反应。,在药品制剂各类降解反应中，尽管有些药品降解反应机制十分复杂，但多数药品及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。,药物制剂的稳定,第6页,降解速度与浓度关系：,dC/dt,为降解速度；,k,反应速度常数；,C,反应物浓度；,n,反应级数；,n=,0,为零级反应；,n=,1,为一级反应；,n=,2,为二级反应，以这类推。,-dC/dt=kC,n,药物制剂的稳定,第7页,（一）零级反应,零级反应速度与反应物浓度无关，,而受其它原因如,反应物溶解度,，或一些光化反应中,光照度,等影响。,零级反应微分速率方程为：,-dC/dt=k,0,积分嘚：,C=C,0,-k,0,t,式中，,C,o,t=0,时反应物浓度；,Ct,时反应物浓度；,k,o,零级速率常数，单位为,mol.L,-1,s,。,C,与,t,呈线性关系，直线斜率为,-k,o,，截距为,C,o,。,复方磺胺液体制剂颜色消退符合零级反应动力学。,药物制剂的稳定,第8页,(,二）一级反应,一级反应速率与反应物浓度一次方成正比,。,其速率方程为：,-dC/dt=,k,C,积分式为,:lgC=,kt/2.303,+lgC,o,式中，,k,一级速率常数，其量纲为,时间,-1,，单位为,S,-1,（或,min,-1,h,-1,d,-1,等）。以,lgC,与,t,作图呈直线，直线斜率为,-k/2.303,，截距为,lgC,o,。,药物制剂的稳定,第9页,通常将反应物消耗二分之一所需时间为半衰期（,half life,）,记作,t,1/2,，恒温时，,t,1/2,与反应物浓度无关。,t,1/2,=0.693/k,对于药品降解，常见降解,10%,所需时间，称十分之一衰期，记作,t,0.9,，恒温时，,t,0.9,也与反应物浓度无关。,t,0.9,=0.1054/k,药物制剂的稳定,第10页,假如反应速率与两种反应物浓度乘积成正比反应，称为,二级反应,。,若其中一个反应物浓度大大超出另一个反应物，或保持其中一个反应物浓度恒定不变情况下，则此反应表现出一级反应特征，故称为,伪一级反应,。比如酯水解，在酸或碱催化下，可用伪一级反应处理。,药物制剂的稳定,第11页,1.,阿仑尼乌斯（,Arrhenius,）方程,大多数反应温度对反应速率影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。,Arrhenius,经验公式：,k=A,e,-E/RT,式中,A,频率因子；,E,为活化能；,R,为气体常数。,二、温度对反应速率影响与药品稳定性预测,K,是速度常数,药物制剂的稳定,第12页,上式取对数形式为：,lgk=-E/2.303RT+lgA,或：,lgk,2,/k,1,=-E/2.303R(1/T,1,-1/T,2,),温度升高，造成反应活化分子分数显著增加，从而反应速率加紧，对不一样反应，温度升高，活化能越大反应，其反应速率增加得越多。,药物制剂的稳定,第13页,2.,药品稳定性预测,药品稳定性预测有各种方法，但基础方法仍是,经典恒温法,，依据,Arrhenius,方程以,lg,k,对,1/T,作图得一直线，此图称,Arrhenius,图，直线斜率,=-E/(2.303R),由此可计算出活化能,E,。,若将直线外推至室温，就可求出室温时速度常数（,k,25,）。由,k,25,可求出分解,10%,所需时间（即,t,0.9,）或室温贮藏若干时间以后残余药品浓度。,药物制剂的稳定,第14页,详细试验：,首先设计好试验温度与取样时间。然后将样品放入各种不一样温度恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不一样时间药品浓度改变。,以药品浓度或浓度其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以,lgC,对,t,作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度速度常数，然后按前述方法求出活化能和,t,0.9,。,药物制剂的稳定,第15页,取得预期结果方法：,精心设计试验,对试验数据进行正确处理,化学动力学参数（如反应级数、,k,、,E,、,t,1/2,）计算，有,图解法,和,统计学,方法，后一个方法比较准确、合理。,药物制剂的稳定,第16页,第三节 制剂中药品化学降解路径,降解反应,水解,氧化,其它,异构化,聚 合,脱 羧,药物制剂的稳定,第17页,一、水解,水解是药品降解主要路径，属于这类降解药品主要有酯类（包含内酯）、酰胺类（包含内酯类）。,1.,酯类药品水解,含有酯键药品水溶液，在,H,+,或,OH,-,或广义酸碱催化下，水解反应加速。尤其在碱性溶液中，因为酯分子中氧负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂,OH,-,易于进攻酰基上碳原子，而使酰,-,氧键断裂，生成醇和酸，酸与,OH,-,反应，使反应进行完全。,药物制剂的稳定,第18页,盐酸普鲁卡因水解可作为这类药品代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解可能。,酯类水解，往往使溶液,pH,下降，有些酯类药品灭菌后,pH,下降，即提醒有水解可能。,内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠都有内酯结构，能够产生水解。,药物制剂的稳定,第19页,酰胺类药品水解以后生成酸与胺。属这类药品有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药品。另外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属这类药品。,2.,酰胺类药品水解,药物制剂的稳定,第20页,（,1,）氯霉素,氯霉素水溶液在,pH7,以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。,pH,影响：,pH27,，,pH,对水解速度影响不大；,pH 6,，最稳定；,pH8,，水解加速。,脱氯水解作用,药物制剂的稳定,第21页,温度影响,氯霉素水溶液,120,C,加热，氨基物可能深入发生分解生成对硝基苯甲醇。,光影响,水溶液对光敏感，在,pH 5.4,暴露于日光下，变成黄色沉淀。,（,1,）氯霉素,氯霉素有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生。,药物制剂的稳定,第22页,青霉素类药品分子中存在着不稳定,-,内酰胺环，在,H,+,或,OH,-,影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为,氨苄青霉酰胺酸。,头孢菌素类药品因为分子中一样含有,-,内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。,（,2,）青霉素和头孢菌素类,药物制剂的稳定,第23页,也属于酰胺类药品，在碱性溶液中轻易水解。,有些酰胺类药品，如利多卡因，临近酰胺基有较大基团，因为空间效应，故不易水解。,（,3,）巴比妥类,药物制剂的稳定,第24页,阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加紧。,另外，如维生素,B,、地西泮、碘苷等药品降解，主要也是水解作用,。,3.,其它药品水解,药物制剂的稳定,第25页,氧化也是药品变质最常见反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药品氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧影响下进行迟缓氧化过程。,药品氧化作用与化学结构相关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药品较易氧化。药品氧化后，不但效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药品即使被氧化极少许，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品质量，甚至成为废品。,氧化过程普通都比较复杂，有时一个药品，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。,二、氧化,药物制剂的稳定,第26页,这类药品分子中含有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。,1.,酚类药品,2.,烯醇类,维生素,C,是这类药品代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为,2,、,3,二酮古罗糖酸，此化合物深入氧化为草酸与,L-,丁糖酸。,在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，因为,H,+,催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，试验中证实有二氧化碳气体产生。,药物制剂的稳定,第27页,芳胺类,如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。,噻嗪类,如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药品都易氧化，其中有些药品氧化过程极为复杂，常生成有色物质。,含有碳,-,碳双键药品,如维生素,A,或,D,氧化，是经典游离基链式反应。,易氧化药品要尤其注意光、氧、金属离子对他们影响，以确保产品质量。,3.,其它类药品,药物制剂的稳定,第28页,1.,异构化,异构化普通分,光学异构,(optical isomerization),和,几何异构,(geometric isomerization),二种。,通常药品异构化后，生理活性降低甚至没有活性。,三、其它反应,药物制剂的稳定,第29页,光学异构化可分为,外消旋化作用,(racemization),和,差向异构,(epimerization),。,左旋肾上腺素含有生理活性，本品水溶液在,pH 4,左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有,50%,活性。所以，应选择适宜,pH,。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。,（,1,）光学异构化,药物制剂的稳定,第30页,差向异构化指含有多个不对称碳原子上基团发生异构化现象。四环素在酸性条件下，在,4,位上碳原子出现差向异构形成,4,差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性,pH,时，,a,-,碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低麦角袂春宁,(ergometrinine),。,（,1,）光学异构化,药物制剂的稳定,第31页,有些有机药品，反式异构体与顺式几何异构体生理活性有差异。维生素,A,活性形式是全反式,(all-trans),。在各种维生素制剂中，维生素,A,除了氧化外，还可异构化，在,2,6,位形成顺式异构化，此种异构体活性比全反式低。,（,2,）几何异构化,药物制剂的稳定,第32页,聚合是两个或多个分子结合在一起形成复杂分子。,已经证实氨苄青霉素浓水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子,-,内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据汇报这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。,噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇,400,为溶剂制成注射液，可防止聚合，使本品在一定时间内稳定。,2.,聚合,(polymerization),药物制剂的稳定,第33页,对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可深入氧化变色。,普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄原因。,碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。,3.,脱羧,药物制剂的稳定,第34页,第四节 影响药品制剂降解原因及 稳定化方法,制备任何一个制剂，因为处方组成对制剂稳定性影响很大，所以，首先要进行处方设计。,pH,、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、一些辅料等原因，均可影响易于水解药品稳定性。,一、处方原因对药品制剂稳定性影响及处理方法,药物制剂的稳定,第35页,许多酯类、酰胺类药品常受,H,+,或,OH,-,催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化,(specific acid-base catalysis),或特殊酸碱催化，这类药品水解速度，主要由,pH,决定。,pH,对速度常数,K,影响可用下式表示：,k=k,0,+k,H,+,H,+,+k,OH,-,OH,-,式中，,k,0,参加反应水分子催化速度常数；,k,H,+,，,k,OH,-,H,+,和,OH,-,离子催化速度常数。在,pH,很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：,lgk=lgk,H,+,pH,（一）,pH,影响,药物制剂的稳定,第36页,在,pH,很低时,：,主要是,酸催化,，,则上式可表示为：,lgk=lgk,H,+,pH,以,lgk,对,pH,作图得一直线，斜率为,-1,。,在,pH,较高时：,设,K,w,为水离子积即,K,w,=H,+,OH,-,，,lgk=lgk,OH,-+lgK,w,+pH,以,lgk,对,pH,作图得一直线，斜率为,+1,，在此范围内主要由,OH,-,催化,。,这么，依据上述动力学方程能够得到反应速度常数与,pH,关系图形，这么图形叫,pH-,速度图,。在,pH-,速度曲线图最低点所对应横座标，即为最稳定,pH,，以,pH,m,表示。,药物制剂的稳定,第37页,pH,速度图,lgk,药物制剂的稳定,第38页,pH-,速度图有各种形状，一个是,V,型图，药品水解，经典,V,型图是不多见。硫酸阿托品、青霉素,G,在一定,pH,范围内,pH-,速度图与,V,型相同。,一些药品,pH-,速度图呈,S,型，如乙酰水杨酸水解,pH-,速度图，盐酸普鲁卡因,pH,速度图有一个别呈,S,型。这是因为,pH,不一样，普鲁卡因以不一样形式（即质子型和游离碱型）存在。,药物制剂的稳定,第39页,37,C,普鲁卡因,pH-,速度图,药物制剂的稳定,第40页,pH,m,值是溶液型制剂处方设计中首先要处理问题。,计算公式：,pH,m,=1/2pK,w,-1/2lgk,OH,-,/k,H,+,试验测定方法：保持处方中其它成份不变，配制一系列不一样,pH,值溶液，在较高温度下（恒温，比如,60,）下进行加速试验。求出各种,pH,溶液速度常数,(k),，然后以,lgk,对,pH,值作图，就可求出最稳定,pH,值。,在较高恒温下所得到,pH,m,普通可适合用于室温，不致产生很大误差。,pH,m,确实定：,药物制剂的稳定,第41页,普通药品氧化作用，也受,H,+,或,OH,-,催化，这是因为一些反应氧化,-,还原电位依赖于,pH,值。对此可用醌与氢醌例子说明,.,pH,调整要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大个别生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调整在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调整在偏中性范围，以降低刺激性，提升疗效。,药物制剂的稳定,第42页,药品,最稳定,pH,药品,最稳定,pH,盐酸丁卡因,盐酸可卡因,溴本辛,溴化内胺太林,三磷酸腺苷,对羟基苯甲酸甲酯,对羟基苯甲酸乙酯,对羟基苯甲酸丙酯,乙酰水杨酸,头孢噻吩钠,甲氧苯青霉素,3.8,3.54.0,3.38,3.3,9.0,4.0,4.05.0,4.05.0,2.5,3.08.0,6.57.0,苯氧乙基青霉素,毛果芸香碱,氯氮,氯洁霉素,地西泮,氢氯噻嗪,维生素,B,1,吗啡,维生素,C,对乙酰氨基酚,（扑热息痛）,6,5.12,2.03.5,4.0,5.0,2.5,2.0,4.0,6.06.5,5.07.0,一些药品最稳定,pH,药物制剂的稳定,第43页,（二）广义酸碱催化影响,按照,Bronsted-Lowry,酸碱理论，给出质子物质叫广义酸，接收质子物质叫广义碱。有些药品也可被广义酸碱催化水解。这种催化作用叫广义酸碱催化,(General acid-base catalysis),或普通酸碱催化。,许多药品处方中，往往需要加入缓冲剂。常见缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。,药物制剂的稳定,第44页,为了观察缓冲液对药品催化作用，可用增加缓冲剂浓度但保持盐与酸百分比不变（使,pH,恒定）方法，配制一系列缓冲溶液，然后观察药品在这一系列缓冲溶液中分解情况，假如分解速度随缓冲剂浓度增加而增加，则可确定该缓冲剂对药品有广义酸碱催化作用。,为了降低这种催化作用影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低浓度或选取没有催化作用缓冲系统。,（二）广义酸碱催化影响,药物制剂的稳定,第45页,对于水解药品，有时采取非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。,下式能够说明非水溶剂对易水解药品稳定化作用。,式中，,k,速度常数；,介电常数；,k,溶剂,=,时速度常数。,Z,A,Z,B,为离子或药品所带电荷，对于一个给定系统在固定温度下,k,是常数。所以，以,lgk,对,1/,作图得一,直线。,（三）溶剂影响,lgk=lgk,-,k,Z,A,Z,B,药物制剂的稳定,第46页,假如药品离子与攻击离子电荷相同，则,lgk,对,1/,作图所得直线斜率将是负。在处方中采取介电常数低溶剂将降低药品分解速度。,相反，若药品离子与进攻离子电荷相反，如专属碱对带正电荷药品催化。则采取介电常数低溶剂，就不能到达稳定药品制剂目标。,溶剂对稳定性影响比较复杂。,（三）溶剂影响,药物制剂的稳定,第47页,在制剂处方中，往往加入电解质调整等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）预防氧化，加入缓冲剂调接,pH,。因而存在离子强度对降解速度影响，这种影响可用下式说明：,式中，,k,降解速度常数；,k,o,溶液无限稀,(,=0),时速度常数；,离子强度；,Z,A,Z,B,溶液中药品所带电荷。以,lgk,对,1/2,作图可得一直线，其斜率为,1.02Z,A,Z,B,，外推到,=0,可求得,k,o,。,（四）离子强度影响,lgk=lgk,o,+1.02Z,A,Z,B,1/2,药物制剂的稳定,第48页,离子强度对反速度影响,lg k-lg k,0,相同电荷,，,k,相反电荷,，,k,药物制剂的稳定,第49页,（五）表面活性剂影响,一些轻易水解药品，加入表面活性剂可使稳定性增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在,5%,十二烷基硫酸钠溶液中，,30,C,时,t,1/2,增加到,1150,分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为,64,分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻止,OH,进入胶束，而降低其对酯键攻击，因而增加苯佐卡因稳定性。,但要注意，表面活性剂有时使一些药品分解速度反而加紧，如吐温,80,（聚山梨酯,80,）可使维生素,D,稳定性下降。,故须经过试验，正确选取表面活性剂。,药物制剂的稳定,第50页,（六）处方中基质或赋形剂影响,一些半固体剂型如软膏、霜剂，药品稳定性与制剂处方基质相关。,有些人评价了一系列商品基质对氢化可松稳定性关系，结果聚氧乙二醇能促进该药品分解，使用期只有,6,个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。,药物制剂的稳定,第51页,维生素,U,片采取糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它办法，产品质量则有所提升。,一些片剂润滑剂对乙酰水杨酸稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成对应乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提升了系统,pH,，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加紧。所以生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小滑石粉或硬脂酸。,（六）处方中基质或赋形剂影响,药物制剂的稳定,第52页,外界原因,二、外界原因对药品制剂稳定性影响及处理方法,温度,光线,空气（氧）,金属离子,湿度和水分,包装材料,各种降解路径（如水解、氧化等）,易氧化物,固体药品稳定性,各种产品,药物制剂的稳定,第53页,（一）温度影响,普通来说，温度升高，反应速度加紧。依据,Vant Hoff,规则，温度每升高,10,C,，反应速度约增加,24,倍。,不一样反应增加倍数可能不一样，故上述规则只是一个粗略预计。,温度对于反应速度常数影响，,Arrhenius,提出方程（见本章），定量地描述了温度与反应速度之间关系，是药品稳定性预测主要理论依据。,药物制剂的稳定,第54页,（一）温度影响,药品制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药品稳定性影响，制订合理工艺条件。,有些产品在确保完全灭菌前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。,那些对热尤其敏感药品，如一些抗生素、生产制品，要依据药品性质，设计适当剂型（如固体剂型），生产中采取特殊工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以确保产品质量。,药物制剂的稳定,第55页,光能激发氧化反应，加速药品分解。光子能量与波长成反比，所以，紫外线更易激发化学反应，加速药品分解。,有些药品分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解反应叫,光化降解,(photodegradation),，其速度与系统温度无关。这种易被光降解物质叫,光敏感物质,。,硝普钠是一个强效速效降压药，试验表明本品,2%,水溶液用,100,C,或,115,C,灭菌,20,分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射,10,分钟就分解,13.5%,，颜色也开始改变，同时,pH,下降,。室内光线条件下，本品半衰期为,4,小时。,（二）光线影响,药物制剂的稳定,第56页,光敏感药品还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可松、强松、叶酸、维生素,A,、,B,、辅酶,Q,10,、硝苯吡啶等，药品结构与光敏感性可能有一定关系，如酚类和分子中有双键药品，普通对光敏感。,对于光敏感药品制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为主要。这类药品制剂应采取棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。,（二）光线影响,药物制剂的稳定,第57页,大气中氧是引发药品制剂氧化主要原因。大气中氧进入制剂主要路径：,氧在水中有一定溶解度，在平衡时，,0,C,为,10.19ml/L,，,25,C,为,5.75ml/L,，,50,C,为,3.85ml/L,。,100,C,水中几乎就没有氧存在。,在药品容器空间空气中，也存在着一定量氧，各种药品制剂几乎都有与氧接触机会。,（三）空气（,氧,）影响,药物制剂的稳定,第58页,对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中空气，但一定要充分通气。,对于固体药品，除通惰性气体外，也可采取真空包装。,（三）空气（,氧,）影响,药物制剂的稳定,第59页,药品氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少许氧存在，就能引发这类反应，所以还必须加入抗氧剂,(antioxidants),。,一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐步被消耗（如亚硫酸盐类）。,另一些抗氧剂是链反应阻化剂，能与游离基结合，中止链反应进行，在此过程中其本身不被消耗。,抗氧剂,药物制剂的稳定,第60页,抗氧剂可分为,水溶性抗氧剂,与,油溶性抗氧剂,两大类，这些抗氧剂名称、分子式和用量见列表，其中油溶性抗氧剂含有阻化剂作用。,另外还有一些药品能显著增强抗氧剂效果，通常称为协同剂,(synergists),，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。,使用抗氧剂（包含协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。,抗氧剂,药物制剂的稳定,第61页,抗氧剂,分子式（结构式）,常见浓度,/%,水溶性抗氧剂,亚硫酸钠,Na,2,SO,3,0.10.2,亚硫酸氢钠,NaHSO,3,0.10.2,焦亚硫酸钠,Na,2,S,2,O,5,0.10.2,甲醛合亚硫酸氢钠,HCHONaHSO,3,0.1,硫代硫酸钠,Na,2,S,2,O,3,0.1,硫脲,0.050.1,药物制剂的稳定,第62页,维生素,C,0.2,半胱氨酸,HSCH,2,-CH(NH,2,)COOH,0.000150.05,蛋氨酸,CH,3,-S-(CH,2,)-CH(NH,2,)COOH,0.050.1,硫代乙酸,HS-CH,2,-COOH,0.005,硫代甘油,HS-CH-CHOH-CH,2,OH,0.005,油溶性抗氧剂,叔丁基对羟基茴香,醚,(BHA),0.0050.02,药物制剂的稳定,第63页,二丁甲苯酚,(BHT),0.0050.02,培酸丙酯,(PG),0.050.1,生育酚,0.05-0.5,药物制剂的稳定,第64页,起源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用工具等。,微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著催化作用，如,0.0002mol/L,铜能使维生素,C,氧化速度增大,10 000,倍。机理主要是缩短氧化作用诱导期，增加游离基生成速度。,处理方法：应选取纯度较高原辅料，操作过程中不要使用金属器具；同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。,（四）金属离子影响,药物制剂的稳定,第65页,水是化学反应媒介，固体药品吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。不论是水解反应，还是氧化反应，微量水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等分解。,药品是否轻易吸湿，取决其临界相对湿度（,CRH%,）大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为,47%,，假如在相对湿度（,RH%,）,75%,条件下，放置,24,小时，可吸收水分约,20%,，同时粉末溶化。这些原料药品水分含量，普通水分控制在,1%,左右，水分含量越高分解越快。,（五）湿度和水分影响,药物制剂的稳定,第66页,包装设计目标：,排除药品在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等原因干扰；,同时预防包装材料与药品制剂相互作用。,包装容器材料通常使用有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。,（六）包装材料影响,药物制剂的稳定,第67页,玻璃理化性能稳定，不易与药品作用，不能使气体透过，为当前应用最多一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂尤其主要。,棕色玻璃能阻挡波长小于,470nm,光线透过，故光敏感药品可用棕色玻璃包装。,包装材料,药物制剂的稳定,第68页,塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、,聚乙烯,、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物总称。,药用包装塑料应选取无毒塑料制品。,但塑料容器也存在三个问题：,透气性、透湿性、吸着性。,包装材料,药物制剂的稳定,第69页,1.,制成固体剂型,凡是在水溶液中证实是不稳定药品，普通可制成固体制剂。供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提升。,三、药品制剂稳定化其它方法,（一）改进药品剂型或生产工艺,药物制剂的稳定,第70页,2.,制成微囊或包合物,一些药品制成微囊可增加药品稳定性。如维生素,A,制成微囊稳定性有很大提升。也有将维生素,C,、硫酸亚铁制成微囊，预防氧化。有些药品能够用环糊精制成包合物。,3.,采取粉末直接压片或包衣工艺,一些对湿热不稳定药品，能够采取直接压片或干法制粒。包衣是处理片剂稳定性常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感药品如酒石麦角胺，采取联合式干压包衣机制成包衣片，收到良好效果。,药物制剂的稳定,第71页,普通药品混悬液降解只决定其在溶液中浓度，而不是产品中总浓度。所以将轻易水解药品制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。,比如青霉素钾盐，可制成溶解度小普鲁卡因青霉素,G,（水中溶解度为,1:250,），稳定性显着提升。青霉素还可与,N,N-,双苄乙二胺生成青霉素,G,（长期有效西林），其溶解度深入减小（,1:6000,），故稳定性更佳，能够口服。,（二）制成难溶性盐,药物制剂的稳定,第72页,第五节 固体药品制剂稳定性特点及降解动力学,一、固体药品制剂稳定性特点,（一）,固体药品与固体剂型稳定性普通特点,（二）,药品晶型与稳定性关系,（三）,固体药品之间相互作用,（四）,固体药品分解中平衡现象,药物制剂的稳定,第73页,（一）固体药品与固体剂型稳定性普通特点,固体药品普通分解较慢，需要较长时间和准确分析方法；,固体状态药品分子相对固定，不像溶液那样能够自由移动和完全混合，所以含有系统不均匀性，含量等分析结果极难重现；,一些易氧化药品，氧化作用往往限于固体表面，而将内个别子保护起来，以致表里改变不一。,固体剂型又是多相系统，常包含气相（空气和水气）、液相（吸附水分）和固相，当进行试验时，这些相组成和状态能够发生改变。,药物制剂的稳定,第74页,物质在结晶时受各种原因影响，造成份子间键合方式改变，使分子相对排列发生改变，形成不一样晶体结构。不一样晶型药品，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不一样，故稳定性出现差异。,但晶态与晶型是不一样，结晶外部形态称为晶态,(crystal habit),或称晶癖和结晶习性。结晶内部结构含有不一样类别称晶型,(crystal form),。,（二）药品晶型与稳定性关系,药物制剂的稳定,第75页,在药品生产中发觉一些药品如利福平、氨苄青霉素钠、维生素,B,1,等稳定性与晶型有很大关系。如利福平有没有定型、晶型,A,和晶型,B,。无定型稳定性差；而晶型,A,和晶型,B,在一样条件下有很好稳定性。氨苄青霉素钠有,A,、,B,和,C,三种晶型，,C,型稳定性很好，,A,型与,B,型次之。,在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法制粒都可能发生晶型改变。所以在设计制剂时，要对晶型作必要研究，搞清该物有几个晶型，何种稳定，何种有效。,研究晶型方法有差热分析和差示扫描量热法、,X,线单晶结构分析、,X,线粉末衍射、红外光谱、核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法等。,药物制剂的稳定,第76页,固体剂型中组份之间相互作用造成组分分解。,因为非那西丁一些毒副作用，故逐步用对乙酰氨基酚（扑热息痛）代替非那西丁生产复方乙酰水杨酸片剂（,APC,）。现在发觉乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应，也可能对乙酰氨基酚直接水解。,（三）固体药品之间相互作用,药物制剂的稳定,第77页,复方乙酰水杨酸片,37,C,加速试验,.,乙酰水杨酸,+,非那西丁,+,可待因,;,.,乙酰水杨酸,+,对乙酰氨基酚,+,可待因,+,硬脂酸镁,.,乙酰水杨酸,+,乙酰氨基酚,+,可待因,;,.,乙酰水杨酸,+,对乙酰氨基酚,+,可待因,+,滑石粉,;,药物制剂的稳定,第78页,即使固体药品分解动力学与溶液不一样，然而温度对于反应速度影响，普通仍可用,Arrhenius,方程来描述。但在固体分解中若出现平衡现象，则不宜使用,Arrhenius,公式，而要用,Vant Hoff,方程来处理。,Vant Hoff,方程：,lnK=-H/RT+,式中，,H,反应热；,常数。以平衡常数对数对,1/T,作图，得一直线。将直接外推到室温，也可求出室温时平衡常数及平衡浓度，就能预计药品在室温时分解程度，在这类问题中，假如最终到达平衡，速度常数对预测稳定性没有什么主要意义。,（四）固体药品分解中平衡现象,药物制剂的稳定,第79页,二、固体剂型化学降解动力学,（一）,成核作用理论,（二）液层理论,（三）局部化学反应原理,药物制剂的稳定,第80页,第六节 药品稳定性试验方法,本方法是参考国际协调会议文件与我国现行药品稳定性试验指导标准和,美国药典,23,版相关文件制订。,稳定性试验目标：是考查原料药或药品制剂在温度、湿度、光线影响下随时间改变规律，为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时经过试验建立药品使用期,。,药物制剂的稳定,第81页,稳定性试验包含,影响原因试验、加速试验与长久试验,。影响原因试验适用原料药考查，用一批原料药进行。药品制剂影响原因试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长久试验，适合用于原料药与药品制剂，要求用三批供试品进行；,稳定性试验基础要求是：,药物制剂的稳定,第82页,原料药供试品应是一定规模生产，供试验品量相当于制剂稳定性试验所要求批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药品制剂供试品应是一定规模生产，如片剂（或胶囊剂）最少在,12,万片（或粒），其处方与生产工艺应与大生产一致。特殊剂型特殊品种所需数量依据详细情况灵活掌握。,药物制剂的稳定,第83页,供试品质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用供试品质量标准一致；,加速试验与长久试验所用供试品容器和包装材料及包装应与上市产品一致；,研究药品稳定性，要采取专属性强、准确、精密、灵敏药品分析方法与相关物质（含降解产物和其它改变所生成产物）检验方法，并对方法进行确证，以确保药品稳定性结果可靠性。在稳定性试验中，应重视相关物质检验。,药物制剂的稳定,第84页,一、影响原因试验,影响原因试验（强化试验,stress testing,）是在比加速试验更激烈条件下进行。,原料药要求进行此项试验,，其目标是探讨药品固有稳定性、了解影响其稳定性原因及可能降解路径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立相关物质分析方法提供科学依据。供试品能够用一批原料药进行，将供试品置适宜开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成,5mm,厚薄层，疏松原料药摊成,10mm,厚薄层，进行以下试验。,药物制剂的稳定,第85页,供试品开口置适宜洁净容器中，,60,C,温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考查项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品重量，以考查供试品风化失重情况。若供试品有显著改变（如含量下降,5%,）则在,40,C,条件下同法进行试验。若,60,C,无显著改变，不再进行,40,C,试验。,1.,高温试验,药物制剂的稳定,第86页,供试品开口置恒湿密闭容器中，在,25,C,分别于相对湿度（,90,5,）,%,条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考查项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品重量，以考查供试品吸湿潮解性能。若吸湿增重,5%,以上，则在相对湿度,75%,5%,条件下，同法进行试验；若吸湿增重,5%,以下且其它条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，依据不一样相对湿度要求，能够选择,NaCl,饱和溶液（相对湿度,75,1%,，,15.560,C,），,KNO,3,饱和溶液（相对湿度,92.5%,25,C,）。,2.,高湿度试验,药物制剂的稳定,第87页,供试品开口放置在光橱或其它适宜光照仪器内，于照度为,4500,500Lx,条件下放置十天（总照度量为,120,万,Lxh,），于五、十天取样，按稳定性重点考查项目进行检测，尤其要注意供试品外观改变。有条件时还应采取紫外光照射（,200whr/m,2,）。,3.,强光照射试验,药物制剂的稳定,第88页,加速试验,(Accelerated testing),是在超常条件下进行。其目标是经过加速药品化学或物理改变，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要资料