胰岛素的研发.pptx

胰岛素研发胰岛素研发胰岛素的研发1/26内内 容容胰岛素结构差异与临床优势 231胰岛素历史胰岛素历史 胰岛素药品动力学胰岛素的研发2/26胰岛素发觉胰岛素发觉 证实胰腺损伤可造成糖尿病Thomas Canley(英)1788年年 发觉胰腺内含有分泌功效细胞团Langerhans(德)1869年年 证实胰腺细胞团产生降血糖物质Von mering 和 Minkowski(德)1889-1893年年 将胰腺细胞团命名为胰岛Edouard Laguesse (法)1893年年 将胰岛分泌降糖物质命名为胰岛素Jean de Meyer(比利时)1909年年胰岛素的研发3/26James BCollip(化学家)Frederick G.Banting(医生)获1923年诺贝尔医学奖 Charies HBest(学生助理)J.J.RMacleod(生理学家)获1923年诺贝尔生理学奖1921年 从狗胰脏提取了胰岛素并用于临床胰岛素诞生胰岛素诞生为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出出色贡献将班廷（Banting）医生生日（11月14日）定为世界糖尿病日胰岛素的研发4/26促成了“诺德”和“诺和”两家胰岛素制造企业诞生。在今后65年这两家企业企业一直利用国际最前沿生物研究方法，不停推陈出新，双双成为这一领域先驱。1989年，“诺德”和“诺和”两家企业决定合并重组，成立了诺和诺德企业胰岛素诞生：促成诺和诺德企业成立August Krogh是哥本哈根大学教授 1920年因发觉毛细血管机制而取得诺贝尔奖krogh太太本人就患有糖尿病。1922年Krogh携太太前往美国讲学，在途中不停听到“加拿大Banting,Best与Macleod提取出了一个有望治疗糖尿病物质”多伦多见面1922年11月末前往多伦多造访Macleod，并取得了在丹麦生产胰岛素许可权胰岛素的研发5/26胰岛素首次在临床使用胰岛素首次在临床使用胰岛素治疗后胰岛素治疗后胰岛素治疗前胰岛素治疗前1922年1月1日，Banting和Best给14岁糖尿病病人注射了胰腺提取物，使患者血糖下降至正常水平另一位糖尿病儿童则因之活至76岁胰岛素正式使用于临床胰岛素的研发6/26胰岛素发展历程胰岛素发展历程1923 动物胰岛素动物胰岛素1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 19901973 单组分胰岛素单组分胰岛素1978 人胰岛素人胰岛素1996 胰岛素类似物胰岛素类似物1946 NPH 胰岛素胰岛素1953 长期有效胰岛素长期有效胰岛素 未来胰岛素未来胰岛素胰岛素的研发7/26胰岛素结构差异与临床优势 231胰岛素历史 胰岛素药品动力学胰岛素药品动力学内内 容容胰岛素的研发8/26胰岛素胰岛素（mu/l）802508162408864时钟时间（小时）时钟时间（小时）进餐进餐葡萄糖葡萄糖胰岛素葡萄糖正常胰岛素分泌与血糖水平正常胰岛素分泌与血糖水平关系关系胰岛素的研发9/26正常人胰腺分泌胰岛素首先作用于肝脏胰岛素葡萄糖摄取肝糖产生脂肪沉积葡萄糖摄取肝脏是胰岛素作用首要靶器官肝脏是胰岛素作用首要靶器官胰岛素的研发10/26靶细胞组织储库降解循环胰岛素溶解解聚扩散抗体 结合自由胰岛素吸收分布作用给药饮食运动反调整降解肾脏排泄（1%）l肌肉及脂肪10%-20%l肾脏10%-20%l肝脏60%-80%去除细胞胰岛素制剂生物作用外源性人胰岛素代谢情况外源性人胰岛素代谢情况胰岛素的研发11/26皮下注射短效人胰岛素皮下注射短效人胰岛素与进餐之间主要时间间隔与进餐之间主要时间间隔l当食物被摄入时，胰岛素达峰时间与血糖升高同时非常主要，所以注射时间尤为关键l在进餐前30-60分钟注射短效人胰岛素，餐后血糖漂移将会降低l进餐即刻注射速效胰岛素类似物与餐前30分钟注射短效人胰岛素制剂能够取得相同甚至更加好血糖控制胰岛素的研发12/26l 胰岛素吸收在不一样部位是不一样腹部最快、腿部最慢、臂部中l 不一样种类胰岛素注射部位也应不一样短效应注射在吸收快部位长期有效可注射在吸收慢些部位*腹部臂腿100908070605040300306090120 135初始统计百分率125I胰岛素注射胰岛素注射注册后时间（分钟）吸收变异性吸收变异性胰岛素的研发13/26胰岛素抗体作用含有循环胰岛素储库作用理论上，可能激发无法预料低血糖发生，但机率小胰岛素从血浆中消失健康人：血浆中胰岛素寿命3-5分钟病理状态会影响胰岛素去除率：如肝病、尿毒症等降解及排泄介导胰岛素降解主要器官：肝脏（60%-80%）、肾脏（10-20%）、外周组织胰岛素去除：肝脏经过受体介导、肾脏经过肾小球及受体介导循环中胰岛素动力学循环中胰岛素动力学胰岛素的研发14/26内源胰内源胰岛素首要靶器官是肝素首要靶器官是肝脏皮下注射后人胰皮下注射后人胰岛素交素交联状状态，即从胰，即从胰岛素六聚体充分稀素六聚体充分稀释、解聚成解聚成较小小单位所需位所需时间，是影响胰，是影响胰岛素吸收主要原因素吸收主要原因人胰人胰岛素注射素注射剂量大量大则六聚体稀六聚体稀释、解聚所需、解聚所需时间延延长，使，使得胰得胰岛素作用素作用时间延延长不一不一样注射部位胰注射部位胰岛素吸收速率不一素吸收速率不一样小结小结胰岛素的研发15/26胰岛素结构差异与临床优势胰岛素结构差异与临床优势 231胰岛素历史 胰岛素药品动力学内内 容容胰岛素的研发16/26胰岛素三维结构胰岛素三维结构胰岛素六聚体三维结构图胰岛素六聚体三维结构图用用X线衍射法测出猪胰岛素晶体立体线衍射法测出猪胰岛素晶体立体结构为结构为(中国，中国，1971)：六个胰岛素：六个胰岛素分子和两个锌离子胰岛素六聚体分子和两个锌离子胰岛素六聚体两个胰岛素分子形成二聚体，三个二两个胰岛素分子形成二聚体，三个二聚体围绕着三重轴形成对称排列六聚聚体围绕着三重轴形成对称排列六聚体体作为胰岛素储存形式，在胰岛素作为胰岛素储存形式，在胰岛素制剂注射到人体内也需要经过由六制剂注射到人体内也需要经过由六聚体解离为二聚体，再分解为单体聚体解离为二聚体，再分解为单体释放入血液被利用过程释放入血液被利用过程胰岛素的研发17/26人胰岛素人胰岛素动物胰岛素动物胰岛素胰岛素发展史上第一次革命胰岛素发展史上第一次革命处理免疫原性问题处理免疫原性问题胰岛素的研发18/26人胰岛素产生，降低了免疫源性人胰岛素产生，降低了免疫源性 胰岛素两个肽链分别为21个氨基酸组成A链和 30个氨基酸组成B链，氨基酸排列有种属差异人胰岛素一级结构胰岛素的研发19/26人胰岛素人胰岛素胰岛素类似物胰岛素类似物 处理模拟生理问题胰岛素发展史上第二次革命胰岛素发展史上第二次革命胰岛素的研发20/26不一样胰岛素类似物不一样胰岛素类似物基础胰岛素类似物基础胰岛素类似物速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物胰岛素的研发21/26人胰岛素人胰岛素胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素发展史上第三次革命？胰岛素发展史上第三次革命？口服胰岛素口服胰岛素或者还有或者还有胰岛素的研发22/26非注射给药非注射给药:口服胰岛素口服胰岛素?胰岛素的研发23/26口服蛋白质和多肽类药品挑战口服蛋白质和多肽类药品挑战被酸水解粘液/粘膜/通透性/屏障被酶降解被粘液酶降解被胰酶降解pH 改变食物影响通行时间变异变异吸收吸收胰岛素的研发24/26总结总结人胰岛素处理了动物胰岛素免疫原性问题：使之降低胰岛素类似物愈加模拟生理性胰岛素分泌，从而处理了外源性人胰岛素非正常生理性问题未来胰岛素类似物将愈加模拟生理，同时有望 根本处理注射问题胰岛素的研发25/26胰岛素的研发26/26