肿瘤遗传学-课件ppt课件.pptx

肿肿 瘤瘤 遗遗 传传 学学 Cancer（Tumor）Genetics12 肿肿瘤瘤是是威威胁胁人人类类生生命命的的最最严严重重的的疾疾病病之之一一，多多年年来来，科科学学家家们们一一直直致致力力于于解解开开肿肿瘤瘤的的发发生生之之谜谜。现现代代医医学学已已经经证证明明，肿肿瘤瘤的的发发生生与与遗遗传传因因素素有有着着非非常常密密切切的的关关系系，各各种种环环境境因因素素直直接接或或间间接接地地作作用用于于体体细细胞胞的的遗遗传传物物质质，引引起起染染色色体体或或DNA的的改改变变。在在此此基基础础上上，体体细细胞胞去去分分化化并并无无限限制制地地增增殖殖而而形形成成肿肿瘤瘤细细胞胞，又又经经过过促促进进和和进进展展等等过过程程，最最后后形形成成各各种种恶恶性性肿肿瘤瘤。因因此此，人人体体肿肿瘤瘤的的发发生生是是有有一一定定的的遗遗传传基基础础的的，它它是是一一种种体体细细胞胞遗传病。遗传病。3肿瘤遗传学肿瘤遗传学cancer genetics 从遗传方式、遗传流行病学、从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传等不同方面细胞遗传和分子遗传等不同方面分析肿瘤发生的机制与规律，从分析肿瘤发生的机制与规律，从而探讨肿瘤防治的新途径的一门而探讨肿瘤防治的新途径的一门多学科渗透的新兴学科。多学科渗透的新兴学科。4肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)(neoplasm)。肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤良性肿瘤良性肿瘤良性肿瘤良性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤85%85%为为为为癌癌癌癌：上皮组织：上皮组织：上皮组织：上皮组织 肠癌、乳腺癌肠癌、乳腺癌肠癌、乳腺癌肠癌、乳腺癌2%2%为为为为肉瘤肉瘤肉瘤肉瘤：间叶组织：间叶组织：间叶组织：间叶组织 纤维瘤、脂肪瘤纤维瘤、脂肪瘤纤维瘤、脂肪瘤纤维瘤、脂肪瘤5%5%为为为为淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤：淋巴细胞或组织：淋巴细胞或组织：淋巴细胞或组织：淋巴细胞或组织3%3%为为为为白血病白血病白血病白血病：白细胞：白细胞：白细胞：白细胞 粒细胞性粒细胞性粒细胞性粒细胞性淋巴细胞性淋巴细胞性淋巴细胞性淋巴细胞性单核细胞性单核细胞性单核细胞性单核细胞性 肿瘤细胞是一个累积了肿瘤细胞是一个累积了肿瘤细胞是一个累积了肿瘤细胞是一个累积了不同基因不同基因不同基因不同基因突变的突变的突变的突变的体细胞体细胞体细胞体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失，这些突变共同导致了细胞增殖的失，这些突变共同导致了细胞增殖的失，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，属于控，属于控，属于控，属于体细胞遗传病体细胞遗传病体细胞遗传病体细胞遗传病。55l l癌发生于一个细胞的（恶变）癌发生于一个细胞的（恶变）克隆。克隆。癌起源于癌起源于单细胞单细胞的恶变的恶变l l癌有癌有家族性家族性和散发性。和散发性。发生在生殖细胞的突变发生在生殖细胞的突变是可遗传的是可遗传的肿肿瘤瘤的的发发生生多多因因素素、多多基基因因、多多阶阶段段、多途径多途径几几个个观观点点6l l癌发生涉及多个基因的变化。癌发生涉及多个基因的变化。癌发生涉及多个基因的变化。癌发生涉及多个基因的变化。细胞水平细胞水平细胞水平细胞水平癌是癌是癌是癌是体细胞遗传体细胞遗传体细胞遗传体细胞遗传病病病病 基因水平基因水平基因水平基因水平癌是癌是癌是癌是多基因病多基因病多基因病多基因病l l癌的发生与常见的复杂性疾病一样，癌的发生与常见的复杂性疾病一样，癌的发生与常见的复杂性疾病一样，癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因变化）和环也是由遗传因素（基因变化）和环也是由遗传因素（基因变化）和环也是由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果境相互作用的结果境相互作用的结果境相互作用的结果 癌是多癌是多癌是多癌是多因素病因素病因素病因素病l l癌的遗传事件不是单一而是多途径癌的遗传事件不是单一而是多途径癌的遗传事件不是单一而是多途径癌的遗传事件不是单一而是多途径如如如如DNADNADNADNA甲基化。甲基化。甲基化。甲基化。癌是癌是癌是癌是多途径多途径多途径多途径机机机机制制制制l l癌的发生经历基因多次突变的累积，癌的发生经历基因多次突变的累积，癌的发生经历基因多次突变的累积，癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段的过程。其发展是一个多阶段的过程。其发展是一个多阶段的过程。其发展是一个多阶段的过程。癌是癌是癌是癌是多阶段多阶段多阶段多阶段 早发现、早治早发现、早治早发现、早治早发现、早治疗、早预防疗、早预防疗、早预防疗、早预防7致癌因致癌因子子8 尽管人们都接触各种致癌因子，但并非人人 都发生肿瘤，这表明还存在个体的易感性。个体易感性在很大程度上是遗传因素决定的。肿瘤与遗传由此可见：肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的。9第一节第一节 环境因素与肿瘤发生环境因素与肿瘤发生 射线射线2 化学致癌物化学致癌物1 病毒病毒3 烟草和酒精等烟草和酒精等410一、化学致癌物一、化学致癌物 是是80-90%人类肿瘤形成的病因。人类肿瘤形成的病因。大量的动物实验证实：肿瘤发生大量的动物实验证实：肿瘤发生需要两个主要阶段，即始动阶段和促需要两个主要阶段，即始动阶段和促进阶段进阶段。当细胞暴露于一定量的始动。当细胞暴露于一定量的始动剂可能癌变时，标志始动阶段的开始。剂可能癌变时，标志始动阶段的开始。始动阶段通常是始动阶段通常是快速的快速的，且，且不可逆转不可逆转。促进阶段的特点是肿瘤细胞（始动细促进阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的胞）的永生化和克隆化永生化和克隆化。此外，促进。此外，促进阶段的因素（促进剂）不直接影响阶段的因素（促进剂）不直接影响DNA，故对细胞的影响是，故对细胞的影响是可逆可逆的。的。11（一）始动阶段（一）始动阶段 肿瘤始动阶段的致癌物是一肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，系列天然的或人工合成的化合物，分为分为直接作用直接作用和和间接作用间接作用化合物化合物或致癌物前体。前者自身为致癌或致癌物前体。前者自身为致癌物，后者通过体内代谢最终转变物，后者通过体内代谢最终转变为致癌物。为致癌物。12（二）促进阶段（二）促进阶段 当当经经历历始始动动阶阶段段的的细细胞胞暴暴露露于于促促进进剂剂时时，遗遗传传损损伤伤的的细细胞胞数数将将增增加加。随随着着持持续续分分裂裂，这这些些具具有有遗遗传传突突变变的的细细胞胞将将面面临临着着选选择择。因因此此，促促进进阶阶段段涉涉及及癌癌前前病病变变细细胞胞的的增增殖殖、恶恶性性转化及肿瘤的进展等。转化及肿瘤的进展等。13 促进剂不致突变促进剂不致突变，是通过，是通过诱诱导细胞增殖机制导细胞增殖机制而起到促进肿瘤而起到促进肿瘤的作用。的作用。如如蛋蛋白白激激酶酶C是是磷磷酸酸肌肌醇醇信信号号传传导导通通路路的的复复合合物物，正正常常情情况况下下受受控控于于第第二二信信使使乙乙酰酰甘甘油油，TPA（纤纤维维蛋蛋白白酶酶原原激激动动子子）激激活活蛋蛋白白激激酶酶C，活活化化的的蛋蛋白白激激酶酶C引引起起靶靶蛋蛋白白的的磷磷酸酸化化，最最终终刺刺激细胞增殖。激细胞增殖。14二、辐射二、辐射 辐辐射射能能量量，如如紫紫外外线线或或电电离离辐辐射射，在在体体外外使使细细胞胞转转化化，在在体体内内诱诱发发肿肿瘤瘤。辐辐射射起起致致突突变变作作用用，通通过过造造成成DNA损损伤伤而而引引起起细细胞胞的的恶性转化。恶性转化。15 紫紫 外外 线线 有有 三三 种种 波波 长长：UVA（320-400nm），UVB（280-320nm）和和UVC（200-280nm）。UVB易易被被DNA碱碱基基吸吸收收，引引起起DNA碱碱基基的的改改变变，因因此此，被被认认为为与与皮皮肤肤癌癌的发生有关。的发生有关。16 电电离离辐辐射射包包括括电电磁磁辐辐射射（X-线线和和线线）和和特特殊殊辐辐射射（-粒粒子子、-粒粒子子、原原子子和和中中子子）。自自然然环环境境的的一一部部分分，具具有有致致癌癌性性。电电离离辐辐射射是是广广泛泛的的致致癌癌物物，可可以以诱诱导导几几乎乎任任何何年年龄龄、任任何何物种的任何组织癌变。物种的任何组织癌变。与与紫紫外外辐辐射射不不同同，单单独独置置于电磁辐射足以形成肿瘤。于电磁辐射足以形成肿瘤。17三、病毒三、病毒 现现已已发发现现大大量量与与人人类类肿肿瘤瘤相相关关的的DNA和和RNA病病毒毒。这这些些病病毒毒是是通通过过整整合合到到宿宿主主细细胞胞DNA而发挥作用的。而发挥作用的。对对DNA肿肿瘤瘤病病毒毒而而言言，癌癌基基因因是是病病毒毒基基因因组组的的整整合合部部分分，对对RNA肿肿瘤瘤病病毒毒而而言言，癌癌基基因因为为病病毒毒的的供供体体，即即病病毒毒RNA经经逆逆转转录录变变为为前前病病毒毒，再再整整合合到到宿宿主基因组。主基因组。18常常见见的的DNA肿肿瘤瘤病病毒毒：EBV、乳头瘤病毒乳头瘤病毒 （HPV）和乙肝病毒。和乙肝病毒。常常见见的的RNA病病毒毒：人人类类T细细胞胞白白血病病毒和血病病毒和 人人类类免免疫疫缺缺陷病毒。陷病毒。EBV主主要要与与Burkitt淋淋巴巴瘤瘤和和鼻鼻咽咽癌癌的的发发生生相相关关。98%非非洲洲人人Burkitt淋淋巴巴瘤瘤有有EBV感感染染史史。100%的的鼻鼻咽咽癌癌有有EBV DNA。免免疫疫缺缺陷陷病病毒毒可可以以引引起起艾艾滋滋病病和和肿肿瘤在内的多种疾病。瘤在内的多种疾病。1920第第二二节节 肿瘤发生的遗肿瘤发生的遗传因素传因素 肿瘤发病率的种族差异肿瘤发病率的种族差异 2 肿瘤的家族聚集现象肿瘤的家族聚集现象 1 环境因素致癌的个体差异环境因素致癌的个体差异 3 同卵双生子研究同卵双生子研究4 如果一个家族的几代中有多个成员患相同器官或不同器官的肿瘤，则称这样的家族为癌家族。特 点：（1）某类肿瘤的发病率高（如腺癌）；（2）家系中原发性恶性肿瘤的发病率高（约20%）；（3）发病年龄较早；（4）通常按AD的方式进行。21 一一.肿瘤的家族聚集现象肿瘤的家族聚集现象 1.癌家族癌家族（cancer family）Lynch 癌家族综合征特点：1.肿瘤发生率高；2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；3.肿瘤有多发性（部位）；4.发病年龄早；5.符合常染色体显性遗传特点。2223 以以以以乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌为主的癌家族综合征；为主的癌家族综合征；为主的癌家族综合征；为主的癌家族综合征；多发多发多发多发脑脑脑脑瘤，骨肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌等其瘤，骨肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌等其瘤，骨肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌等其瘤，骨肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌等其它原发性肿瘤；它原发性肿瘤；它原发性肿瘤；它原发性肿瘤；呈呈呈呈ADAD；在在在在3030岁以前发生某岁以前发生某岁以前发生某岁以前发生某些侵袭性癌的机会接近些侵袭性癌的机会接近些侵袭性癌的机会接近些侵袭性癌的机会接近5050 。Li-Fraumeni综合征（综合征（LFS）242.家族家族性癌性癌（familail carcinoma）指指一一个个家家族族中中多多个个成成员员患患同同一一类类型型肿瘤。肿瘤。特特 点点：(1)一一般般为为较较常常见见的的肿肿瘤瘤，如如乳乳腺腺癌癌、结结肠肠癌、胃癌等；癌、胃癌等；(2)大大多多数数是是散散发发的的，只只有有少少数数有有家家族族聚聚集集现象现象;(3)家家族族中中患患者者的的一一级级亲亲属属发发病病率率通通常常高高于于一般人群一般人群3倍；倍；(4)遗传方式为遗传方式为多基因多基因遗传。遗传。二、肿瘤发生率的种族差异 不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异 例如：鼻咽癌 中国人 马来人 印度人 13.3 :3 :0.4 移居到美国的华人比美国人高34倍 松果体瘤 日本比其他民族高十余倍。种族差异主要是遗传基础差异所致，在肿瘤发生中也起作用。25三、环境因素致癌的个体差异 26物理致癌：如紫外线、物理致癌：如紫外线、X X射线、其他射线、其他射线等；射线等；化学致癌：包括摄入或吸入各种致化学致癌：包括摄入或吸入各种致癌化学物质；癌化学物质；生物致癌：如各种肿瘤病毒、某些生物致癌：如各种肿瘤病毒、某些霉菌等。霉菌等。暴露于相同致癌因素中的人群，有些人暴露于相同致癌因素中的人群，有些人暴露于相同致癌因素中的人群，有些人暴露于相同致癌因素中的人群，有些人患肿瘤，而另一些人却能活过正常寿命期。患肿瘤，而另一些人却能活过正常寿命期。患肿瘤，而另一些人却能活过正常寿命期。患肿瘤，而另一些人却能活过正常寿命期。说明个体对环境中的致癌因素存在着差说明个体对环境中的致癌因素存在着差说明个体对环境中的致癌因素存在着差说明个体对环境中的致癌因素存在着差异。个体对异。个体对异。个体对异。个体对肿瘤的易感性肿瘤的易感性肿瘤的易感性肿瘤的易感性存在存在存在存在个体差异。个体差异。个体差异。个体差异。微效多基因累加效应微效多基因累加效应微效多基因累加效应微效多基因累加效应四、同卵双生子发病一致率研究 77 77对白血病患者双生子调查对白血病患者双生子调查:同卵双生者发病一致率高同卵双生者发病一致率高 遗传因素遗传因素 20 20对同卵双生子发病部位调查对同卵双生子发病部位调查:患者患同一部位的同样肿瘤患者患同一部位的同样肿瘤 遗传因素遗传因素27 80%100%第三节 染色体异常与肿瘤 数目异常数目异常 结构异常结构异常 肿瘤细胞是具有染色体异常的缺陷细肿瘤细胞是具有染色体异常的缺陷细胞胞，细胞内细胞内染色体的不稳定染色体的不稳定是产生肿是产生肿瘤的根本原因瘤的根本原因 Boveri 1914 肿瘤肿瘤的染色体理论的染色体理论2829 每每一一个个正正常常细细胞胞中中有有一一种种特特殊殊的的排排列列可可以以抑抑制制细细胞胞分分裂裂，假假定定存存在在一一些些抑抑制制分分裂裂的的染染色色体体，它它的的丢丢失失将将引引起起肿肿瘤瘤细细胞胞的的无无限限生生长长，另另一一方方面面，假假定定还还存存在在促促进进分分裂裂的的染染色色体体，当当受受到到某某种种刺刺激激激激活活时时，细细胞胞就就发发生生分分裂裂，由由此此可可推推断断恶恶性性肿肿瘤瘤细细胞胞的的快快速速无无限限增增殖殖的的趋趋势势，是是由由于于促促进进分裂的染色体的持久优势所致。分裂的染色体的持久优势所致。Theodor Boveri，1911 今天，大量的科学证据表明：今天，大量的科学证据表明：抑制细胞生长的染色体抑制细胞生长的染色体 抑癌基抑癌基因因促进细胞生长的染色体促进细胞生长的染色体 癌基因癌基因30一、肿瘤的染色体数目异常一、肿瘤的染色体数目异常 特特 点：点：（1）肿瘤细胞的染色体数目变化大多是肿瘤细胞的染色体数目变化大多是非整非整倍体变异倍体变异；亚二倍体亚二倍体 超二倍体超二倍体 亚三倍体亚三倍体 亚四倍亚四倍体体（2）实体瘤：实体瘤：染色体数目多为染色体数目多为三倍体三倍体左右；左右；（3）肿瘤细胞染色体的变化肿瘤细胞染色体的变化不是随机不是随机的；的；8、9、12、21 染色体增多染色体增多 7、22、Y染色体减少染色体减少（4）肿瘤组织中非整倍体细胞的比例与肿瘤）肿瘤组织中非整倍体细胞的比例与肿瘤的恶化程度、的恶化程度、转移风险、治疗效果、复发率有相关性转移风险、治疗效果、复发率有相关性。31标记染色体标记染色体标记染色体标记染色体（marker chromosomemarker chromosome）：）：）：）：染色染色染色染色体断裂、重排体断裂、重排体断裂、重排体断裂、重排 形成的某种结构形成的某种结构形成的某种结构形成的某种结构异常的染色体异常的染色体异常的染色体异常的染色体。特异性标特异性标特异性标特异性标记记记记染色体染色体染色体染色体：经常出现在同一种肿瘤：经常出现在同一种肿瘤内的标内的标记记染色染色 体，对该肿瘤具有代表性。体，对该肿瘤具有代表性。非特异性标非特异性标非特异性标非特异性标记记记记染色体染色体染色体染色体：同一染色体异常出：同一染色体异常出现在不同类型的肿瘤内或同一肿瘤出现不同现在不同类型的肿瘤内或同一肿瘤出现不同的染色体异常。的染色体异常。特异性标志染色体特异性标志染色体特异性标志染色体特异性标志染色体：费城染色体费城染色体费城染色体费城染色体14q+14q+染色体染色体染色体染色体二、肿瘤的染色体结构异常二、肿瘤的染色体结构异常三、费城染色体（Philadelphia chromosome,Ph）1960年,在美国费城的慢性粒细胞白血病患者骨髓和外周血淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染色体，小于G组染色体,被称为Ph染色体。95%原因：der(22)t(9；22)(q34；q11.2)易位 结果导致9q+和22q-（Ph）3233t t(9 9；2222)()(q34q34；q11q11.2).2)9q+9q+和和和和 22q-22q-（PhPh）（）（）（）（95%95%）34Ph 染色体的临床意义：染色体的临床意义：（1 1）作为慢性粒细胞白血病的）作为慢性粒细胞白血病的）作为慢性粒细胞白血病的）作为慢性粒细胞白血病的鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断依据；依据；依据；依据；（2 2）用于慢性粒细胞白血病）用于慢性粒细胞白血病）用于慢性粒细胞白血病）用于慢性粒细胞白血病早期诊断早期诊断早期诊断早期诊断依据；依据；依据；依据；（3 3）可作为）可作为）可作为）可作为慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病愈后判断愈后判断愈后判断愈后判断依据依据依据依据。35 90%长臂增长的长臂增长的14号染色体号染色体（14q14q+）原因原因：der(14)t(8；14)(q24；q32)易位易位 形成形成8q-和和14q+染色体染色体;同时伴有同时伴有15号染色体的长臂末端缺号染色体的长臂末端缺失失 del(15)(q13q15)四、四、Burkitt淋巴瘤淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)(Burkitt Lymphoma)36EB病毒感染病毒感染病理变化病理变化37 结果结果结果结果 8q24 8q24 转移至转移至14q32 myc14q32 myc与与IgH IgH 结结合合 BCR1BCR1（22q1122q11）ABLABL（9q349q34）易位易位 癌基因激活癌基因激活 融合基因融合基因 38肿瘤中其他特异性标记染色体肿瘤中其他特异性标记染色体39染色体异常在肿瘤发生中的染色体异常在肿瘤发生中的作用作用 染色体数目或结构改变可能导致不同的染色体数目或结构改变可能导致不同的分子事件发生，包括基因的激活、失活、转分子事件发生，包括基因的激活、失活、转录调节异常、扩增、缺失，并导致基因及相录调节异常、扩增、缺失，并导致基因及相关区域的结构改变。关区域的结构改变。染色体病与肿染色体病与肿瘤瘤Down综合征患者急性淋巴细胞性白血病的发病率高达1/95（群体发病率为1/3 000）；Klinefelter综合征病人易继发乳房癌或性腺母细胞瘤；Turner综合征病人的条索状卵巢倾向于恶变为卵巢癌。一、癌基因的发现与识别 401910年，年，Rous发现鸡肉瘤病毒发现鸡肉瘤病毒(RSVRSV），），提示病毒中存提示病毒中存 在着在着病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因（v-oncogene）1970年，年，Martin分析野生型和变异株分析野生型和变异株RSV病毒基因，证病毒基因，证 实其基因组中实其基因组中srcsrc病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因的的存在。存在。第第五五节节 癌基因癌基因20世纪初，患白血病家禽世纪初，患白血病家禽细胞提取物细胞提取物细胞提取物细胞提取物注入注入正常家禽体内可正常家禽体内可 引发白血病，提示肿瘤细胞中引发白血病，提示肿瘤细胞中含有含有病毒病毒病毒病毒。1969年，年，Huebner&Hodaro提出提出癌基因癌基因癌基因癌基因假说假说假说假说，提示，提示所有所有所有所有 细胞中都含有致癌基因。细胞中都含有致癌基因。4180年代初年代初，Weinberg 等几个实验室通过转等几个实验室通过转染实验证明染实验证明人人 体细胞体细胞中的中的原原癌基因癌基因之一之一H-ras的存在的存在。1975年，年，Evarmus&Bishop证明证明正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞中存在与中存在与v-src 同源序列，称同源序列，称原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因（pro-oncogene）或）或细细细细 胞癌基因胞癌基因胞癌基因胞癌基因(c-oncogene)1971年，年，Duesberg分析野生型和变异株分析野生型和变异株RSV病毒基因病毒基因 组，提示组，提示srcsrc基因在基因在基因在基因在基因组基因组RNA的的3端，且与端，且与生生生生 长和增殖无关长和增殖无关长和增殖无关长和增殖无关。42通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-rasH-ras。43 理解：理解：理解：理解：细胞癌基因细胞癌基因细胞癌基因细胞癌基因是是细胞正常生长、细胞正常生长、细胞正常生长、细胞正常生长、分化所必需的分化所必需的分化所必需的分化所必需的，是生长发育过程中，是生长发育过程中所不可缺少的。所不可缺少的。在发育过程中的在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，一定时间、一定组织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。在机体生长发育过发育得以实现。在机体生长发育过程完成后多处于程完成后多处于关闭状态关闭状态关闭状态关闭状态，即，即不表不表不表不表达或低表达达或低表达达或低表达达或低表达。一旦在错误的时间，一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可能导不恰当地点，不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。化。44 正常细胞内存在正常细胞内存在细胞癌基因细胞癌基因，病毒病毒通过通过转导作用从正常细胞中复制细胞癌基因，转导作用从正常细胞中复制细胞癌基因，并纳入并纳入病毒基因组中病毒基因组中，使其转变为，使其转变为使靶细使靶细胞发生恶性转化的胞发生恶性转化的病毒癌基因病毒癌基因。序列上高度序列上高度序列上高度序列上高度同源同源同源同源 c-oncc-onc有内含子，有内含子，有内含子，有内含子，v-oncv-onc无内含子无内含子无内含子无内含子 v-oncv-onc有有有有致癌能力，而致癌能力，而致癌能力，而致癌能力，而c-oncc-onc无无无无，但，但，但，但突突突突变变变变后可能致癌后可能致癌后可能致癌后可能致癌45理解：理解：细细细细胞胞胞胞癌癌癌癌基基基基因因因因是是细细细细胞胞胞胞正正正正常常常常生生生生长长长长、分分分分化化化化所所所所必必必必需需需需的的的的，是是生生长长发发育育过过程程中中所所不不可可缺缺少少的的。在在发发育育过过程程中中的的一一定定时时间间、一一定定组组织织中中定定量量的的表表达达，产产生生生生命命活活动动中中所所必必需需的的蛋蛋白白质质，促促进进某某些些生生命命过过程程的的进进行行，使使生生长长发发育育得得以以实实现现。在在机机体体生生长长发发育育过过程程完完成成后后多多处处于于关关关关闭闭闭闭状状状状态态态态，即即不不不不表表表表达达达达或或或或低低低低表表表表达达达达。一一旦旦在在错错误误的的时时间间，不不恰恰当当地地点点，不不适适量量表表达达即即可可能能导导致致细细胞胞无无限限制制的的增增长长而而趋趋于于恶恶性性转转化。化。461 1.广泛存在广泛存在广泛存在广泛存在于生物界中，从酵母到人的细于生物界中，从酵母到人的细于生物界中，从酵母到人的细于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在。胞普遍存在。胞普遍存在。胞普遍存在。2.2.在进化过程中，基因序列在进化过程中，基因序列在进化过程中，基因序列在进化过程中，基因序列高度保守高度保守高度保守高度保守。3.3.它们存在对维持细胞它们存在对维持细胞它们存在对维持细胞它们存在对维持细胞正常正常正常正常生理功能、调生理功能、调生理功能、调生理功能、调控细胞生长、控细胞生长、控细胞生长、控细胞生长、增殖和分化起增殖和分化起增殖和分化起增殖和分化起重要作用重要作用重要作用重要作用。4.4.在机体生长发育过程完成后多处于在机体生长发育过程完成后多处于在机体生长发育过程完成后多处于在机体生长发育过程完成后多处于关闭关闭关闭关闭状态状态状态状态，即，即，即，即不表不表不表不表 达或低表达达或低表达达或低表达达或低表达。5.5.在某些因素（逆转录病毒、射线、化学在某些因素（逆转录病毒、射线、化学在某些因素（逆转录病毒、射线、化学在某些因素（逆转录病毒、射线、化学诱变剂等）作诱变剂等）作诱变剂等）作诱变剂等）作 用下，发生数量上或结构上的变化时，用下，发生数量上或结构上的变化时，用下，发生数量上或结构上的变化时，用下，发生数量上或结构上的变化时，一旦被一旦被一旦被一旦被激活激活激活激活，就就就就会会会会转变为转变为转变为转变为癌基因癌基因癌基因癌基因，使，使，使，使细胞癌变细胞癌变细胞癌变细胞癌变。癌基因特点：癌基因特点：二、原癌基因的功能和分类（一）生长因子（一）生长因子 通过与特异的细胞膜受体结合，刺激细胞生长活性等多效应的多肽类物质。sis家族=人血小板源生长因子 间叶组织细胞分裂生殖（二）生长因子受体（二）生长因子受体 具有酪氨酶激酶活性，与生长因子结合可启动细胞核内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖。srcsrc家族家族，表皮生长因子受体，表皮生长因子受体 47 依其编码产物依其编码产物依其编码产物依其编码产物功能功能功能功能及及及及生化特性生化特性生化特性生化特性的的的的不同分类：不同分类：不同分类：不同分类：（四）核转录因子（四）核转录因子 调控目的基因或基因家族表达的核蛋白，是转录起始过程中RNA聚合酶所需的辅助因子。c-myc myb fos jun（五）细胞凋亡调控因子（五）细胞凋亡调控因子 调节正常细胞增殖与程序性死亡之间平衡的因子。bcl-2 48（三）信号转导因子（三）信号转导因子（三）信号转导因子（三）信号转导因子 一系列一系列一系列一系列胞内胞内胞内胞内信息信息信息信息传递体系传递体系传递体系传递体系，将接受到的，将接受到的，将接受到的，将接受到的生长信号由胞内传至核内，促进细胞生长。生长信号由胞内传至核内，促进细胞生长。生长信号由胞内传至核内，促进细胞生长。生长信号由胞内传至核内，促进细胞生长。rasras家族家族家族家族4950癌癌基基因因在在细细胞胞内内的的分分布布三、原癌基因的激活机制 一般分为3类:基因突变基因扩增染色体重排51（一）基因突变（gene mutation）原癌基因发生单个碱基突变、移码突变、基因重排或其它结构改变，使其编码的蛋白质结构发生变化而被激活。52GGCGTC甘氨酸甘氨酸缬氨酸缬氨酸膀胱癌基因膀胱癌基因膀胱癌基因膀胱癌基因 ras ras K-ras N-ras H-ras 12 13 6153（二）（二）基因扩增基因扩增（gene amplification）双微体双微体双微体双微体（double double minute,DMminute,DM）：扩增的）：扩增的）：扩增的）：扩增的DNADNA脱离染色体脱离染色体脱离染色体脱离染色体,分散为分散为分散为分散为成双成双成双成双球型球型球型球型的染色质小体的染色质小体的染色质小体的染色质小体。均染区均染区均染区均染区（homogeneously homogeneously staining regionstaining region，HSRHSR）:是染色体显带染色时在正是染色体显带染色时在正是染色体显带染色时在正是染色体显带染色时在正常区带之外的一段均匀染常区带之外的一段均匀染常区带之外的一段均匀染常区带之外的一段均匀染色区域色区域色区域色区域 基因拷贝倍增基因拷贝倍增基因拷贝倍增基因拷贝倍增神经母细胞瘤神经母细胞瘤神经母细胞瘤神经母细胞瘤 N-myc 200 N-myc 200倍倍倍倍原癌基因通过复制使其原癌基因通过复制使其原癌基因通过复制使其原癌基因通过复制使其拷贝数大量拷贝数大量拷贝数大量拷贝数大量增加增加增加增加而激活。而激活。而激活。而激活。（三）染色体重排 染色体断裂与重排，导致无活性或活性较低的细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，易位到启动子、增强子或转录调控原件附近，或与其他高表达基因形成融合基因而被激活。541.转录激活：转录激活：（1 1）启动子插入）启动子插入）启动子插入）启动子插入 病毒中具有病毒中具有病毒中具有病毒中具有启动子功能启动子功能启动子功能启动子功能的片段，的片段，的片段，的片段，一旦整合到一旦整合到一旦整合到一旦整合到细胞癌基因旁可使之激活细胞癌基因旁可使之激活细胞癌基因旁可使之激活细胞癌基因旁可使之激活 。ALV-禽类白血病病毒禽类白血病病毒55 原癌基因由于易位至原癌基因由于易位至原癌基因由于易位至原癌基因由于易位至免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白或或或或T T细胞细胞细胞细胞受体受体受体受体基因附近，使原癌基因的转录受其基因附近，使原癌基因的转录受其基因附近，使原癌基因的转录受其基因附近，使原癌基因的转录受其调节调节调节调节因子的调控因子的调控因子的调控因子的调控，异常表达而激活。，异常表达而激活。，异常表达而激活。，异常表达而激活。（2）易位）易位q24q24q32q32 2.融合基因的产生56 原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因abl(9q34)abl(9q34)和和和和bcrbcr(22q11)(22q11)融合，形成融合，形成融合，形成融合，形成融融融融合基因合基因合基因合基因bcr/ablbcr/abl，编码的编码的编码的编码的融合蛋白融合蛋白融合蛋白融合蛋白具有较高的具有较高的具有较高的具有较高的酪氨酪氨酪氨酪氨酸激酶活性酸激酶活性酸激酶活性酸激酶活性，从而致病。从而致病。从而致病。从而致病。慢慢慢慢性性性性粒粒粒粒细细细细胞胞胞胞白白白白血血血血病病病病第四节第四节 肿瘤抑肿瘤抑制基因制基因 57肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene,tumor suppressor gene,TSGTSG）：正常正常正常正常细胞细胞细胞细胞 中存在的一类具有中存在的一类具有中存在的一类具有中存在的一类具有抑制抑制抑制抑制肿瘤发生基因。肿瘤发生基因。肿瘤发生基因。肿瘤发生基因。抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因与原癌基因区别与原癌基因区别与原癌基因区别与原癌基因区别：a.a.原癌基因是原癌基因是原癌基因是原癌基因是显性基因显性基因显性基因显性基因，一个一个一个一个等位基因突等位基因突等位基因突等位基因突变即可显示致癌效应；变即可显示致癌效应；变即可显示致癌效应；变即可显示致癌效应；b.b.抑癌基因是抑癌基因是抑癌基因是抑癌基因是隐性基因隐性基因隐性基因隐性基因，一个抑癌等位基，一个抑癌等位基，一个抑癌等位基，一个抑癌等位基因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当一对一对一对一对等位基因突变形成等位基因突变形成等位基因突变形成等位基因突变形成隐性纯合隐性纯合隐性纯合隐性纯合，才丧失功，才丧失功，才丧失功，才丧失功能，失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性能，失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性能，失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性能，失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。癌基因。癌基因。癌基因。Harris（1969）58一、肿瘤抑制基因的发现一、肿瘤抑制基因的发现（一）体细胞（一）体细胞杂交杂交实验实验证实证实证实证实：特定的正常：特定的正常：特定的正常：特定的正常染色体可抑制各染色体可抑制各染色体可抑制各染色体可抑制各种癌细胞的致瘤种癌细胞的致瘤种癌细胞的致瘤种癌细胞的致瘤性生长。性生长。性生长。性生长。推测推测推测推测：在正常细胞：在正常细胞：在正常细胞：在正常细胞中可能存在另一中可能存在另一中可能存在另一中可能存在另一种抑制肿瘤的基种抑制肿瘤的基种抑制肿瘤的基种抑制肿瘤的基因。因。因。因。（二）克隆第一个TSG RB1976年，Francke 检测多个视网膜母细胞瘤（RB）患者 Chr缺失情况，最后确定于13q1459 1985年年，Cavanee 证明在证明在RB肿瘤细胞中存在肿瘤细胞中存在13q14的的杂合性杂合性 丢失丢失，且丢失的是正常等位基因。，且丢失的是正常等位基因。杂合性丢失杂合性丢失杂合性丢失杂合性丢失：肿瘤细胞中肿瘤细胞中肿瘤细胞中肿瘤细胞中杂合性等位基因中的一个丢杂合性等位基因中的一个丢杂合性等位基因中的一个丢杂合性等位基因中的一个丢失的现象。失的现象。失的现象。失的现象。601983年年，Cavanee 用用13q12-q14片段为探针，片段为探针，经杂交实验确经杂交实验确 证存在此区域存在一个证存在此区域存在一个4.7kb的基因的基因19861986年年年年，Friend Friend 首先分离一首先分离一首先分离一首先分离一cDNA cDNA 克隆克隆克隆克隆；Lee WH Lee WH进行了进行了进行了进行了RBRB基因测序。基因测序。基因测序。基因测序。19881988年年年年，Su Huang HJ Su Huang HJ用反转录酶为载体用反转录酶为载体用反转录酶为载体用反转录酶为载体将将将将RBRB基因基因基因基因导入导入导入导入 RBRB细胞系，基因表达并抑制肿瘤细胞系，基因表达并抑制肿瘤细胞系，基因表达并抑制肿瘤细胞系，基因表达并抑制肿瘤特征，证实特征，证实特征，证实特征，证实RBRB 是一个是一个是一个是一个肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因。61二、部分重要的肿瘤抑制基因二、部分重要的肿瘤抑制基因（一）（一）（一）（一）视网膜母细胞瘤基因视网膜母细胞瘤基因（retinoblastoma generetinoblastoma gene，RBRB）62Rb与细胞周与细胞周期：期：G1SG2MRBE2FCyclin/cdkE2F磷酸化磷酸化P16P16、P21P21、P27P27等等等等R Rb b及其产物及其产物及其产物及其产物在细胞周期在细胞周期在细胞周期在细胞周期的的的的G1G1期期期期发挥发挥发挥发挥调控调控调控调控 Rb蛋白质是细胞周蛋白质是细胞周期期G1/S期的期的调节调节因子，因子，起起DNA复制阻断的作复制阻断的作用，它能与转录因子用，它能与转录因子E2F结合，结合，抑制抑制DNA复制。复制。Rb的突变使其的突变使其蛋白质失活，蛋白质失活，E2F被释被释放，放，诱导诱导诱导诱导DNADNA不断复不断复不断复不断复制，使细胞无休止地制，使细胞无休止地制，使细胞无休止地制，使细胞无休止地分裂分裂分裂分裂。50的肿瘤细胞中，可以检测到p53发生了突变 与RB作用相似，亦为隐性纯合性致癌63（二）（二）p53 基因基因3933931764P53P53与细胞与细胞周期周期MDM2MDM2P53P21/WAF1/CIP1P21/WAF1/CIP1BAXBAXP53RepairRepairCDK癌蛋白癌蛋白癌蛋白癌蛋白P53参与：参与：参与：参与：细胞周期调控细胞周期调控细胞周期调控细胞周期调控DNADNA修复修复修复修复细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡65P53与与细细胞胞增增殖殖：能能与与DNA损损伤伤部部位位结结合合的的 ATM磷磷 酸酸 化化 P53，磷磷 酸酸 化化 P53上上 调调 p21Cipl基基因因的的转转录录，P21Cipl能能与与多多种种 CDK-cyclin复复合合物物结结合合，抑抑制制CDKs的的激激活活，阻阻滞滞G1/S的的过过渡渡，为为DNA修修复复提提供供足足够够