慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识.pdf

2947 http:/ E-mail:指南共识慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识撰写组【摘要】慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是我国重点防治的慢性呼吸系统疾病之一，深入探讨慢阻肺的免疫发病机制并对其中的关键靶点进行干预可能为慢阻肺的防治提供新办法。基于目前临床常用的慢阻肺免疫调节剂相关研究证据及具有免疫治疗作用的药物研发现状和趋势，慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识撰写组提出 4 条推荐意见：（1）细菌溶解产物、磷酸二酯酶抑制剂、大环内酯类药物等生物、化学制剂均可通过增强机体免疫功能和提高免疫细胞活性而发挥对慢阻肺的免疫调节作用；（2）针对流感病毒、肺炎球菌感染等进行疫苗接种可预防慢阻肺急性加重、降低患者死亡率；（3）他汀类药物及维生素 D 等具有免疫调节作用，对慢阻肺可能有一定的治疗作用，但二者在慢阻肺中的应用证据较少且存在一定不良反应，仍需进一步积累证据；（4）中医药复方及虫草制剂或可通过调节机体免疫功能、提高免疫细胞活性改善慢阻肺稳定期患者生活质量，减少急性加重。本专家共识旨在进一步推动我国慢阻肺免疫调节治疗的临床实践。【关键词】肺疾病，慢性阻塞性；慢性阻塞性肺疾病；免疫调节；药理作用分子作用机制；专家共识【中图分类号】R 563.9【文献标识码】ADOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0384慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识撰写组.慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识J.中国全科医学，2022，25（24）：2947-Writing Group for the Expert Consensus on Immunomodulatory Therapies for Chronic Obstructive Pulmonary Disease.Expert Consensus on Immunomodulatory Therapies for Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseJ.Chinese General Practice，2022，25（24）：2947-2959.Expert Consensus on Immunomodulatory Therapies for Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseWriting Group for the Expert Consensus on Immunomodulatory Therapies for Chronic Obstructive Pulmonary Disease*Corresponding author：CHEN Yahong，Chief physician；E-mail：【Abstract】China has attached importance to the prevention and treatment of chronic obstructive pulmonary disease（COPD），a major chronic respiratory disease.An in-depth discussion of the immunopathogenesis of COPD and intervening the identified key targets may be new ideas for the prevention and treatment of COPD.Based on the relevant evidence of commonly used immunomodulatory agents for COPD，and the status and trend of development of immunomodulators for COPD，the Writing Group for the Expert Consensus of Immunemodulatory Therapies for Chronic Obstructive Pulmonary Disease proposed the following four recommendations for treating COPD with immunomodulatory therapies：（1）bacterial lysates，phosphodiesterase inhibitors，macrolides and other biological and chemical agents have immunomodulatory efects on COPD by enhancing immune function and immune cell activity；（2）vaccination against influenza and pneumococcal infection could reduce the probability of acute exacerbation of COPD and mortality；（3）statins and vitamin D may be partially effective in COPD owing to their immunomodulatory actions，but need to be verified further due to quite insufficient relevant evidence and reported adverse reactions；（4）Chinese medicine compound and Cordyceps preparations may improve the quality of life and reduce the probability of acute exacerbationsin patients with stable COPD by regulating immune function and improving immune cell activity.The main purpose of this consensus is to greatly promote the clinical treatment of COPD using immunomodulatory therapies in China.【Key words】Pulmonary disease，chronic obstructive；Chronic obstructive pulmonary disease；Immunomodulation；Molecular mechanisms of pharmacological action；Expert consensus基金项目：国家自然科学基金资助项目（82090013，82090014）；首都卫生发展科研专项项目（首发 2020-2Z-40917）国际实践指南注册平台注册号：IPGRP-2022CN267*通信作者：陈亚红，主任医师；E-mail：本文数字出版日期：2022-06-27扫描二维码查看原文 2948 http:/ E-mail:慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种以持续性气流受限和相应呼吸系统症状为主要临床特征、气道和/或肺泡异常为主要病理学改变的慢性呼吸系统疾病。慢阻肺的发病机制复杂，至今尚未完全阐明，而多种免疫调节失衡在慢阻肺的发生、发展中发挥着重要作用。深入探讨慢阻肺的免疫发病机制并对其中的关键靶点进行干预可能为慢阻肺的防治提供新办法。慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021 年修订版）1中关于慢阻肺治疗的内容提及免疫调节剂治疗，推荐慢阻肺合并明确免疫缺陷患者在慢阻肺规范化治疗基础上针对具体的免疫缺陷参照相应指南或专家共识进行治疗。免疫调节治疗主要针对慢阻肺患者免疫功能受损，治疗目标为改善患者免疫功能、减轻症状、减少感染和急性加重，但治疗目标并非在短期内可达成，在治疗过程中需密切观察其临床疗效和相关不良反应。基于目前临床常用的慢阻肺免疫调节剂的相关研究证据、具有免疫治疗作用的药物研发现状和趋势，在参考国内外现有指南和临床研究成果基础上，慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识撰写组通过在 PubMed、Medline、中国知网、万方数据知识服务平台检索关于慢阻肺免疫调节治疗的随机双盲对照研究、Meta分析、病例对照研究、真实世界研究等（检索时间截至 2022 年 1 月），经充分讨论后达成本专家共识，以供临床参考并进一步推动我国慢阻肺免疫调节治疗的临床实践。本专家共识采用 2001 年牛津循证医学中心（Oxford Centre for Evidence-Based Medicine，OCEBM）制定的临床证据分级和推荐强度系统将证据级别分为5个等级，推荐强度由强到弱用AD表示，详见表 1。1慢阻肺的免疫发病机制慢阻肺是一种异质性疾病，其发病机制主要涉及炎性反应、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激、细胞凋亡与肺组织结构细胞代偿修复之间不平衡引起的气道重塑和肺泡破坏2-4。有研究表明，自身免疫在慢阻肺的发生、发展中具有重要作用5。近年来，与免疫学相关的机制在慢阻肺发生、发展中的作用受到广泛关注和重视。1.1慢阻肺的免疫学特征气道黏膜是机体防止病原微生物等入侵肺脏的第一道防线，肺组织结构细胞和固有/适应性免疫细胞共同参与并维持局部组织微环境稳态，当呼吸系统受到不同物质刺激时，区域免疫系统会表现出不同的应答特点并引发不同的生理和病理改变。1.1.1局部固有免疫细胞在慢阻肺中的作用在香烟烟雾等外源性或内源性物质刺激下，肺组织局部上皮细胞、肺泡巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cells，DCs）等固有免疫细胞被激活，其中气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞可释放肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-、白 介 素（interleukin，IL）-1、IL-8、CC 亚 族 趋 化 因 子 配 体（C-C chemokine ligand，CCL）-20、CXC 趋 化 因 子 配 体（CXC chemokine ligand，CXCL）-10 等促炎细胞因子和趋化因子，导致相关炎性细胞及血管内皮细胞活化并增加其黏附分子/受体表达，继而促使中性粒细胞和单核细胞从血循环募集至肺组织6。有研究发现，气道、肺实质、肺泡灌洗液和痰中巨噬细胞数量与慢阻肺严重程度呈正相关7；活化的中性粒细胞和巨噬细胞可通过释放氧自由基和蛋白质水解酶如中性粒细胞弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-12 等而促进肺气肿的发展8-9。此外，中性粒细胞弹性蛋白酶还参与黏蛋白的产生，而过多的黏液和受损的纤毛清除能力均与慢阻肺患者小气道阻塞有关10-11。研究表明，部分慢阻肺患者存在嗜酸粒细胞增多现象，而嗜酸粒细胞释放的嗜酸性阳离子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）等碱性蛋白可损伤上皮细胞、加重气道炎症和肺泡破坏12；慢阻肺加重程度和频次与巨噬细胞清表 1牛津循证医学中心临床证据分级和推荐强度系统Table 1Levels of evidence by the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine推荐强度证据级别内容A1a多个同质随机对照研究的系统综述1b单个随机对照研究（可信区间窄）1c全或无病案研究（未治疗前所有患者全部死亡或部分死亡，治疗后仅部分患者死亡或全部存活）B2a同质队列研究的系统综述2b单个队列研究（包括低质量随机对照研究，如随访率 300 个/l 的慢阻肺患者初始治疗采用长效2-受体激动剂（long acting beta-agonists，LABA）/吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）疗法。总之，对慢阻肺稳定期和急性加重期进行早期识别及分型并探究其免疫学机制将为慢阻肺的诊断、治疗和针对性预防奠定基础。1.3气道微生态改变与慢阻肺急性加重免疫学机制的关系感染是慢阻肺的危险因素之一，而当病原体突破气道屏障时则会引发慢阻肺急性加重34，40。临床研究数据显示，吸烟人群和超过 50%的慢阻肺稳定期患者存在气道微生物定植40-42，而慢阻肺急性加重期患者微生物多样性与上述人群相比有所下降43-44。sIgA 黏膜保护作用的下降和巨噬细胞吞噬功能失调是导致慢阻肺患者气道微生物定植的重要原因。临床常见的引起慢阻肺急性加重的细菌包括流感嗜血杆菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌等。研究表明，细菌感染诱发的慢阻肺急性加重患者 IL-17、TNF-等细胞因子表达水平升高，外周血 Th1 细胞和 CD8+CTL 比例增加45-46，Treg 比例降低47，肺组织中中性粒细胞明显聚集。此外，细菌感染导致的慢阻肺急性加重期患者血清中多种抗体与稳定期患者相比也有明显变化，如血清免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、IgA、IgM 滴 度 下 降 且不能有效发挥抗体介导的调节作用，进而导致机体免疫防御水平降低48。病毒感染也是临床常见的导致慢阻肺急性加重的原因，常见的气道感染病毒包括人鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、冠状病毒等。研究表明，病毒感染可引起外周血中性粒细胞、嗜酸粒细胞、CD8+CTL 增多，细胞因子 TNF-、IL-6 高表达49；CD8+CTL 是机体抵御病毒感染的主要效应细胞，而流感病毒可引起 CD8+CTL 抗病毒活性降低50-51。另有研究发现，慢阻肺患者出现鼻病毒感染后血清 IL-21、特异性抗体 IgG1 与稳定期相比明显降低，提示病毒感染会导致慢阻肺急性加重期患者体液免疫损伤52。鉴于气道微生物定植和感染在慢阻肺的发生、发展过程中发挥着重要作用，因此给予免疫调节剂如细菌溶解产物治疗或进行疫苗接种以改善慢阻肺患者机体免疫力、抗感染能力可能是防治慢阻肺的新途径。2慢阻肺的免疫调节治疗推荐意见 1：细菌溶解产物、磷酸二酯酶抑制剂、大环内酯类药物等生物、化学制剂均可通过增强机体免疫功能和提高免疫细胞活性而发挥对慢阻肺的免疫调节作用。2.1常见生物制剂2.1.1细菌溶解产物（推荐等级：A）细菌溶解产物的主要成分为流感嗜血杆菌、肺炎球菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、化脓性链球菌和卡他奈瑟菌的冻干溶解产物，具有多种免疫活性，可通过调控固有免疫（巨噬细胞、中性粒细胞、DCs及细胞因子分泌）和适应性免疫（淋巴细胞亚群分布和 Ig 生成）两个方面而调节机体免疫功能53-54。临床研究表明，在常规治疗基础上联合使用细菌溶解产物可有效降低慢阻肺患者急性加重发作次数、缩短患者住院时间和慢阻肺急性发作时抗生素使用时间、改善患者临床症状与体征，并有助于改善患者肺功能、免疫功能53，55。因此，对于过去 1 年因慢阻肺急性加重住院或反复细菌感染而需应用抗生素的慢阻肺患者，可考虑应用细菌溶解产物治疗。2.1.2卡介菌多糖核酸（推荐等级：C）卡介菌多糖核酸含卡介菌多糖 0.35 mg，核酸不低于 30 g，其作为一种免疫调节剂，具有调节机体固有免疫和适 2951 http:/ E-mail:应性免疫的作用，有助于机体有效清除病毒抗原及各种抗原抗体复合物，进而提高机体抗病能力；此外，卡介菌多糖核酸还可通过稳定肥大细胞、抑制 IgE 释放而发挥抗过敏作用56。临床研究表明，卡介菌多糖核酸治疗可有效改善慢阻肺患者免疫功能、提高患者体液免疫和细胞免疫水平、纠正免疫功能紊乱，且经卡介菌多糖核酸治疗后慢阻肺患者外周血炎性因子水平明显下降、肺组织损伤减轻、通气状态明显改善，有利于促进患者病情好转并改善患者预后57，但其对慢阻肺患者的免疫调节治疗效果仍需更多临床研究证实。2.1.3克雷伯杆菌提取物（推荐等级：C）克雷伯杆菌提取物是一种从克雷伯杆菌中提取的糖蛋白，其作为一种无抗原性生物免疫调节兴奋剂，可有效预防呼吸道感染、减少慢性支气管炎急性感染发作次数及抗生素的使用、缩短慢性支气管炎急性感染持续时间58。一项包含73例受试者的临床试验结果显示，口服克雷伯杆菌提取物可有效减少慢性支气管炎患者感染的发生及抗生素的使用59。另一项包含 110名受试者的临床试验发现，口服克雷伯杆菌提取物（第1个月2 mg/d，第 23 个月 1 mg/d，每月持续口服 8 d，持续治疗 3 个月）可有效减少慢性阻塞性支气管炎伴或不伴慢性呼吸衰竭、营养不良等患者感染的发生，但其对普通支气管炎患者感染的发生无明显影响60。因此，克雷伯杆菌提取物对慢阻肺患者的免疫调节治疗效果也需更多临床研究证实。2.2常见化学制剂2.2.1磷酸二酯酶抑制剂（推荐等级：B）磷酸二酯酶由 11 个酶家族组成，是一类超家族酶；研究表明，磷酸二酯酶 3 和磷酸二酯酶 4 与肺部疾病最为相关61。磷酸二酯酶 4 是炎性细胞和免疫细胞中主要的选择性环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）代谢分解酶62，其抑制剂早已运用于慢阻肺患者的治疗并被证实可有效减轻患者慢阻肺急性加重次数、改善患者肺功能、提高患者生活质量63。目前，磷酸二酯酶 4 抑制剂的消化道不良反应使其在临床上的应用受到一定限制。为了丰富慢阻肺患者的治疗选择，有研究探索了磷酸二酯酶 3/4 抑制剂对慢阻肺患者的治疗效果并经体外实验和动物实验证实其具有良好效果，且有期临床试验提示磷酸二酯酶 3/4 抑制剂可减轻慢阻肺患者诱导痰炎性反应61。因此，对于存在慢性支气管炎、重度及极重度通气功能障碍且已经规范慢阻肺治疗（包含吸入长效支气管扩张剂及 ICS 治疗等）但仍有反复急性加重病史尤其是有急性加重住院病史的慢阻肺患者，可考虑使用磷酸二酯酶抑制剂治疗，但治疗期间应密切监测患者体质量下降、消化道不良反应等，低体质量患者、有抑郁症状患者慎重使用该药物，且不应与茶碱类药物同时应用1。2.2.2大环内酯类药物（推荐等级：A）大环内酯类药物的有效成分为链霉菌产生的弱碱性抗菌素，可通过减少炎性细胞的生成、抑制炎性细胞介导的炎性反应、促使炎性细胞提前凋亡、减少下气道黏液分泌量等有效减轻慢阻肺患者炎症，进而减轻患者气道损伤、改善患者肺功能并提高患者生活质量64-65。SEEMUNGAL 等66研究结果显示，红霉素持续治疗 1 年（250 mg/次，2 次/d）可有效降低慢阻肺急性加重次数并缩短急性加重期持续时间。SUZUKI等67研究发现，使用红霉素维持治疗 1 年（200400 mg/d）的慢阻肺患者感冒及慢阻肺急性加重次数明显减少，住院率有所下降。2011 年进行的一项包含 1 142 例受试者的临床试验发现，口服阿奇霉素（250 mg/次，1 次/d，持续治疗 1 年）可有效降低慢阻肺患者急性加重发生频率，改善患者生活质量68。目前，大环内酯类药物治疗的最佳获益人群及其不良反应仍需更多的循证医学证据。2.2.3匹多莫德（推荐等级：C）匹多莫德是一种人工合成的二肽类药物，其作为一种免疫调节剂，主要适用于机体免疫功能低下患者。研究表明，匹多莫德可调节慢阻肺急性加重期患者 T 淋巴细胞免疫功能并维持 CD4+/CD8+细胞比值平衡，进而使机体免疫细胞功能保持正常或接近正常、增强机体抗感染能力69；BENETTI 等70通过一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验证实口服匹多莫德片（800 mg/次，2 次/d，持续治疗 30 d）可增强慢阻肺患者 T 细胞活性且耐受性好，但匹多莫德对慢阻肺患者的免疫调节治疗效果仍需更多临床研究证实。推荐意见 2：针对流感病毒、肺炎球菌感染等进行疫苗接种可预防慢阻肺急性加重、降低患者死亡率。2.3疫苗2.3.1流感疫苗（推荐等级：A）流感疫苗包括三/四价灭活流感疫苗（IIV3/4）和三价减毒活流感疫苗（LAIV3），其通过提前刺激、促使机体产生免疫记忆而保证机体再次受到病毒攻击时迅速启动自我防御机制，但由于流感病毒存在不断变异现象，因此流感疫苗也会以每年两次的频率不断进行革新。研 2952 http:/ E-mail:究表明，流感疫苗可减轻重症慢阻肺患者临床症状并降低患者死亡率，且与安慰剂对照组相比，流感疫苗注射组患者中慢阻肺急性加重患者比例明显下降，因此，灭活疫苗甚至减毒活疫苗均是被推荐的，且有证据支持其在老年慢阻肺患者中作用更加明显71。多项人群研究表明，慢阻肺尤其是老年慢阻肺患者接种流感疫苗多年后缺血性心脏病患病风险较低，不良反应轻微且短暂72。因此，建议慢阻肺患者接种流感疫苗。2.3.2肺炎球菌疫苗（推荐等级：A）肺炎球菌疫苗包括肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV13）和肺炎球菌多糖疫苗（PPV23），其多糖抗原主要用于诱导特异性抗体并增强吞噬细胞对肺炎球菌的调节作用、吞噬作用和杀伤作用；同时，其多糖抗原也可通过产生免疫记忆而诱导特异性 T 细胞和特异性 B 细胞的产生，进而发挥保护作用。目前，PCV13 和 PPV23 均被推荐用于 65 岁的慢阻肺患者，其中 PPV23 还被推荐用于合并明显慢性心肺疾病的青年慢阻肺患者；有研究表明，慢阻肺患者接种 PCV13 疫苗 2 年内呈现出至少与 PPV23 相同甚至是更强的免疫原性73。总体而言，接种肺炎球菌疫苗可减少慢阻肺患者急性加重的可能性，对于慢阻肺患者有益。2.3.3其他疫苗（推荐等级：A）其他疫苗主要包括百白破疫苗和带状疱疹疫苗。百白破疫苗的成分包括白喉和破伤风类毒素、杀死导致百日咳或百日咳抗原细菌的全细胞，对于白喉、百日咳和破伤风具有持续性免疫作用。对于青春期未接种百白破疫苗的慢阻肺患者，需要补接种。带状疱疹疫苗可刺激机体产生高水平抗体及特异性细胞免疫反应，且其有效性可持续数年；鉴于慢阻肺患者机体抵抗力较低、接种带状疱疹疫苗有一定保护作用，因此建议 50岁的慢阻肺患者接种带状疱疹疫苗74。2.4免疫制剂2.4.1胸腺肽制剂（推荐等级：C）作为一种免疫调节剂，胸腺肽制剂能促进淋巴细胞生成、调节 T淋巴细胞亚群比例、改善细胞免疫功能、提高机体免疫力，进而增强患者抗呼吸道感染能力75。研究表明，抗生素联合胸腺肽制剂对老年慢阻肺急性加重患者的疗效优于单纯使用抗生素治疗76；胸腺肽制剂联合特布他林可有效减轻并发肺部感染的慢阻肺患者的炎性反应及肺部感染，提高患者自身免疫力77，但胸腺肽制剂对慢阻肺患者的免疫调节治疗效果仍需更多临床研究证实。推荐意见 3：他汀类药物及维生素 D 等具有免疫调节作用，对慢阻肺可能有一定的治疗作用，但二者在慢阻肺中的应用证据较少且存在一定不良反应，仍需进一步积累证据。2.5有待更多循证证据支持的免疫调节药物2.5.1他汀类药物（推荐等级：C）他汀类药物主要包括辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，常用于治疗高脂血症，其不仅能强效地降低总胆固醇、低密度脂蛋白水平，而且能在一定程度上降低三酰甘油水平并升高高密度脂蛋白水平。近年研究发现，用于降脂治疗的他汀类药物在慢阻肺的治疗中可能具有抗炎、改善肺功能、延缓病情恶化等作用78，但也有研究发现他汀类药物可能只与合并心血管疾病的慢阻肺患者病情恶化风险降低有关79。鉴于他汀类药物在慢阻肺患者治疗中的应用仍存在一定争议，因此，他汀类药物对慢阻肺的治疗效果仍需进一步探究。2.5.2维生素 D（推荐等级：B）维生素 D 对肺部炎性反应具有抑制作用，可通过强烈影响炎性细胞功能而增强先天免疫防御功能80。研究表明，与健康人相比，慢阻肺患者血清25羟维生素D 25（OH）D水平较低、血清促炎细胞因子水平较高，尤其是在GOLD 分级级慢阻肺患者中81；在日常饮食中摄入维生素 D 可改善慢阻肺患者生活质量82。GOLD 2022 建议对所有因严重缺乏维生素 D 而住院的患者进行评估和调查，确定其是否存在严重缺乏（10 g/L 或 50年、MRC 1 分患者800 mg 负荷剂量，400 mg/月（持续治疗 2 个月），随访 5 个月降低 TDI健 康 状 况a、肺 功 能a、6MWTa、沙丁胺醇在抢救中的使用a抗 CXCR-2、MK-7123抗 CXCR-2 治疗慢阻肺的对照试验（NCT01006616）84中重度慢阻肺患者10 mg/d、30 mg/d 或 50 mg/d，第一阶段6个月，第二阶段 18 个月，共24 个月6 个月治疗期间 50 mg MK-7123可改善 FEV1（1）降低目前吸烟患者急性加重频次和痰中 MMP-9、MPO 含量；（2）血中性粒细胞绝对数减少抗 TNF-、依那西普单抗慢阻肺患者中随机、双盲、多中心临床试验（NCT00789997）85有吸烟史的中重度急性加重的慢阻肺患者50 mg/次，第 0、7 天给药，随访 90 d治疗后 14 d 后 FEV1a90 d治疗失败率a、呼吸困难a、健康状况a抗 TNF-、英夫利昔单抗英夫利昔单抗治疗中度至重度慢阻肺的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT00056264）86中重度慢阻肺、病程40年、CRQ 评分 120 分的患者3 mg/kg 或 5 mg/kg，第0、2、6、12、18、24周给药，随访 44 周CRQ 评分aFEV1a、6WMTa、TDIa、中重度慢阻肺急性加重频次a抗 TNF-、英夫利昔单抗单中心、双盲、安慰剂对照、随机化期临床试验（NCT00244192）87轻中度慢阻肺患者5 mg/kg，第 0、2、6周给药，共治疗 8 周痰液中炎性细胞aFEV1a、SGRQ 评分aIL-1、MEDI 8968抗 IL-1 抗体治疗慢阻肺的多中心、随机、安慰剂对照期临床试验（NCT01448850）88上 1 年出现 2 次以上急性加重的 4575 岁慢阻肺患者300 mg/4 周，共 治 疗52 周中重度急性加重频次aSGRQ-C 评分aIL-17、CNTO 6785抗IL-17抗体治疗慢阻肺的多中心、随机、安慰剂对照、双盲期临床试验（NCT01966549）89中重度慢阻肺患者6 mg/kg，第0、2、4、8、12 周给药，随访 24 周FEV1%aSGRQ-C 评分a、急性加重频次a抗 T2 型炎性反应制剂抗 IL-5、贝那利珠单抗贝那利珠单抗治疗中重度慢阻肺患者的随机、双盲、安慰剂对照 a期临床试验（NCT01227278）90上 1 年痰嗜酸粒细胞比例 3.0%且至少出现 1 次急性加重的中重度慢阻肺患者100 mg/次，前 3 剂每 4 周 1 次，序贯 100 mg/每 8 周，共治疗 56周中重度急性加重频次a改善 FEV1、减少血和/或痰嗜酸粒细胞绝对数抗 IL-5、贝那利珠单抗贝那利珠单抗治疗中至极重度慢阻肺患者的随机、双盲、双假、安慰剂对照、多中心期临床试验（NCT02155660，NCT02138916）91-92双联或三联治疗的中至极重度慢阻肺患者，既往 1 年内至少出现两次中度急性加重或 1 次重度急性加重30 mg/次或100 mg/次，前 3 次 1 次/4 周，序贯 1 次/8 周，共治疗56 周中重度急性加重频次a汇总分析后发现基线血嗜酸粒细胞计数 220 个/l、在1 年前有 3 次急性加重、接受三联疗法的慢阻肺患者使用100 mg 贝那利珠单抗可获益，目前正在开展相关研究抗 IL-5、美泊利珠单抗美泊利珠单抗治疗慢阻肺患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验（NCT0210548和NCT02105961）93在过去 12 个月内外周血嗜酸性粒细胞计数 300 个/l 或筛选时基线血嗜酸粒细胞计数 150 个/l 的中重度慢阻肺患者100 mg/次 或 300 mg/次，1 次/4 周，共 治疗 52 周（1）降低嗜酸表型的慢阻肺患者的中/重度急性加重年发生率；（2）100 mg 美泊利珠单抗可减少急性加重频次，且随着筛选血嗜酸粒细胞计数的增加获益增加、剂量组间获益相似延长初次发生急性加重间隔并降低CAT评分、HRQoL评分，FEV1a、SGRQ 评分a抗 IL-33、ItepekimabItepekimab治疗中重度慢阻肺患者安全性和有效性的随机、双盲 a 期临床试验（NCT03546907）94具有吸烟史、目前维持治疗方案为三联疗法或两种吸入药物的 4075 岁中重度稳定期慢阻肺患者300 mg/次，2 次/2 周，共治疗 52 周降低既往吸烟患者中/重度急性加重频次改善具有吸烟史的慢阻肺患者FEV1，目前吸烟的慢阻肺患者FEV1a蛋白酶抑制剂选 择 性 MMP-9和 MMP-12 抑制剂（AZD1236）多国、随机、双盲、安慰剂对照临床试验95 40 岁的中重度稳定期慢阻肺患者75 mg/次，2 次/d，共治疗 6 周炎性标志物a肺功能a、CCQa、抢救药物应用频次aNE 抑制剂（MR899）随机、双盲、安慰剂对照临床试验96近 1 年未吸烟的稳定期慢阻肺患者500 mg/次，2 次/d，共治疗 4 周降低尿锁链素水平（病程 13.3年亚组），血 EDPaFEV1%a注：慢阻肺为慢性阻塞性肺疾病的简称；IL=白介素，MRC=英国医学研究委员会呼吸困难问卷评分，TDI=短暂呼吸困难指数，6MWT=六分钟步行试验，CXCR-2=CXC 趋化因子受体 2，FEV1=第一秒用力呼气容积，MMP-9=基质金属蛋白酶 9，MPO=髓过氧化物酶，TNF-=肿瘤坏死因子，CRQ=慢性呼吸系统疾病问卷，SGRQ=圣乔治呼吸问卷，SGRQ-C=SGRQ 问卷 COPD 专用改良版，FEV1%=第一秒用力呼气容积占预计值百分比，CAT=慢性阻塞性肺病评估测试，HRQoL=健康相关生活质量，MMP-12=基质金属蛋白酶 12，CCQ=COPD 临床问卷，NE=中性粒细胞弹性蛋白酶，EDP=弹性蛋白衍生肽；a表示无临床获益期患者生活质量、减少急性加重97；太极拳可有效改善慢阻肺患者股四头肌肌力等98。此外，还有针对慢阻肺免疫调节的临床与基础研究报告99-100。2.7.1中药复方有系统综述及 Meta 分析表明，中药复方对慢阻肺有一定疗效101-102。近年来，除动物实验证实中药复方可通过调节免疫干预慢阻肺气 2954 http:/ E-mail:道炎性反应、气道重塑及黏液高分泌外，也有临床研究显示中药复方对慢阻肺具有免疫调节作用，如自拟中药复方、院内制剂等可改善慢阻肺患者核因子 B（nuclear factor kappa-B，NF-B）、toll 样受体 4（TLR4）mRNA 表达水平103，调节 Th1 细胞、Th2 细胞、Th17 细胞、IL-17、Th1/Th2 细胞比值、CD4+CD25+Fox3+Tregs104-106。另有多项临床研究证实，虫草制剂联合常规西药、中药或非药物疗法可更好地改善慢阻肺稳定期患者生活质量并调节免疫相关指标，如联合使用虫草制剂金水宝可调节 CD4+细胞、CD4+/CD8+细胞比值、Th17 细胞/Treg 比值，改善 IgA、IgG、IgM 水平107-116。2.7.2针灸及外治法一项纳入 8 项临床试验的Meta 分析结果显示，穴位贴敷可提高慢阻肺患者CD4+/CD8+细胞比值和 CD8+细胞数量，减少急性加重次数117。另有研究表明，穴位贴敷联合针灸治疗能有效减轻慢阻肺稳定期患者临床症状，提高患者 T淋巴细胞亚群CD3、CD4水平及体液免疫IgG水平118。2.7.3传统功法多项临床研究表明，太极拳98、八段锦119、呼吸导引法、“六字诀”呼吸操120-122可提高慢阻肺稳定期患者生活质量，减少急性加重，但相关机制的深入研究较少。2.7.4未来研究方向长期临床实践表明中药复方内服和/或外用、针灸、传统功法等均可有效改善慢阻肺患者生活质量，减少急性加重；多项动物实验证实中药复方、针灸可调节慢阻肺模型大鼠免疫功能，但尚缺乏规范的多中心、大样本、随机双盲临床研究，亟待进行大样本规范化临床研究以提供循证证据。3小结与展望免疫调节剂种类繁多、作用各异，用以治疗慢阻肺的临床研究证据尚有待进一步在真实世界中进行验证。对于临床医师，选择适当免疫调节剂的关键在于对其免疫调节机制的正确认识。笔者在此也希望借本专家共识编写契机进一步提高对慢阻肺免疫发病机制的认识、发现新的免疫调节治疗靶点，而随着研究证据的不断增加及临床经验的不断积累，本专家共识将适时进行更新。慢性阻塞性肺疾病免疫调节治疗专家共识撰写组成员：执笔专家（按姓氏拼音顺序）：陈亚红（北京大学第三医院），冯淬灵（北京大学人民医院），王婧（中国医学科学院基础医学研究所），王炜（首都医科大学基础医学院），谢俊刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院），尹燕（中国医科大学附属第一医院）指导专家（按姓氏拼音顺序）：曹彬（中日友好医院），陈荣昌（深圳市人民医院 深圳市呼吸疾病研究所/广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心），陈燕（中南大学湘雅二院），陈志华（浙江大学医学院附属第二医院），康健（中国医科大学附属第一医院），苗青（中国中医科学院西苑医院），孙德俊（内蒙古自治区人民医院），孙永昌（北京大学第三医院），王玮（中国医科大学附属第一医院），温桂兰（南昌大学第一附属医院），熊维宁（上海交通大学医学院附属第九人民医院），杨汀（中日友好医院），姚婉贞（北京大学第三医院），张静（复旦大学附属中山医院），张炜（上海中医药大学附属曙光医院）项目秘书：孙丽娜（北京大学第三医院）本专家共识无利益冲突。参考文献1中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组，中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021 年修订版）J.中华结核和呼吸杂志，2021，44（3）：170-205.DOI：10.3760/112147-20210109-00031.2HOGG J C，TIMENS W.The pathology of chronic obstructive 表 3慢阻肺免疫调节治疗药物的推荐强度Table 3Grades of recommendations for immunomodulatory drugs for COPD慢阻肺免疫调节治疗药物推荐强度微生物来源的生物制剂细菌溶解产物A卡介菌多糖核酸C克雷伯杆菌提取物C人或动物免疫系统的产物胸腺肽制剂C化学合成药物大环内酯类药物A磷酸二酯酶抑制剂B匹多莫德C维生素 D aB他汀类药物aC其他功能调节类制剂流感疫苗A肺炎球菌疫苗A新型靶向抗炎治疗药物抗非 T2 型炎性反应制剂C抗 T2 型炎性反应制剂C蛋白酶抑制剂C注：a表示在慢阻肺中的应用证据较少，尚需更多循证证据支持 2955 http:/ E-mail:pulmonary diseaseJ.Annu Rev Pathol，2009，4：435-459.DOI：10.1146/annurev.pathol.4.110807.092145.3LAURELL C B，ERIKSSON S.The electrophoretic alpha1-globulin pattern of serum in alpha1-antitrypsin deficiency.1963J.COPD，2013，10（Suppl 1）：3-8.DOI：10.3109/15412555.2013.771956.4RAHMAN I，ADCOCK I M.Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPDJ.Eur Respir J，2006，28（1）：219-242.DOI：10.1183/09031936.06.00053805.5CARAMORI G，RUGGERI P，DI STEFANO A，et al.Autoimmunity and COPD：clinical implicationsJ.Chest，2018，153（6）：1424-1431.DOI：10.1016/j.chest.2017.10.033.6AGHAPOUR M，R