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637药品评价 Drug Evaluation 2023,20（5）孟鲁司特钠咀嚼片联合硫酸特布他林雾化吸入用溶液对咳嗽变异型哮喘患儿肺功能及血清细胞因子水平的影响张怡舒周口市妇幼保健院（周口市儿童医院），河南 周口 466000摘要：目的 研究孟鲁司特钠咀嚼片、硫酸特布他林雾化吸入用溶液联合治疗对咳嗽变异型哮喘患儿肺功能及血清细胞因子水平的影响。方法 选取周口市妇幼保健院 2021 年 1 月至 2022 年 9 月收治的 120 例咳嗽变异型哮喘患儿，以随机数字表法分为参照组、研究组，各 60 例。参照组采用硫酸特布他林雾化吸入用溶液治疗，研究组采用孟鲁司特钠咀嚼片联合硫酸特布他林雾化吸入用溶液治疗。对比两组疗效，免疫功能指标（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+），肺功能及细胞因子用力肺活量（FVC）、C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-（TNF-）、最大呼气流量（PEF）、可溶性程序性死亡配体 1（sPD-L1）、第 1 秒用力呼气容积（FEV1）、Clara 细胞分泌蛋白 16（CC-16）水平变化，不良反应发生率。结果 研究组总有效率为 93.33%，显著高于参照组 80.00%（P0.05）；与治疗前相比，两组治疗后 FEV1、FVC、PEF 指标均呈升高趋势，但研究组升高幅度更为明显（P0.05）；治疗后研究组 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高幅度大于参照组，血清 CRP、TNF-水平低于参照组，sPD-L1、CC-16 水平显著高于参照组（P0.05）。结论 孟鲁司特钠咀嚼片、硫酸特布他林雾化吸入用溶液联合治疗咳嗽变异型哮喘疗效确切，能有效调控炎性细胞因子水平，增强机体免疫功能，促进患儿肺功能恢复。关键词：哮喘；孟鲁司特钠；特布他林；咳嗽；肺功能；细胞因子DOI:10.19939/ki.1672-2809.2023.05.30Effects of Montelukast Sodium Chewable Tablets Combined with Terbutaline Sulfate Nebulizer Solution on Pulmonary Function and Serum Cytokine Levels in Children with Cough Variant AsthmaZHANG YishuZhoukou Maternal and Child Health Hospital(Zhoukou Childrens Hospital),Zhoukou Henan 466000,China.Abstract:Objective To study the effects of montelukast sodium chewable tablets combined with terbutaline sulfate nebulizer solution on pulmonary function and serum cytokine levels in children with cough variant asthma(CVA).Methods 120 children with CVA admitted to Zhoukou Maternal and Child Health Hospital from January 2021 to September 2022 were selected and divided into a reference group and a study group by the random number table method.The reference group was treated with terbutaline sulfate nebulizer solution,and the study group was treated with montelukast sodium chewable tablets combined with terbutaline sulfate nebulizer solution.The efficacy,immune function indexes(CD3+,CD4+,CD4+/CD8+),pulmonary function and cytokinesforced vital capacity(FVC),C-reactive protein(CRP),tumor necrosis factor-(TNF-),peak expiratory flow(PEF),soluble programmed death ligand 1(sPD-L1),forced expiratory volume in the first second(FEV1),Clara cell secretory protein 16(CC-16)level changes,and incidence of adverse reactions were compared between two groups.Results The total effective rate of the study group was 93.33%,which was significantly higher than that of the reference group at 80.00%(P0.05);compared with the pre-treatment period,FEV1,FVC and PEF indicators in both groups showed an upward trend after treatment,but the increase in the study group was more significant(P0.05);the increase in CD3+,CD4+and CD4+/CD8+in the study group was greater than that in the reference group after treatment,and the serum CRP and TNF-levels were lower than those in the reference group,and sPD-L1 and CC-16 levels were significantly higher than those in the reference group(P0.05).Conclusion The combination of montelukast sodium chewable tablets and terbutaline sulfate nebulizer solution is effective in the treatment of CVA,effectively regulating the level of inflammatory cytokines,enhancing the bodys immune function and promoting the recovery of pulmonary function in children.Key words:Asthma;Montelukast sodium;Terbutaline;Cough;Pulmonary function;Cytokines作者简介：张怡舒，本科，主治医师。研究方向：儿科呼吸系统疾病。E-mail:咳嗽变异型哮喘是一种以炎症性反应为主的支气管哮喘，临床症状以咳嗽、喘息为主，易反复发作且夜间或凌晨加重，严重影响患儿成长发育1。目前，咳嗽变异型哮喘病因及发病机制尚未明确，主要采用扩张支气管、控制炎症等方法治疗，其治638药品评价 Drug Evaluation 2023,20（5）疗目的是缓解患儿临床症状，提高气道通气功能，减少复发。特布他林属于支气管扩张药物，也是治疗咳嗽变异型哮喘临床常用药物，通过雾化吸入后可迅速到达气道内，抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肿，可有效改善气道通气功能，进而减轻患儿临床症状，但对部分病情顽固性患儿症状疗效不佳2-3。糖皮质激素是临床常用抗炎药物，但长期服用易产生耐药性，影响治疗效果，而孟鲁司特钠是一种非激素抗炎药，可阻碍白三烯扩大炎性反应，进而缓解炎症导致的气道痉挛、收缩，增强气道通气能力，对咳嗽变异型哮喘治疗具有积极意义4。本研究旨在观察孟鲁司特钠咀嚼片、硫酸特布他林雾化吸入用溶液联合治疗咳嗽变异型哮喘患儿的疗效及肺功能、血清细胞因子水平的影响。1 资料与方法 1.1 一般资料 选取周口市妇幼保健院 2021 年 1 月至 2022年 9 月收治的 120 例咳嗽变异型哮喘患儿，随机数字表法分为参照组、研究组，各 60 例。参照组男 39 例，女 21 例；年龄（6.731.85）岁，年龄范围 315 岁；病程（13.253.23）个月，病程范围 227 个月；轻度 20 例，中度 36 例，重度 4 例；研究组男 39 例，女 21 例；年龄（7.121.61）岁，年龄范围 313 岁；病程（13.133.51）个月，病程范围 226 个月；轻度 18 例，中度 37 例，重度5 例。两组基本资料（性别、年龄、病程、病情程度）均衡可比（P0.05）。该研究经周口市妇幼保健院医学伦理委员会批准。1.2 纳排标准（1）纳入标准：存在典型临床症状（咳嗽、哮喘等），且咳嗽持续时间 1 个月；年龄 315 岁；无免疫系统、血液系统病史；近亲属知情本研究并签署同意书。（2）排除标准：入院 1 个月内有呼吸道感染史者；治疗期间接受免疫剂治疗者或者其他系统治疗者；有慢性肺部疾病者；伴有肝、肾功能障碍者5。1.3 方法两组均给予常规（吸氧、止咳、化痰、解痉、平喘）对症支持治疗，参照组给予硫酸特布他林雾化吸入用溶液（四川美大康华康药业有限公司，国药准字 H20203157，规格：1 mL2.5 mg）雾化吸入治疗，2.5 mg/次，1015 min/次，2 次/天。研究组给予硫酸特布他林雾化吸入用溶液联合孟鲁司特钠咀嚼片（扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，国药准字 H20203347，规格：5 mg）治疗，特布他林用法用量同参照组，口服孟鲁司特钠咀嚼片，25岁患儿4 mg/次，614岁患儿5 mg/次，1次/天。两组疗程均为 3 个月，治疗期间出现严重不良反应需立即停药观察。1.4 疗效评估标准 （1）显效：治疗后，咳嗽等症状明显减轻或基本消失，偶有排痰，最大呼气流量（PEF）改善 60%；（2）有效：治疗后，咳嗽等症状减轻，痰量明显减少，PEF30%；（3）无效：治疗后，上述症状无明显改善甚至加重6。总有效率=显效率+有效率。1.5 观察指标 （1）比较两组临床疗效；（2）采用肺功能仪（RSFJ1000 型，上海伊沐医疗器械有限公司）测定两组治疗前、治疗 3 个月后肺功能第 1 秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、PEF；（3）采用流式细胞仪（FACS Calibur 流式细胞仪，美国Becton Dickison 公司）检测治疗前、治疗 3 个月后免疫功能（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）指标水平；（4）采集两组患儿治疗前、治疗 3 个月后，空腹静脉血23 mL，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测可溶性程序性死亡配体 1（sPD-L1）、肿瘤坏死因子-（TNF-）、Clara 细胞分泌蛋白 16（CC-16）、C反应蛋白（CRP）水平；（5）记录两组不良反应发生情况（嗜睡、腹部不适、恶心呕吐），并对比总发生率。1.6 统计学方法以 SPSS 22.0 分 析，计 数 资 料 以 例（%）表示，行 2检验，计量资料以表示，行 t 检验，P0.05 为差异有统计学意义。2 结果 2.1 临床疗效两组总有效率对比，研究组（93.33%）显著高于参照组（80.00%）（P0.05）。见表 1。表1 两组临床疗效比较例（%）组别例数显效有效无效总有效参照组6037（61.67）11（18.33）12（20.00）48（80.00）研究组6043（71.67）13（21.67）4（6.67）56（93.33）a注：与参照组比较，a2=4.62，P=0.032。2.2 肺功能指标与治疗前相比，两组治疗后 FEV1、FVC、PEF指标均呈升高趋势，且研究组升高幅度更为明显（P0.05）。见表 2。639药品评价 Drug Evaluation 2023,20（5）2.3 免疫功能指标与治疗前相比，两组 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均有升高，且研究组升高幅度大于参照组（P0.05）。见表 3。2.4 血清细胞因子水平与治疗前相比，各组血清 CRP、TNF-水平明显降低，sPD-L1、CC-16 水平明显升高，且研究组变化幅度更为显著（P0.05）。见表 5。表5 两组不良反应发生率比较例（%）组别例数嗜睡腹部不适恶心呕吐总发生参照组601（1.67）2（3.33）2（3.33）5（8.33）研究组602（3.33）3（5.00）2（3.33）7（11.67）a注：与对照组比较，a2=0.37，P=0.543。3 讨论 咳嗽变异型哮喘是以慢性咳嗽为主要症状的一种特殊支气管哮喘。调查7显示，儿童咳嗽变异型哮喘发病率占慢性咳嗽的 30%36%，且发病率呈逐年上升趋势。特布他林临床多用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎以及伴有支气管痉挛的肺部疾病，该药属于一种 2 受体激动剂，目前是临床治疗儿童咳嗽变异型哮喘的常用药物。特布他林经雾化吸入后可直接作用于支气管平滑肌，对改善患儿气管黏膜水肿、缓解气管痉挛、扩张气道狭窄具有显著作用。但单独使用仍有部分患儿病情未能得到有效控制，疗效不稳定8-9。诱发哮喘的重要炎性递质为白三烯，而孟鲁司特钠咀嚼片属于白三烯受体拮抗剂，能有效扩张支气管，抑制白三烯活性，进而阻断气道炎症反应，缓解平滑肌痉挛，同时对气道高反应也可起到抑制作用，治疗哮喘疗效显著且安全可靠10。本研究显示，研究组总有效率显著高于参照组，FEV1、FVC、PEF 水平高于参照组（P0.05），提示联合用药对治疗咳嗽变异型哮喘疗效显著，且可促进患儿肺功能恢复。原因在于特布他林雾化吸入可直接作用于气道，改善咳嗽变异型哮喘患儿气管黏膜水肿、缓解气管痉挛；孟鲁司特钠咀嚼片能控制气道局部炎症，阻断白三烯通路，减少气道炎症指标、炎症浸润性损伤11。联合用药协同增效，可提高肺功能，促进患儿病情好转。特布他林可控制大多数咳嗽变异型哮喘患儿病情，但仍有部分患儿细胞免疫功能下降，易呼吸道表2 治疗前后两组肺功能指标比较（）组别例数FEV1/LFVC/LPEF/（L/s）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后参照组601.060.311.580.26a1.270.372.060.49a2.200.573.750.63a研究组601.080.291.930.33a1.250.412.640.58a2.180.534.160.69at0.376.450.285.920.203.40P0.7160.0010.7800.0010.8430.001注：与同组治疗前比较，aP0.05。表3 治疗前后两组免疫功能指标比较（）组别例数CD3+/%CD4+/%CD4+/CD8+治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后参照组6043.636.2456.935.14a27.054.1335.613.87a1.100.231.490.24a研究组6044.145.6463.434.07a26.413.7941.524.38a1.080.191.750.22at0.477.700.887.830.526.19P0.6390.0010.3780.0010.6050.001注：与同组治疗前比较，aP0.05。表4 治疗前后两组血清细胞因子水平比较（）组别例数CRP/（mg/L）TNF-/（ng/mL）sPD-L1/（ng/mL）CC-16/（ng/mL）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后参照组6020.174.339.462.65a1.730.421.030.29a1.220.341.950.38a12.853.9724.164.71a研究组6019.763.485.631.09a1.690.340.840.22a1.190.312.370.40a13.794.2229.735.07at0.5710.350.574.040.515.901.266.24P0.5690.0010.5670.0010.6140.0010.2110.001注：与同组治疗前比较，aP0.05。640药品评价 Drug Evaluation 2023,20（5）感染反复，进而引起病情反复发作12。因此，增强患儿免疫功能，减少呼吸道感染，是儿童咳嗽变异型哮喘治疗重点。血液 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平是评估患儿机体免疫功能的有效指标，其中辅助性 T 细胞 CD3+、CD4+对细胞免疫、体液免疫有着重要调节作用，CD4+/CD8+则是判断细胞数比值是否发生紊乱，机体免疫是否失衡的重要指标。当CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低，表示机体免疫力低下，细胞免疫功能下降，与之相反则表示机体、细胞免疫功能增高。本研究显示，与治疗前相比，两组 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均有升高，其中研究组升高幅度大于参照组（P0.05），提示联合用药可有效激活并增强细胞免疫力，有效改善患儿免疫功能。原因在于联合用药可有效调节 T 淋巴细胞（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）水平，维持机体免疫平衡，增强机体免疫力。目前，咳嗽变异型哮喘发病机制尚未明确，有学者认为本病与 T 淋巴细胞（肥大细胞、嗜酸性粒细胞）炎症反应引起的气道高反应密切相关6,13。sPD-L1 对 T 细胞因子表达均有抑制作用，可通过调节 T 细胞活性参与咳嗽变异型哮喘的病情进展过程；CC-16 是 Clara 细胞分泌的功能蛋白，是重要的内源性抗炎因子；补充外源性 CC-16 能减轻哮喘的发生，故患儿血清 CC-16 水平与咳嗽变异型哮喘病情控制具有密切关系14。血清 CRP、TNF-是贯穿患儿病情发展的炎性指标，可反映病情转归情况15。本研究显示，治疗后研究组 sPD-L1、CC-16 水平高于参照组，血清 CRP、TNF-水平低于参照组（P0.05），提示联合用药可有效控制炎性反应。原因在于硫酸特布他林雾化吸入用溶液联合孟鲁司特钠咀嚼片，能有效抑制患儿体内炎性介质释放，加快气道炎症消退，缓解支气管痉挛。综上所述，儿童咳嗽变异型哮喘采用孟鲁司特钠咀嚼片联合硫酸特布他林雾化吸入用溶液治疗，可有效控制细胞炎性反应，提高患儿肺功能、免疫功能，治疗效果显著且安全性高。参考文献1 袁阳,袁芳,郑权,等.咳嗽变异性哮喘发病机制及中西药疗效的研究进展 J.实用心脑肺血管病杂志,2021,29(8):135-140.2 卢鹏程,曾镇钟,张佳妮,等.雾化吸入布地奈德联合特布他林对哮喘患儿肺功能的影响 J.中国临床药理学杂志,2022,38(5):387-390.3 崔祎,王明英,张萍,等.NAC 联合硫酸特布他林治疗小儿喘息性肺炎的疗效及对肺功能的影响 J.重庆医学,2021,50(23):4076-4078,4082.4 赵海峰.孟鲁司特钠联合布地奈德治疗小儿咳嗽变异性哮喘的临床疗效 J.中国药物与临床,2021,21(10):1713-1715.5 中华医学会儿科学分会呼吸学组,中华儿科杂志编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016 年版)J.中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.6 吕从改,张瑾,孙明宇.疏风益气汤联合沙美特罗替卡松治疗咳嗽变异性哮喘疗效研究及对肺功能、气道炎症反应及复发率的影响 J.天津中医药,2021,38(10):1263-1267.7 李盼盼,吴力群,张宁宁,等.基于伏风、伏痰辨治儿童咳嗽变异性哮喘 J.现代中西医结合杂志,2022,31(2):211-213,265.8 刘慧慧.特布他林雾化联合硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂治疗咳嗽变异性哮喘患儿的疗效评价 J.首都食品与医药,2021,28(10):74-75.9 姚春梅,马永涛.苏黄止咳胶囊联合布地奈德与特布他林治疗咳嗽变异性哮喘患儿的效果 J.中国民康医学,2021,33(8):6-8.10 邬奇翰,邱蕾,吴杰.孟鲁司特钠联合布地奈德福莫特罗粉吸入治疗支气管哮喘急性发作的疗效及对炎症的影响 J.广东医学,2022,43(3):380-383.11 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