麻醉与围手术期神经认知功能障碍.pdf

老年医学与保健2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.43-Yea r f o l l o w-u p o f a r a n d o mized c o n t r o l l ed t r ia l J.An n Su r g,2019,270(2):356-363.32 Sh eh a bi Y,Ho w e BD,Bel l o mo R,et al.Ea r l y sed a t io n w it h d ex med et o mid in e in c r it ic a l l y il l pa t ien t s J.N En gl J Med,2019,380(26):2506-2517.33 Ho n g H,Zh a n g DZ,Li M,et al.Impa c t o f d ex med et o mid in e su ppl emen t ed a n a l gesia o n d el ir iu m in pa t ien t s r ec o v er in g f r o m o r t h o ped ic su r ger y:a r a n d o mized c o n t r o l l ed t r ia l J.BMC An est h esio l,2021,21(1)：223.作者简介：董海龙，教授、博士研究生导师，空军军医大学西京 医院副院长、麻醉与围术期医学科主任，英国帝国理工学院客座教 授。教育部“长江学者奖励计划”特聘教授，国家“万人计划”科技 创新领军人才，科技部中青年科技创新领军人才。中华医学会麻醉 学分会常务委员，中国医师协会麻醉学医师分会副会长，中华麻醉 学杂志副总编。在 Science、Nature Neuroscience、JAMA Surgery 和 Science Translational Medicine 等国际权威期刊发表 SCI 论文 141 篇,研究成果先后被写入37部国外英文专著。荣获国家科学技术 进步奖一等奖、陕西省科学技术奖一等奖和教育部科学研究优秀成 果奖(科学技术)一等奖等多项学术奖励。(收稿日期：2023-05-22)(本文编辑：朱音)麻醉与围手术期神经认知功能障碍申远上海市精神卫生中心老年精神科，上海200030关键词老年人;围手术期神经认知功能障碍;麻醉;诊断;治疗2018年，麻醉手术后出现的认知功能下降被正式 命名为围手术期神经认知功能障碍(per io per a t iv e n eur o c o gn it iv e d iso r d er,PND)1 o PND 包括术后 1 周内 急性起病、以意识水平波动和注意力损害为主要特征 的术后请妄(po st o per a t iv e d el ir iu m,POD)，术后 1 周 至1个月内岀现的以认知功能损害为表现的神经认知 恢复延迟(d el a y ed n eu r o c o gn it iv e r ec o v er y,d NCR)，以 及认知功能损害持续1个月至1年的神经认知障碍(n eu r o c o gn it iv e d iso r d er s,NCD)12 o PND 可导致严 重行为紊乱，使住院时间延长,增加患者术后612 个月的死亡风险及社会经济负担，更可使老年患者术 后发生阿尔茨海默病相关痴呆(Al zh eimer5s d isea se a n d r el a t ed d emen t ia s,ADRD)的风险增加 12.5 倍，长 期医疗结局显著恶化W 有研究者认为，老年患者术 后出现长期认知功能下降可能是在中枢神经系统退 化的基础上受到麻醉手术的神经毒性作用，加重了老 年患者中枢神经系统的病理改变，导致长期认知功能 损害及痴呆转化风险增加。因此，如何预防和治疗 PND已成为精神科、麻醉科、外科和神经科共同关注 的热点。但令人遗憾的是，由于PND病理机制复杂，目前临床上没有针对性的治疗药物。加快对其病理 机制的解析、开发针对性治疗手段，从而改善PND预 后是目前亟待解决的问题。1 PND的诊断目前POD的诊断标准参照DSM-IV，诊断工具 使用最广泛的是谑妄评定方法量表(Th e Co n f u sio n Assessmen t Met h o d,CAM)，在全球不同国家地区和 语言体系中均具有很好的效度和信度。由于认知功 能涵盖的领域相对复杂，包含记忆、执行加工、语言和 时空间等不同的认知域,且受教育程度等因素影响较 大，因此d NCR和NCD目前没有统一的评估工具。临 床上常使用成套认知评估量表,通过非手术老人对照 组相应得分计算Z分进行评估,一般以2个以上测试 669 老年医学与保健2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.4的Z分低于平均值1.96个SD为判断标准。不同认 知域的常用工具包括词汇学习、故事回忆、连线测验 和词汇流畅性测验等。2 PND的潜在病理机制PND的病理机制不清，既往研究多聚焦于中枢炎 症反应。麻醉手术作用下，炎症因子引起大脑中胶质 细胞激活、中枢炎症因子表达上调、促炎性细胞因子 生成增加，造成神经炎症导致神经元及突触功能紊 乱，继而出现术后神经认知损伤。然而手术导致的炎 症普遍存在，PND却并非发生于所有老年手术患者,提示有炎症以外的其他致病因素参与PND的发生、发展。近期，中枢神经系统退行性改变在PND发生发展 中的作用越来越受到关注。PND与阿尔茨海默病(Al zh eimer s d isea se,AD)具有相同的危险因素(如高 龄、女性和教育程度低等)，同时PND与AD可互为致 病因素。荟萃分析显示,AD患者发生POD的风险是 非AD老年手术患者的34倍，而POD患者术后罹 患ADRD的风险为非手术老年患者的12.5倍叩。在 PND动物模型中观察到麻醉手术可导致小鼠出现与 AD相似的神经病理改变，如p淀粉样蛋白(a my l o id P-pr o t ein,Ap)沉积和t a u蛋白异常磷酸化叫 利用 先进的纳米微针技术，在老年患者临床手术中发现,术前血浆中的磷酸化t a u蛋白(Ta u-PT217和Ta u-PT181)浓度升高与POD的发生率及严重程度高度相 关,尤其是外周血Ta u-PT217可预测高达97%的POD 患者何。以上证据均表明,PND和AD存在相似的神 经病理机制，术前中枢神经系统已有的神经病理改变 是PND发生的重要致病因素。3 PND的生物标志物作为PND最主要的表现形式之一，POD在老年人、痴呆患者等高危人群中发病率可高达16%62%11。但目前PND依赖于行为学诊断,受评估人员主观因素 影响很大，不同研究间存在相当大的差异。因此，亟 需在明确PND核心病理机制的前提下,寻找客观的生 物标志物，继而拟定精准有效的治疗策略。3.1中枢生物标志物3.1.1脑脊液生物标志物 现有临床研究发现，全麻 术后A342、t a u蛋白和S1003水平在脑脊液(c er ebr ospin a l f l u id,CSF)中增加凹，同时在神经外科/耳鼻喉 科手术后CSF中t a u/Ap比值和总t a u水平均有所增 加。在特发性鼻脑脊液漏修复术后24 h内，CSF 中总 t a u、Ta u-PT181、白介素-10(in t er l eu k in-10,IL-10)、S100P 和肿瘤坏死因子-a(t u mo r n ec r o sis f a c t o r-a,TNF-a)的水平升高刚。由此可见，麻醉手术对中枢 神经系统具有神经毒性。而t a u蛋白沉积是AD的病 理学标志之一，加之PND与AD的强关联性，t a u蛋白 及AP等神经元损伤标志物或可作为理想的PND生 物标志物。3.1.2影像学改变 MRI研究显示，神经血管变化 似乎与PND的发生具有相关性,术前陈旧性皮质脑梗 死与POD相关，白质高信号的严重程度则与术后认知 功能下降有关切，结构性MRI序列检测到的神经血 管疾病影像学征象可能只预示着与神经血管疾病相 关的更大范围脑组织改变。术前提示梗死和白质高 信号的患者，对手术期间的血流动力学变化更为敏 感，也可能在术后出现新的急性脑组织损伤，术后弥 散加权成像显示的新急性缺血性病变也可能与PND 有关皿。神经血管变化可能识别高危PND患者，而 神经退行性变化(全脑和局部脑体积萎缩)与PND的 关系则缺乏一致性口，仍需更大规模的前瞻性研究来 探索上述发现的潜在病理生理机制o3.2外周生物标志物3.2.1外周血标志物 虽然已有文献报道CSF中的 AD相关生物标志物(如t a u蛋白及淀粉样蛋白)含量 与PND发病风险相关，但受限于CSF抽取的有创性,相关标志物很难应用于临床。因此近年来寻找替代 的外周生物标志物一直是本领域的研究重点。既往多项研究均显示,术后C反应蛋白(C-r ea c-t iv e pr o t ein,CRP)是与POD直接相关的快速反应型 炎症因子，且CRP与POD的发生、严重程度及持续时 间均密切相关厲呵。但是CRP等外周血炎症因子的 特异性较低,且波动性交大，易受其他因素的影响。近期研究发现，术前外周血同型半胱氨酸(h o mo c y st ein e,Hey)与患者术后的炎症反应程度(如CRP水 平)存在交互作用，术前Hey升高能显著降低触发 POD的CRP阈值跑，术前Hey水平升高可能是POD 的易感因素，也就是说这些患者可在较低的炎症水平 下即出现POD20o可见老年患者术前血管状态及血 脑屏障功能显著影响PND的发生。670 老年医学与保健2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.4此外,外周血磷酸化t a u蛋白(ph o sph o r y l a t ed t a u,p-Ta u)可作为AD临床早期精准的外周生物标志物。近期哈佛大学谢仲淙教授团队发现,利用其研发的新 型纳米微针检测术前外周血Ta u-PT217和Ta u-PT181 水平，预测POD发生的敏感性高达97%，特异性87%,提示外周血p-Ta u是POD的可靠生物标志物何。3.2.2视网膜标志物PND的生物标志物不仅限 于生物体液中的蛋白质。有学者发现，视网膜神经 纤维层厚度(r et in a l n er v e f iber l a y er,RNFL)可以预 测患者的神经认知恶化21,RNFL变薄与老年受试 者扣带皮质萎缩和情景记忆衰退有关。RNFL的纵 向变化被认为是神经认知衰老或神经变性的有用补 充指标如。应当进一步评估RNFL是否与外周血 t a u蛋白水平等相关,RNFL具有成为PND无创生物 标志物的潜力。4 PND的治疗4.1药物治疗 目前临床上尚无具有PND适应证的 治疗药物。对于出现POD症状的急性期患者,常给予 抗精神病药物或苯二氮罩类药物进行镇静处理。不仅 缺乏稳定疗效，还有可能造成长期认知功能恶化。因 此,研发针对性治疗药物仍是临床的一大挑战和紧要 任务。以往研究多探索益智药(包括胆碱酯酶抑制药多 奈哌齐、美金刚和卡巴拉汀等药物)对PND的疗效。基础实验显示，术前使用多奈哌齐预处理可减轻老年 小鼠中枢胆碱能损伤，并改善手术后的学习记忆能力 下降冋。但临床研究结果差异却较大，均未能重复出 较为理想的结果。因此，目前尚无证据表明针对AD 的益智药可改善PND。此外，右美托咪定(d ex med et o mid in e,DEX)作为 常用的麻醉药物，本身具有抗炎作用，也被用来探索 针对PND的疗效，然而临床研究结果也不一致。部分 学者认为DEX作为麻醉诱导药物列或者术前用药冋 可以降低PND的发生率,也有研究者发现在老年患者 重大手术中给予更高剂量DEX并未显著改善POD的 发生率和长期认知功能如。4.2非药物干预4.2.1嗅觉刺激 研究发现，PND患者术前嗅觉辨 别能力下降、嗅觉阈值下降,嗅觉功能受损，且上述嗅 觉功能改变在术后1周仍然存在如。持续21 d的嗅 觉刺激不仅能改善小鼠术后学习、记忆能力的损伤,还能逆转因麻醉手术导致的嗅上皮损害和海马神经 元突触功能障碍,并逆转POD表型。作为一种安 全、经济、便捷的手段，嗅觉干预可使麻醉手术导致的 认知功能损害症状得到逆转，其应用前景值得期待。4.2.2 物理干预 重复经颅磁刺激(r epea t ed t r a n-sc r a n ia l ma gn et ic st imu l a t io n,r TMS)是_种常用的非 侵入性脑刺激技术，已被证实其在神经/精神疾病患 者认知功能损害中的作用。最近的临床研究显示，针 对下肢关节置换术的老年患者左侧前额叶背外侧皮 层,仅予阳极性经颅直流电刺激1次，就能降低POD 的发生率列。因此,经颅磁刺激/电刺激也许是PND 值得期待的预防及治疗手段。4.2.3社会心理支持 良好的社会心理支持对预防 PND发生、改善患者的长期结局具有有益作用时。兴 趣爱好丰富、社会支持良好以及基线认知水平较高的 患者即使发生POD,其远期预后仍好于对照组凶。此 外，手术前焦虑、抑郁情绪水平也会影响术后POD的 发生跑。因此，患者所在的手术科室、麻醉科及精神 科等应开展术前会诊联络工作,提供积极心理支持,减少老年患者PND的发生。5小结综上所述，手术麻醉的目的早已不局限于去除原 发病灶或安全完成手术,麻醉与手术对于老年患者大 脑功能短期甚至长期的影响应予以充分重视。随着 对PND发病机制的逐渐解析和检测手段的不断进步，未来将有望建立PND的客观生物诊断标准，并研发出 针对性的治疗药物。突破目前从精准诊断到精准治 疗上的临床困境,为老年患者麻醉手术后脑保护及减 少AD发病奠定基础。参考文献1 Ev er ed L,Sil ber t B,Kn o pma n DS,et al.Rec o 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Wa r d CG,Ec k eu h o f f RG.Neu r o c o gn it iv e a d v er se ef f ec t s o f a n est h esia in a d u l t s a n d c h il d r en:Ga ps in k n o w l ed ge J.Dr u g Sa f,2016,39(7)：613-626.6 Amer ic a n Psy c h ia t r ic Asso c ia t io n.Dia gn o st ic a n d st a t ist ic a l ma n u a l o f men t a l d iso r d er s,f o u r t h ed M.Wa sh in gt o n,DC：Amer ic a n Psy c h ia t r ic Asso c ia t io n,1994.7 Gu sma o-Fl o r es D,Sa l l u h JIF,Ch a ih u b RA,et al.Th e c o n f usio n a ssessmen t met h o d f o r t h e in t en siv e c a r e u n it(CAM-ICU)a n d in t en siv e c a r e d el ir iu m sc r een in g c h ec k s(ICDSC)f o r t h e d ia gn o sis o f d el ir iu m:a sy st ema t ic r ev iew a n d met a-a n a l y sis o f c l in ic a l st u d iesJ.Cr it Ca r e,2012,16(4):R115.8 Liu XL,Yu Y,Zh u SM.In f l a mma t o r y ma r k er s in po st o per at iv e d el ir iu m(POD)a n d c o gn it iv e d y sf u n c t io n(POCD):A met a-a n a l y sis o f o bser v a t io n a l st u d ies J.PLo S On 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al.Dex med et o mid in e f o r pr ev ent io n o f d el ir iu m in el d er l y pa t ien t s a f t er n o n-c a r d ia c su r ger y:a r a n d o mised,d o u bl e-bl in d,pl a c ebo-c o n t r o l l ed t r ia l J.La nc et,2016,388(10054):1893-1902.26 Dein er S,Lu o XD,Lin HM,et al.In t r a o per a t iv e in f u sio n o f d ex med et o mid in e f o r pr ev en t io n o f po st o per a t iv e d el ir iu m a n d c o gn it iv e d y sf u n c t io n in el d er l y pa t ien t s u n d er go in g ma jo r el ect iv e n o n c a r d ia c su r ger y:a r a n d o mized c l in ic a l t r ia l J.JAMA Su r g,2017,152(8):el 71505.27 Zh a n g C,Ha n Y,Liu XJ,et al.Od o r en r ic h men t a t t en u a t es t h e a n est h esia/su r ger y-in d u c ed c o gn it iv e impa ir men t J.An n Su r g,2022,277(6):el 387-el 396.28 Ta o MS,Zh a n g S,Ha n Y,et al.Ef f ic a c y o f t r a n sc r a n ia l d ir ec t c u r r en t st imu l a t io n o n po st o per a t iv e d el ir iu m in el d er l y pa t ien t s 672老年医学与保健 2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.4u n d er go in g l o w er l imb ma jo r a r t h r o pl a st y:A r a n d o mized c o n-t r o Ued t r ia l J.Br a in St imu l,2023,16(1):88-96.29 Sh i ZY,Mei XC,Li C,et al.Po st o per a t iv e d el ir iu m is a sso c ia t ed w it h l o n g-t en n d ec l in e in a c t iv it ies o f d a il y l iv in g J.Anest h esio l o gy,2019,131(3):492-500.30 Ya n g KL,Det r o y er E,Va n Gr o o t v en B,et al.Asso c ia t io n bet w een pr eo per a t iv e a n x iet y a n d po st o per a t iv e d el ir iu m in o l d er pa t ien t s:a sy st ema t ic r ev iew a n d met a-a n a l y sis J.BMC Ger ia t r,2023,23(1):198.作者简介：申远，主任医师、教授、博士研究生导师。现任国家 精神疾病医学中心副主任、上海交通大学医学院附属精神卫生中心 党委副书记、同济大学医学院麻醉与脑功能研究所常务副所长等。兼任精神医学教学指导委员会分委会委员、中国心理卫生协会理 事、上海市医学会行为医学专科分会副主任委员。主持国家自然科 学基金重大项目、科技部“中国脑计划”子课题等多项国家级重点项 目。主要研究领域为围手术期神经认知障碍，先后发表SCI论文50 余篇。曾获上海市科技进步奖二、三等奖，多次获得上海市优秀学 术带头人、上海市巾帼建功标兵等荣誉称号。(收稿日期：2023-06-09)(本文编辑：朱音)关注中国老年患者围手术期神经认知功能障碍姜兆舜，顾卫东复旦大学附属华东医院麻醉科，上海200040关键词老年人;围手术期神经认知功能障碍;预测模型;脑功能;危险因素顾卫东教授我国已步入老龄化社会，老年人的医疗需求日益 增加，其中M65岁的老年患者接受外科手术的比例显 著增加，占全部手术患者的1/41/3。由于老年患 者生理储备降低,代偿能力减弱，多脏器功能下降，因 此手术后面临的并发症风险也大大升高。神经精神 系统疾病是导致术后残疾甚至围手术期死亡的重要 原因。围手术期神经认知功能障碍(per io per a t iv e n eur o c o gn it iv e d iso r d er s,PND)是术后最常见的神经精神 系统并发症，严重影响患者术后康复和生活质量。但 是目前PND缺乏特异、有效的临床治疗手段。因 此，将PND的防治关口前移、聚焦术前筛选PND高危 患者，有助于减少PND的发生，从而改善老年患者术 后转归以及长期的生活质量。1 PND的定义及危害PND按照发病时间可分为术前已存在的认知功 能损害、术后请妄(po st o per a t iv e d el ir iu m,POD)、神 经认知恢复延迟(d el a y ed n eu r o c o gn it iv e r ec o v er y,DNR)以及术后神经认知障碍(n eu r o c o gn it iv e d iso rd er s,NCD)等4个亚类。POD是指术后1周内或出 院前出现的意识水平紊乱以及认知功能损害；DNR 则是指患者在术后1个月内发生的认知功能障碍；若术后112个月认知功能出现损伤，则定义为术 后NCD。在PND各亚类中,POD和DNR严重影响老年患 者术后短期的恢复与转归,可使术后并发症增多、住 院时间延长。而术后NCD则会给老年患者术后长 期功能康复、生活质量以及心理健康造成极大的影 响，同时也会加重家庭及社会的经济负担。我国人口 老龄化进展迅速，老年人对于手术的需求也日益增 加。相较于年轻患者，老年患者在经历手术打击后发 生PND的风险大大增加，老年患者POD的发生率为 基金项目：国家自然科学基金面上项目(82271286)；上海市科学技术委员会创新研究专项(20Y1190020)通信作者：顾卫东，电子信箱：h d mz0800163.c o m 673