联合降压治疗对老年高血压合并轻度认知功能障碍患者血压及认知功能疗效的评价.pdf

临床研究联合降压治疗对老年高血压合并轻度认知功能障碍患者血压及认知功能疗效的评价徐电，李榕，彭燕，薛姣（空军军医大学第一附属医院老年病科,陕西西安710032）摘要：目的探讨两种联合降压方法对老年高血压合并轻度认知功能障碍(MCI)患者血压及认知的影响。方法共选取了 2018 年 7 月2021 年 11 月在空军军医大学第一附属医院治疗的老年 2 级高血压病且合并轻度认知功能障碍患者 198 例，年龄（6579）岁，随机分为厄贝沙坦组（苯磺酸氨氯地平片结合厄贝沙坦片，n=98)和美托洛尔组（苯磺酸氨氯地平片结合琥珀酸美托洛尔，n=100)。用药第 4 周、第 8 周、第 12 周及第 24 周分别检测血压，并于治疗前和疗程后以蒙特利尔认知评估量表（MoCA）进行问卷调查，MoCA26 分定义为 MCI，血压140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）为血压达标标准。结果两组基本信息比较无统计学差异，在第 4、8、12 与24 周比较降压达标率，两组间无统计学意义。与纳入时相比，在第 4 周、第 8 周、第 12 周与第 24 周两组收缩压和舒张压均降低（均P0.05），用药间越长，降低数值越大，但两组间的差异没有统计学意义。厄贝沙坦组治疗后MoCA 评分较治疗前有显著提高（P0.01），治疗后MoCA 评分较治疗后美托洛尔组 MoCA 评分有显著提高（P0.01）。美托洛尔组 MoCA 评分治疗前后无显著性差异。结论在降压疗效相同的情况下，苯磺酸氨氯地平片联合厄贝沙坦片相较于联合琥珀酸美托洛尔缓释片，能更有效的促进老年高血压患者的认知功能。关键词：老年；高血压；认知功能；药物治疗中图分类号：R544.1文献标识码：A 文章编号：1009-7236(2023)04-0412-04DOI：10.12125/j.chj.202207033开放科学(资源服务)标识码(OSID):网络出版地址：http:/ between amlodipine plus irbesartan and amlodipine plusmetoprolol regimen on blood pressure and cognitive function in elderlyhypertensionXU Dian，LI Rong，PENG Yan，XUE Jiao(DepartmentofGeriatrics,FirstHospital,AirForceMedicalUniversity,Xian710032,Shaanxi,China)Abstract:AIMTocomparetheeffectofamlodipineplusirbesartanandamlodipineplusmetoprololonblood pressure and cognitive function in elderly hypertension.METHODS A total of 198 elderlypatientswithgrade2hypertensionandmildcognitiveimpairmentwhoweretreatedintheFirstAffiliatedHospitalofAirForceMedicalUniversityfrom2018to2021,aged(65to79)years,wererandomlydivided into irbesartan group(amlodipine besylate combined with irbesartan tablets,n=98)andmetoprololgroup(amlodipinebesylatecombinedwithmetoprololsuccinate,n=100).Thebloodpressurewas measured at the 4th,8th,12th and 24th weeks of medication,and a questionnaire survey wasconductedwiththeMontrealCognitiveAssessment(MoCA)beforeandaftertreatment.MoCA26wasdefinedasMCI,andbloodpressure140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)wasthestandardforblood基金项目：国家自然科学基金面上项目（82070263）；空军军医大学临床研究项目（2022LC2252）通讯作者：李榕，副主任医师，主要从事代谢综合征机制研究Email：作者简介：徐电，主治医师，硕士Email：412心脏杂志（ChinHeartJ）2023，35（4）pressurecompliance.RESULTSTherewasnostatisticaldifferencebetweenthetwogroupsintermsofbasicinformation.Therewasnostatisticaldifferencebetweenthetwogroupsintermsoftherateofreachingtheantihypertensivegoalatthe4th,8th,12thand24thweeks.Comparedwiththatatthetimeofinclusion,thesystolicanddiastolicbloodpressureofthetwogroupsdecreasedatthe4th,8th,12thand24thweeks.Thelongerthemedicationwas,thegreaterthereductionwas,bothP0.05,buttherewasnostatistically significant difference between the two groups.MoCA score in irbesartan group wassignificantly higher than that before treatment(P0.01),and MoCA score in metoprolol group wassignificantlyhigheraftertreatment(P0.01).TherewasnosignificantdifferenceinMoCAscorebeforeandaftertreatmentinmetoprololgroup.CONCLUSIONAmlodipineplusirbesartanormetoprololfor24weeksequallyreducesbloodpressureandtheformerissuperiortothelatteroncognitivefunctionimprovementinthispatientcohort.Key words:oldage；highbloodpressure；cognitivefunction；drugtreatment全球已经进入老龄化社会，高血压病在老年人中是常见的疾病，且也是心脑血管疾病最重要的危险因素1。认知功能障碍是老年人最常见的神经系统疾病之一，其患病率及发病率逐年升高，是公认的影响老年人寿命与生活能力的关键因素。轻度认知功能障碍（MCI）在高血压患者中非常常见，且其发生与高血压的分级水平具有相关性2。目前有报道称降压治疗对老年高血压合并 MCI 患者的认知功能有一定程度的影响，但具体机制尚不明了3。鉴于高血压、降压治疗及认知功能障碍三者之间的关系，明确何种降压治疗方案对 MCI 改善具有重要意义。有资料指出，钙离子通道阻断剂（CCB）、血管张紧素 II 受体拮抗剂（ARB）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可以改善高血压合并认知障碍患者的认知功能，且联合用药优于单一疗法4,5。本研究讨论以苯磺酸氨氯地平片为主的两种联合降压治疗方案对老年高血压合并 MCI 患者血压控制及认知功能的影响。1对象和方法1.1对象选择 2018 年 7 月2021 年 11 月于空军军医大学第一附属医院诊断为高血压合并MCI 的门诊或住院患者。按照中国高血压防治指南（2018 版）规定的高血压诊断为：“在未使用降压药物的情况下，非同日，指非同一天三次测量诊室的血压，收缩压140mmHg（1mmHg=0.133kPa），或和舒张压90mmHg”。试验研究对象选取收缩压（160179）mmHg，和或舒张压在（100109）mmHg之间的高血压病 2 级的患者。并选用了美国精神疾病联盟第 5 版精神状态障碍诊断和统计学使用手册中有关 MCI 的标准诊断：“记忆力和认知功能进行性减退，但并不妨碍正常生活行为，且没有达到痴呆的诊断”。试验入选了 198 例（有 402 例患者达到纳入标准，242 例患者愿意参与研究，共有 20 例患者因为血压控制不佳而退出实验，24 例患者不愿意继续随访），随机分为厄贝沙坦组（苯磺酸氨氯地平片结合厄贝沙坦片，n=98）和美托洛尔组（苯磺酸氨氯地平片结合琥珀酸美托洛尔，n=100）。纳入标准：年龄（6579）岁；新发、从未使用降压药品,及停用 2 周以上降压药物；对苯磺酸氨氯地平片、厄贝沙坦片和琥珀酸美托洛尔缓释片均不过敏。排除标准：继发病变的疾病；心脏衰竭、瓣膜型心脏病突发、严重程度心律失常和心肌病；哮喘；肝、肾功能不全；肿瘤；精神性疾病。1.2方法1.2.1用药方案厄贝沙坦组用苯磺酸氨氯地平片5mg+厄贝沙坦片 150mg，均每日一次；美托洛尔组用苯磺酸氨氯地片 5mg+琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg，均每日一次。晨起空腹服用，服药 4 周后，如果血压达标，则继续按原有方法治疗，直到研究完成后。如血压仍不达标，将苯磺酸氨氯地平片的剂量再增加 1 倍，用药 8 周后，如果血压仍然达不到标准，即退出研究，医生再进行药物选择。主要药品：苯磺酸氨氯地平片（产品名：络活喜，5mg/片，辉瑞医药有限公司）；厄贝沙坦（产品名：安博维，150mg/片，赛诺菲医药有限公司）；琥珀酸美托洛尔缓释片（产品名：倍他乐克，47.5mg/片，阿斯利康有限公司）。1.2.2血压测定方案根据中国高血压防治指南关于血压测量的标志：测定时间为 8:00 至 10:00，每隔（12）min，重复测定 1 次，并记录前 2 次测定的平均值；若 2 次收缩压与舒张压测定值之差超过5mmHg，则重复测量，并以取 3 次测定的平均数。心脏杂志（ChinHeartJ）2023，35（4）413以血压140/90mmHg 为降压治疗目标。1.2.3基本信息采集与评估指标在治疗前，填写背景资料，包括患者的年龄、身高、体质量、体质量指数、腰围、血糖、血脂和病人是否吸烟（吸烟的定义是一年或更长时间内每天吸烟超过 1 支）。有无喝酒（喝酒的定义是一周平均喝 3 次或更多酒，每饮1 次相当于 50mL 酒精或更多）。用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评价认知功能，MoCA 的总得分为 30，若 MoCA 小于 26 分定义为 MCI，且受高等教育的年限12 年以上者，加 1 分。x1.3统计学处理使用 SPSS25.0 软件处理，计量数据用 s 来显示，其组间的对比用 t 检验，计数数据的对比用 2检验，两组（厄贝沙坦组及美托洛尔组）降压疗效是否存在差异以及同一组两个时点上血压对比用重复测量方差分析，对比治疗前、后（纳入时与 24 周）两组患者认知功能改变情况用配对t 检验。以 P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1两组基本信息比较厄贝沙坦组和美托洛尔组在年龄、身高、体质量、体质量指数、腰围、臀围、空腹血糖、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、吸烟和饮酒方面的差异均没有统计学意义，见表 1。表1两组一般情况比较项目美托洛尔组（n=100）厄贝沙坦组（n=98）年龄（岁）74.02.872.86.2身高（cm）173817244体质量（kg）744744体质量指数（kg/m2）254.91.725.01.8腰围（cm）847847臀围（cm）997987空腹血糖（mmol/L）5.10.55.20.5TC5.00.94.90.8TG1.70.51.90.6LDL-C3.00.62.80.7HDL-C1.00.30.90.2吸烟12（12）10（10）饮酒11(11)8(8)表中计数资料均为例数（%）2.2血压达标率比较全部纳入者分别于联合治疗第 4、8、12 与 24 周进行两组比较，显示血压达标率在两组间比较均无统计学意义，见表 2。表2两联合治疗组达标率比较项目美托洛尔组（n=100）厄贝沙坦组（n=98）第4周达标率45(45)45(46)第8周达标率94(94)93(95)第12周达标率96(96)95(97)第24周达标率98(98)97(99)表中计数资料均例数（%）2.3不同时间点血压水平变化与纳入时相比，在第 4 周、第 8 周、第 12 周与第 24 周两组收缩压和舒张压均降低，用药间越长，降低数值越大，均 P0.05，但两组间的差异没有统计学意义，见表 3。表3两组患者血压不同时间点的比较 x（s）项目美托洛尔组收缩压（n=100）厄贝沙坦组收缩压（n=98）美托洛尔组舒张压（n=100）厄贝沙坦组舒张压（n=98）纳入时165.35.1165.24.7102.34.1101.45.1第4周137.74.2a140.04.6a83.94.2a88.04.4a第8周132.54.0a130.26.0a81.53.7a81.53.7a第12周131.13.3a129.44.3a79.43.8a80.43.6a第24周130.23.6a129.43.4a77.95.0a78.94.2a与纳入时相比较，aP0.052.4认知功能比较厄贝沙坦组治疗后 MoCA 评分较治疗前有显著提高（P0.01），治疗后MoCA 评分较治疗后美托洛尔组 MoCA 评分有显著提高（P0.01）。美托洛尔组 MoCA 评分治疗前后无显著性差异,见表 4。表4两组患者治疗前后 MoCA 评分的比较 x（s）项目美托洛尔组（n=100）厄贝沙坦组（n=98）治疗前20.21.820.11.7治疗后20.11.724.12.0bd与治疗前比较，bP0.01；与美托洛尔组比较，dP0.013讨论最新统计资料指出，在中国 60 岁以上老人，高血压病的发生率已达到 53.26%6，老年人的高血压发生率随着年纪的增加而显著提高。CCB、ACEI、ARB、受体阻滞剂均可作为老年高血压患者降压治疗用药选择。由于 2 级以上的高血压患者大多都需要联合降压疗法，按照我国关于中国高血压指南 2018 年修订版建议，CCB 可与其它 4 类降压药（ACEI、ARB、受体阻滞剂、利尿剂）联合应用。联合降压疗法，既能降低单药使用后引起不良反应的414心脏杂志（ChinHeartJ）2023，35（4）风险，且有助于长期降压的管理，是有效维护心、脑、肾靶脏器健康和减少损伤的关键手段，从而可以降低心血管疾病的病死率和致残率7。2019 年中国老年高血压指南建议尽量采用长效制剂，基于 CCB的联合方案获得大量证据支持，成为联合用药的依据。本次结果表明，治疗后 4、8、12 及 24 周时，苯磺酸氨氯地片+厄贝沙坦片及苯磺酸氨氯地片+琥珀酸美托洛尔，两组的血压达标率两组间比较，差异无统计学意义。高血压会造成大脑的病理生理变化（如血管的重构、白质病变、淀粉样血管病变等）致认知功能的减退8。调查也表明，血压的增加导致中枢神经系统的并发症（如血管性痴呆、阿尔兹海默病）的风险也随之增加9。降压可在认知功能不同层面发挥不同作用10，未控制的高血压可导致认知功能下降，且降压治疗与认知功能的获益相关11。肾素-毛细血管张紧素体系（RAS）分布于中枢神经系统，分泌大量肾素，并把血管张紧素原分解成血管张紧素转换酶和血管张紧素 II。已有研究发现ACE 水平与脑组织萎缩和 A 淀粉样蛋白（阿尔茨海默病的一个特异性指标）水平呈正相关12。所以ARB 或者 ACEI 可通过抑制 ACE 降低 A 淀粉样蛋白生成，减轻神经元和神经纤维受损，进而保护高血压患者认知功能。ACEI 和 ARB 都是作为主要作用于肾素-血管紧张素体系的抗高血压患者用药,它可以利用其药理机制通过调节血管和干扰 A 淀粉样斑块的沉积来延缓 MCI13。已有的一些研究表明，ARB 能使患者脑血流增加，从而改善患者的日常生活能力及记忆力，而 ACEI 却无法获益14。ARB相比 受体阻滞剂更能提高患者的记忆功能15。2013 年的一项亚洲衰老研究显示，使用 CCB、ACEI 与认知障碍没有显著相关性16，同年也有研究显示所有高血压药物都可以降低老年痴呆的发病率。然而，受体阻滞剂对神经的保护作用较其它类型相对弱17。衰老易损伤神经细胞钙降解能力，导致过度钙内流，从而诱导细胞损伤，致使神经细胞死亡，由此导致认知功能障碍。有报道揭示钙拮抗剂在一定程度上对高血压患者的神经有保护作用18。MCI 虽发生率极高，但病情相对隐匿，是正常衰老与痴呆症之间的一个临床过渡状态19。简易精神状态评价测量（MMSE）和 MoCA 是目前应用得最为普遍的测量认知的工具，但其中以 MMSE 在临床应用历史更长，作为经典的心理测评量表仍有其局限，例如:易受教育程度影响、对 MCI 不敏感、时间和地点定向的权重高等。由于其执行功能难度低、情景记忆及语义记忆项目少、延迟回忆项目难度低，导致对 MCI 的筛查特异性低。MoCA 为解决 MMSE 的局限性而开发，它对各种原因导致的 MCI 都较敏感20。因此，本研究使用 MoCA 来评价轻度认知功能障碍。之前的研究仅有单一降压药物对认知功能的影响，但临床上更倾向于联合降压治疗，且鉴于老年群体的独特性，本研究的新意在于探讨联合降压治疗方案对老年高血压病患者认知功能的影响。结果初步揭示，苯磺酸氨氯地平与厄贝沙坦片联合使用，可不同程度地逆转老年高血压病患者的认知功能，从而有助于提高老年高血压病患者的依从性。实验表明血压高低与认知功能有一定相关性，可能机理为血压升高可使血管壁重构，且血压升高加速动脉粥样硬化进展，使脑供血不足，造成认知功能障碍。研究已经表明了不同的联合降压方案对老年患者认知功能的影响存在着差别。依过去资料分析，应用于降压制剂者其认知功能障碍的诊出率高达 63%，而使用 受体阻滞剂时，有 69.2的病人患有认知功能障碍。取检验水准=0.05，且 II 类误差概率=0.10 时，检验效能即为1=0.9，k=1，样本量则为下列方法：N1=N2=f（a，）1（11）+2（12）/（21）2，f（a，）=10.5。上述计算时，需要样本量例数各 68 个，选取随访期间试验组不依从率为 15%，两组共实际需要样本量应156 个。但由于患者选择困难，尽管 402 例患者满足选择标准，24 例患者不愿参与研究，当前仅选择198 例患者，未满足设计计算样本量数要求，存在偏倚现象；此外，有多个反应认知功能障碍的量表，但我们仅选取其中的一个量表进行研究；再者，长期随访对远期患者认知功能改善情况有待深入研究。参考文献：Levi Marpillat N,Macquin-Mavier I,Tropeano AI,et al.Antihypertensive classes,cognitive decline and incidence ofdementia:a network meta-analysisJ.J Hypertens,2013,31(6):10731082.1Duron E,Hanon O.Hypertension,cognitive decline anddementiaJ.Arch Cardiovasc Dis,2008,101(3):181189.2LacruzME,TillerD,KluttigA,et al.Associationoflate-lifechangesinbloodpressureandcognitivestatusJ.J 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