雷公藤制剂在肾移植领域的应用.pdf

374实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4综述雷公藤制剂在肾移植领域的应用杨成龙，刘思，钟子齐，王钢（吉林大学白求恩第一医院泌尿外二科，吉林 长春 103033）DOI：10.3969/j.issn.2095-5332.2023.04.020 通讯作者：王钢，Email：wang_ 随着人类平均寿命的延长，老年性疾病的发生率增加，特别是心血管疾病、糖尿病和慢性炎症这类的慢性疾病发病率明显上升，糖尿病、高血压的主要靶器官是肾脏，肾脏功能受损，导致慢性肾病。据不完全统计，在我国慢性肾病发病率约 11%，患者数量庞大，许多慢性肾病最终导致肾功能衰竭。2016 年全球终末期肾脏患者约 700 多万人1。我国自 1972 年器官移植事业开始起步，发展到今，中国肾移植数量位居世界第 2 位。肾移植成为治疗终末期肾脏病最有效的方法，一方面可以使患者生命得以延续，另一方面也极大地提升了患者的生存 质量2。随着医疗技术进步，免疫抑制方案从环孢素、硫唑嘌呤向他克莫司、霉酚酸酯不断迭代更新，受者的近、中期生存率有了大幅度的提升，现有的免疫抑制方案虽然已取得了令人鼓舞的近期疗效，但移植肾的长期存活仍是移植医护人员需要面对的难题之一3-4。慢性移植肾失功，一方面与免疫抑制剂应用相关，肾移植受者需要常规服用三联免疫抑制剂，但是长时间服用免疫抑制剂会引发不良发应。另一方面，与即使常规服用免疫抑制剂，仍有相当一部分肾移植术后受者出现慢性排斥反应以及慢性移植肾病有关。针对上述问题，目前新免疫抑制方案，如西罗莫司、利妥昔单抗、硼替佐米5、巴利昔单抗、贝拉西普6、阿伦单抗、艾库珠单抗7，以及间充质干细胞、调节性树突状细胞等细胞治疗正在研发之中8。在我国，一些具有免疫抑制作用的中药，如青蒿素9、雷公藤等也已开展研究并在临床应用，特别是雷公藤制剂，大量的基础与临床研究显示其不仅能够减少排斥反应发生，而且能够对慢性移植肾病，特别是蛋白尿发挥很好的治疗作用。本文就雷公藤制剂在肾移植领域的研究做一 综述。1 雷公藤制剂简介 雷公藤制剂是指雷公藤及其同属植物昆明山海棠、或以其为原料经过提取制成的现代中药成药，雷公藤（Tripterygium wilfordii Hoo k.f.）与昆明山海棠T.hypoglaucum（Lvl.）Hutch.同属于卫矛科雷公藤属植物，所含的主要化学成分相似，具有着相似的临床功效10。迄今已从雷公藤属植物中共分离鉴定了 140 种以上各种类型的天然化合物，主要包括以雷公藤甲素（Triptolide，亦名雷公藤内酯醇）为代表的二萜类，雷公藤红素（celastrol）、雷公藤内酯甲（wilforlide A）为代表的三萜类、各种生物碱以及表儿茶素等其他化合物。目前临床上使用的雷公藤相关制剂有雷公藤片、雷公藤多苷片（早前称为雷公藤多苷片）、昆明山海棠片、火把花根片、昆仙胶囊等。需要注意的是，不同的雷公藤制剂因为制剂工艺的不同，药物的主要有效成分具有一定的差异，在临床上疗效与安全性是有很大区别的11。传统医学认为雷公藤具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒等功效，现代药理研究表明雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫抑制、抗生育、抗病毒、神经组织保护等作用12。在慢性肾脏病临床有着广泛的使用，能够降低尿蛋白、降低血肌酐，延缓肾功能进展13。在肾移植领域研究较多的单体成分是雷公藤甲素，药物是雷公藤多苷片、火把花根片、昆仙胶囊等。2 雷公藤在移植领域的药理作用 中山三院移植中心 Zhao 等14在对皮肤移植及肾移植鼠的研究中发现，雷公藤甲素抑制供体特异性抗体（donor specific antibody，DSA）的产生，对血清 DSA-IgG 的抑制明显，但对 DSA-IgM 无作用，能显著降低抗体介导的排斥反应（antibody-mediated rejection，AMR），进 而 降 低 DSA 介 导 移 植 肾 损375实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4伤、延长生存期。同时观察到受体脾中 B 细胞数量（B220+CD19+）、血 浆 B 细 胞（B220+CD19+CD138+）和记忆 B 细胞（B220+CD19+CD27+）明显减少，增加血浆 B 细胞百分比，降低移植肾中 B 细胞浸润，减少移植组织中巨噬细胞数量和 M1 IFN-r、M2 IL-4 表达，体外研究发现雷公藤甲素可以抑制 B细胞分化和抗体分泌，呈剂量依赖方式增加 B 细胞凋亡，显著降低 CD138+CD27+细胞分化，显著降低 IgA、IgG、IgM 水平。南京鼓楼医院郭宏骞等15发现雷公藤内脂醇能够抑制大鼠骨髓来源的树突状细胞成熟，并促进 CD25+foxp3+调节性 T 细胞的表达，这表明雷公藤内酯醇可能有助于预防肾移植排斥反应。也有研究显示雷公藤内酯醇可体内抑制 TLR4 的激活，抑制 CD4+记忆 T 细胞介导的急性排斥反应，从而减少移植器官的损伤并延长存活时间16-17。陈学勋等18发现雷公藤甲素上调 PD-L1 表达，增加调节性 T 细胞，调节 T 淋巴细胞亚群，抑制肾脏排斥反应，延长移植肾存活时间。雷公藤内酯醇与环孢素有一定的协同作用，两者联合治疗通过抑制树突状细胞的成熟和调节 T 细胞的扩增，可显著延长同种异体移植物的存活时间19-20，雷公藤与火把花根片还可以提高他克莫司血药浓度21-22。这些都意味着联合使用雷公藤制剂可以减少钙调神经磷酸酶抑制剂的应用剂量，进而减少相关的药物毒性。在对成药的研究当中，早在 20 世纪 90 年代就发现雷公藤多苷可减少肾移植大鼠外周血 NK 细胞数量，抑制单核细胞、NK 细胞、T 淋巴细胞和 IL-2R 阳性细胞在移植肾组织内的浸润，减少尿 IL-6 的产生，肾小球基底膜增厚、肾小管空泡变性、坏死及间质水肿明显减轻，可抑制移植肾组织排斥反应23-24。雷公藤总苷可抑制异型鼠脾细胞诱导的迟发型超敏反应，抑制混合淋巴细胞反应及抑制杀伤性 T 淋巴细胞杀伤靶细胞活性，进一步研究表明，雷公藤明显抑制 T 细胞对丝裂原 ConA 的增殖反应，说明雷公藤抑制细胞介导的免疫应答。应用小鼠异基因骨髓移植模型研究发现，雷公藤具有明显的抗移植物抗宿主病作用25。雷公藤多苷能够下调移植肾组织转化生长因子 1 的表达26，可改善 CD4+CD25+调节性 T 细胞/Th17 平衡、调节炎症因子水平27，减轻大鼠移植肾组织病理学损害，抑制慢性排斥反应，保护移植后肾功能。庞伟等28应用标准的慢性排斥反应动物模型，观察到火把花根片可减少慢性排斥反应大鼠的尿蛋白、血清肌酐以及移植肾单个核细胞浸润和慢性纤维化病理评分，与对照组相比差异有显著意义。3 雷公藤在抗排斥反应中的应用 雷公藤在肾移植临床应用也是开始于 20 世纪90 年初，钱叶勇等应用雷公藤多苷（tripterygium glycosides，TII）治疗 13 例同种异体肾移植患者的排斥反应，两组基础治疗均为环孢素+激素，治疗组联合 TII，对照组联合硫唑嘌呤，治疗组血肌酐下降至 176.8 mol/L，时间为（13.44.3）d，而对照组为（23.87.6）d，组间有显著性差异，对照组出现排斥的绝对数高于治疗组，同时发现治疗组移植肾功能恢复较快29。敖建华等30应用雷公藤多苷替代 AZA 应用于肾移植后患者，在激素联合环孢素的基础上，实验组应用雷公藤多苷、对照组应用硫唑嘌呤，各 85 例比较，实验组肾功能恢复正常更快，移植肾 1 年及 2 年存活率更高，感染发生率低，明显优于对照组。张治国等31应用雷公藤醋酸乙酯提取物与环孢素及激素联合用药，抗排斥效果较相应的硫唑嘌呤三联用药方案为佳，不良反应小。刘齐贵等32对比环孢素+硫唑嘌呤+激素三联方案 15 例，应用雷公藤多苷替代环孢素 5 例，替代激素 5 例，替代硫唑嘌呤 3 例，发现雷公藤多苷可减少激素用量 5 10 mg/d，减少环孢素用量 1 2 mg/（kgd），作为替代用药，它可替代环孢素、硫唑嘌呤、激素。南京军区总医院 223 例同期肾移植对照性临床研究，结果显示在强的松+环孢霉素+硫唑嘌呤免疫抑制治疗基础上，联合雷公藤多苷能显著降低急性排斥反应的发生，且双倍剂量雷公藤多苷组术后 3 个月内无急性排斥反应的发生，术后 1 年移植肾病理发现，治疗组与对照组相比，急性排斥反应的病理严重程度更轻，提示联合雷公藤多苷治疗对移植肾远期存活也有良好作用，雷公藤与环孢素有协同作用，治疗组环孢素用量低于对照组33。陈劲松等34在肾移植术后采用雷公藤多 苷+泼尼松+环孢素+硫唑嘌呤免疫抑制剂治疗，对照霉酚酸酯+泼尼松+环孢素方案，两组移植肾5 年存活率相似，外周血白细胞低于正常的发生率以及严重感染的发生率治疗组更低。王远涛等35对比环孢素+激素+霉酚酸酯方案，在肾移植术后围术期及术后 6 个月联合应用雷公藤多苷片，发376实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4现雷公藤多苷片可以加快患者肌酐恢复至正常的速度，降低肾移植术后早期急性排斥反应发生率。从这些研究中可以看到，雷公藤制剂多来替代传统三联方案中的硫唑嘌呤，或与三联方案联合使用，是否可以成为替代他克莫司或环孢素、霉酚酸酯等免疫抑制剂还有待进一步研究。4 雷公藤在移植肾病中的应用 慢性移植肾病（chronic allograft nephropathy，CAN）是导致远期移植肾失功的最常见原因，其主要病理变化包括肾间质纤维化、肾小球硬化以及肾小管萎缩等2。CAN 的病因及机制复杂，临床表现以无尿或少尿、隐匿性肾炎、肾炎综合征、肾病综合征、肾功能不全等症状群多见，尤其是不同程度的蛋白尿为最突出问题之一36。肾移植术后 1 年蛋白尿的发生率为 11%45%，并且随着时间延长逐渐增高。与无蛋白尿相比，蛋白尿阳性患者肾/人存活率更低，因为会增加并发症的发生，其长期存活率也随之降低。蛋白尿的量可做为移植肾功能的预测标志之一37-38。肾移植受者出现蛋白尿的病因多样，概括起来主要包括免疫性和非免疫性。免疫性因素主要是指由于各种排斥反应、复发或新发的肾小球肾炎等；非免疫性因素主要是指缺血/再灌注损伤、高血压、抗排斥药物的肾毒性以及肾单位不足 现象39。在一项 105 例肾移植术后蛋白尿患者回顾分析中发现，排斥反应和复发或新发性肾病是最常见原因40。针对移植蛋白尿的治疗，目前现代医学主要还是依靠血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素受体阻制剂（angiotensin receptor blocker，ARB）以及调整免疫抑制药的使用方案，一方面 ACEI/ARB 受到患者肾功能的限制，另一方面免疫抑制剂的不良反应等，使得治疗效果并不理想41。近些年中医药的治疗在移植蛋白尿中的应用越来越受到重视，特别是雷公藤制剂。高文波等42在接受肾移植术后出现蛋白尿的患者，经对症处理、调整免疫抑制剂、加用百令胶囊等措施后，效果不佳的 158 例患者，给予雷公藤多苷，治疗 8 周时，95 例得到缓解，32 例有改善，治疗 12 周时，135 例 得到缓解，14 例有改善。再次出现蛋白尿的患者经重复治疗后尿蛋白消失。黄云等 43对肾移植术后蛋白尿经常规治疗不理想者，分别给予常规剂量雷公藤多苷1 mg/（kgd），分 3 次服用，半量雷公藤多苷0.5 mg/（kgd），分 3 次服用，24 h 尿蛋白定量均低于对照组（P 0.05）。半量组、常规组的环孢素用量均低于对照组（P 0.05），不良反应半量组更低。沈蓓莉等44将移植后蛋白尿患者分为 3 组，治疗组为 2 倍剂量 ARB 联合雷公藤多苷组，雷公藤多苷组不联合 ARB，对照组为原有免疫抑制方案，治疗 12 个月后，治疗组与雷公藤多苷组的24 h 蛋白定量、环孢素血药浓度、环孢素用量均显著低于原有免疫抑制方案治疗，治疗组尿素氮、肌酐浓度也显著低于原有免疫抑制方案治疗组。陈统清等发现雷公藤多苷无论联合氯沙坦还是氨氯地平都可以减少肾移植后蛋白尿，减少环孢素用量，保护移植肾肾功能45。这两项研究说明雷公藤降低肾移植后蛋白尿的作用并不依赖于 ACEI/ARB。张健强等46将使用环孢素联合霉酚酸酯与泼尼松方案，出现 CAN 患者，部分将环孢素切换为他克莫司+雷公藤多苷片治疗，转换后对比原方案 3、6 个月血肌酐及 24 h 尿蛋白水平均有显著性降低，且安全性更好。另外，对于肾移植术后因服用西罗莫司出现的蛋白尿，季曙明等47分别给予雷公藤多苷和缬沙坦随访 12 个月，2 组患者的尿蛋白水平均显著下降，雷公藤组总有效率为 96.3，缬沙坦组为92.0，雷公藤组尿蛋白下降幅度更明显，同时总胆固醇和甘油三酯的水平也明显低于缬沙坦组，雷公藤组血清白蛋白水平明显高于缬沙坦组。田园等48则对照组采用每月1次环磷酰胺1 000 mg静脉滴注，治疗组采用雷公藤多苷片 40 60 mg/d 治疗，治疗 6 个月。治疗组尿 2-MG、1-MG、24 h 尿蛋白定量显著低于对照组（P 0.05）。火把花根片由昆明山海棠去皮木质部根芯提纯加工制成，主要有效成分为雷公藤甲素、雷公藤红素及表儿茶素等49-50，韩述玲等51把 90 例肾移植术后出现蛋白尿的患者分成 3 组，分别给予火把花根片、雷公藤多苷片和环磷酰胺治疗，发现火把花根片疗效与其他两组无差异，但不良反应却最小。刘斌等52将 CAN 患者 56 例分为火把花根片治疗组34 例，对照组 22 例给予安慰剂，基础免疫抑制方案为激素联合环孢素与霉酚酸酯不变，治疗组蛋白尿治疗前为（1.300.42）g/24 h，4、12 周后分别为（0.850.09）g/24 h 与（0.120.06）g/24 h，对照组蛋白尿治疗前为（1.450.51）g/24 h，4、12 周377实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4后分别为（1.390.50）g/24 h与（0.520.77）g/24 h，组间有显著差异。刘龙山等53观察肾移植术后出现 CAN 后，在调整钙调磷酸酶抑制联合霉酚酸酯与激素免疫抑制治疗方案的前提下，治疗组加用火把花根片，对照组不用，中位数随访 19、20 个月，治疗组与对照组前后组内比较，治疗后组间比较均有统计学意义，显示加用火把花根片可改善 CAN 患者的移植肾肾功能，明显降低尿蛋白。李夏玉等54选择尿蛋白 1.0 g/24 h 及血肌酐（serum creatinine，SCr）150 mol/L 的 CAN 患者 33 例，治疗组 15 例 接受火把花根片联合免疫抑制改良方案，对照组 18 例接受免疫抑制改良方案，疗程 6 个月，观察至12 个月，治疗组有效率为 60，显著高于对照组的 22，治疗 3、6 个月时 24 h 尿蛋白也显著低于对照组，12 个月随访结束时，治疗组 Scr 及肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCr）水平保持稳定，对照组 SCr 水平显著升高及 CCr 水平显著降低54。雷公藤制剂作为一种植物药，有着广泛的药理作用，尤其是其免疫抑制作用已越来越引起移植界的关注，在肾移植不但可以减少排斥反应的发生，也可以有效的治疗CAN。由于每个研究观察时间短，病例数较少，对其长期疗效还难以评价，需要大样本、长疗程的临床研究探索。另外雷公藤制剂成分复杂，不同的雷公藤制剂疗效与安全性有较大差别，临床上要区别对待，生殖系统等不良反应也需要注意55。目前雷公藤仍有新的单体成分或半合成单体成分出现，研究有效成分的化学结构，提纯分离改构56-59，探索新剂型60，保留疗效的前提下减少不良反应，是雷公藤制剂的基础研究方向。在肾移植临床上探索出合适的用药方案，以期在肾移植术后排斥反应与 CAN 的治疗中发挥更好的作用。参考文献 1 伊特格乐图，陈国俊.肾移植免疫学研究进展 J.海南医学，2020，31（10）：2683-2687.2 罗子寰，孙启全.2021 年肾移植研究大盘点：来自中国的声 音 J.器官移植，2022，13（3）：325-332.3 HART A，SMITH J M，SKEANS M A，et al.OPTN/SRTR 2015 annual data report：kidneyJ.Am J Transplant，2017，17（1）：21-116.4 吴灵洁，叶珍洁，张晓颖，等.免疫抑制剂治疗药物监测在器官移植领域的应用进展 J.药物评价研究，2022，45（3）：583-589.5 CHENG H，XU B，ZHANG L，et al.Bortezomib alleviates antibody-mediated rejection in kidney transplantation by facilitating Atg5 expression J.J Cell Mol Med，2021，25（23）：10939-10949.6 孙赫，孙旖旎，程颖.贝拉西普抗排斥反应战场上的新武器 J.器官移植，2021，12（3）：280-287.7 何龙，王博谦.肾移植免疫诱导方案临床应用进展 J.器官移植，2022，12（6）：682-686.8 徐海燕，徐仁芳，何小舟.调节性树突状细胞在肾移植中的应用分析 J.器官移植，2021，11（5）：622-628.9 YANG Z，HAN F，LIAO T，et 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