克罗恩病中西医治疗的研究进展.pdf

现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 金悦，卢文卿，包博文，等基于生物钟基因的胃癌预后风险评估模型的建立 山东医药，（）：，（）：，？，（）：，（）：，（）：，（），（）：（收稿日期：）（本文编辑：郭文）综 述克罗恩病中西医治疗的研究进展刘洋，赵平武，何运胜，陈鑫明，廖锋丸，李雪，廖开丽【提要】克罗恩病（，）的发病率在全球范围内呈逐年增长趋势，其临床表现复杂多变且治疗难度大，严重降低了患者的生活质量。近年来，中西医界在 的内外科治疗上均已取得进一步进展，现代医学在内科治疗上可采取一般治疗、诱导疗法及维持疗法，外科治疗上可根据其并发症的不同采取不同术式，如肠梗阻采用狭窄成形术与回结肠切除术、腹腔脓肿采取经皮导管引流术、肛瘘采取肛瘘塞、注射纤维蛋白胶、直肠推进皮瓣、瘘管切开术、应用夹子夹闭内瘘开口、括约肌间瘘道结扎术、瘘管激光闭合术、锥状切除术等外科治疗手段。而针对病程长的 患者，中医在治疗 时紧握病因病机，治以清利湿热、活血化瘀、疏肝理气为主，并在祛标实的基础上重视健脾益气扶正、培元固本。中医药遣方用药治疗 的临床总有效率不断提高，治疗前后的 活动指数评分（）有所降低，且差异均有统计学意义（）。但中西医结合治疗上仍需努力。【关键词】克罗恩病；研究进展；现代医学；内科治疗；外科治疗；中医治疗中图分类号：；文献标志码：作者单位：成都中医药大学附属绵阳医院；成都中医药大学；黑龙江中医药大学通信作者：赵平武，：基金项目：四川省中医药管理局科学技术研究专项面上项目（）克罗恩病（，）是一种发生于胃肠道的慢性炎症性病变，受累范围可从口腔到肛门，归属于炎症性肠病（，）。的患病率在全球范围内呈增长趋势 ，在丹麦，患病率从 年的 ，增加到 年的 ，而在中国范围内，患病率从 年的 ，增加到 年的 ，。的主要临床表现复杂多变，包括腹痛、腹泻、疲劳；体重减轻、发热、生长缓慢、贫血、脓肿，肛瘘等，少数人可有 肠外表现如坏疽性脓皮病、结节性红斑、巩膜炎等 。克罗恩病的治疗包括内科一般治疗、诱导疗法及维持疗法，外科手术治疗肠梗阻、腹腔脓肿、肛瘘以及中医方剂辨证治疗等，本篇将分别对近年来中西医对克罗恩病的治疗进展进行研究分析。克罗恩病的西医治疗 内科治疗克罗恩病的治疗包括一般治疗、诱导疗法及维持疗法。“诱导疗法”针对活动期病人（分为活动期），旨在诱导患者进入临床缓解（分）；“缓解疗法”针对缓解期病人（分），旨在控制炎症，防止复发（缓解期患者 临床症状再次出现，并伴有实验室炎症指标、内镜和影像学等检查的疾病活动证据）。一般治疗首先应建议 患者戒烟，因吸烟者更容易进展为 型（蒙特利尔分型）病，并增加手术率 。其次，容易诱发营养不良，要关注患者的营养情况。营养不良在 患者中较为常见，故应监测 、铁、钙及维生素等情况 。患者应增加摄入富含 脂肪酸的食物及水果和蔬菜，减少摄入 脂肪酸，对于重症患者，给与营养支持治疗，首选肠内营养，不足时辅以肠外营养 。诱导疗法药物的选择取决于疾病的严重程度和对先前治疗的反应 。现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 轻度活动期 患者：中国专家共识 建议该阶段可用 或布地奈德。有研究表明，大约 服用 药物的患者因不良反应而停药 ，故中国专家共识建议该阶段主要治疗原则是控制或减轻症状，尽量减少治疗药物对患者的损伤。而 指南 则反对使用 诱导轻度活动期 患者缓解，并推荐使用布地奈德诱导仅限于回肠和 或升结肠的该阶段患者的缓解。但是布地奈德可能会出现不良反应。等人 报道一例 岁的活动性回结肠型 患者，在接受布地奈德治疗 周后出现极度虚弱和肌肉疼痛，被诊断为低钾血症诱发的横纹肌溶解症。来自丹麦和明尼苏达州的研究表明 ，的 患者在 发病前接受了皮质类固醇治疗，超过一半的患者表现为类固醇依赖型、类固醇难治型或需要手术治疗。故 患者应谨慎应用皮质类固醇。一旦出现不良反应或者激素依赖等情况，应确保成功停用皮质类固醇，并使用类固醇激动剂 。中度至重度活动期 患者：中国专家共识 指出，局限于回盲部的中度 患者，可考虑应用布地奈德，激素无效或激素依赖时加用硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤；对于激素和硫嘌呤或甲氨蝶呤治疗无效或激素依赖者或不能耐受上述药物治疗者，可用抗 单克隆抗体如英夫利昔单抗（我国目前唯一批准用于 治疗的生物制剂）；合并感染者可使用环丙沙星和甲硝唑。对于重度 患者，应使用全身皮质类固醇，剂量相当于 泼尼松。激素无效时，视情况应用抗 单克隆抗体，或在开始就应用。激素或传统治疗无效者可考虑手术治疗。指南 指出，对于中度活动期患者推荐使用布地奈德，而重度患者则推荐使用全身皮质类固醇诱导缓解并反对硫嘌呤的单一疗法，甲氨蝶呤可被考虑作为类固醇依赖患者的一种选择。对常规治疗反应（激素、硫嘌呤类药物）不充分者，推荐在开始使用英夫利昔单抗时联合使用硫嘌呤。对于常规治疗（激素、硫嘌呤类药物）无效者，推荐使用抗 单克隆抗体（英夫利昔单抗、阿达木单抗和培塞利珠单抗）诱导缓解；对于常规治疗和 或抗 治疗反应不充分者，推荐 或维得利珠单抗用于诱导缓解。合并感染者，可使用抗菌药物，值得一提的是，欧洲药品管理局因致残或潜在永久性事件对环丙沙星的使用实施了限制。缓解疗法中国专家共识 认为用于维持缓解的主要药物包括 、硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤、抗 单克隆抗体。其中，适用 诱导缓解后仍以 作为缓解期的维持治疗；适用激素诱导缓解多以硫嘌呤或甲氨蝶呤作为缓解期的维持治疗；适用英夫利昔单抗诱导缓解仍以英夫利昔单抗作为缓解期的维持治疗。指南 不建议在 患者中使用口服 维持药物诱导缓解，激素依赖性 患者中缓解期维持用药及与中国专家共识一致；在使用抗 单克隆抗体诱导缓解的 患者缓解期的维持治疗仍以该类抗 单克隆抗体为主，对于抗 单克隆抗体联合硫嘌呤类药物诱导缓解的缓解期患者，推荐单用该类抗 单克隆抗体单药维持治疗。表 的内科治疗一般治疗 营养不良患者监测 、铁、钙及维生素等情况增加摄入富含 脂肪酸的食物及水果和蔬菜，减少摄入 脂肪酸 重症患者给与营养支持治疗，首选肠内营养，不足时辅以肠外营养诱导疗法轻度活动期 患者中国专家共识：或布地奈德 指南：布地奈德（仅限于回肠和 或升结肠）中度至重度活动期 患者中国专家共识：布地奈德（回盲部的中度 患者）全身皮质类固醇（重度患者）激素无效或激素依赖时加用硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤；激素和硫嘌呤或甲氨蝶呤治疗无效或激素依赖者或不能耐受上述药物治疗者，可用抗 单克隆抗体如英夫利昔单抗；合并感染者可使用环丙沙星和甲硝唑 指南：布地奈德（中度活动期）全身皮质类固醇（重度患者）常规治疗反应（激素、硫嘌呤类药物）不充分者，英夫利昔单抗时联合使用硫嘌呤。常规治疗（激素、硫嘌呤类药物）无效者，推荐使用抗 单克隆抗体（英夫利昔单抗、阿达木单抗和培塞利珠单抗）诱导缓解。常规治疗和 或抗 治疗反应不充分者，推荐 或维得利珠单抗用于诱导缓解。合并感染者，可使用抗菌药物缓解疗法中国专家共识 、硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤、抗 单克隆抗体 指南抗 单克隆抗体（不建议在 患者中使用口服 维持药物诱导缓解，激素依赖性 患者中缓解期维持用药及与中国专家共识一致）现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 外科治疗虽然 的治疗以内科治疗为主，但是相当部分 患者最终仍需要手术治疗。由于目前 仍不可治愈，因此手术的目的不是治疗疾病本身，而是针对并发症采取的干预措施 。常见的需要外科治疗的并发症包括肠梗阻、腹腔脓肿、肛瘘。肠梗阻 患者发生肠梗阻多见于肠道炎症或肠道纤维增生引起的肠腔狭窄继发肠梗阻。针对两种原因继发的肠梗阻处理的方式也不同。对于炎性狭窄者，经药物治疗后多能缓解，如药物治疗无效可考虑手术治疗 。对于纤维增生性肠狭窄者，有高达 的 患者无法通过药物治疗改善症状，因此这类患者大部分需要手术治疗。常见的术式包括狭窄成形术（）与回结肠切除术。常规 包括 和 狭窄成形术，狭窄成形术适用于 的狭窄，具体操作：在狭窄处做一个纵向切口，并在增厚的肠段的近端和远端延伸约 厘米，然后横向关闭肠切开术。狭窄成形术适用于 的狭窄，具体操作：将狭窄段折叠成“”形，并在肠系膜前缘切开肠。将相对的肠壁缝合在一起以形成盲袋。非常规 如 狭窄成形术 ，具体操作：在狭窄的肠在中点被分开；沿肠壁的反肠壁切开一个纵向切口，向正常肠延伸 厘米；肠的两个分支呈等蠕动结构；横切端呈锥形，行后缝合，再行前缝合。一项最新的研究 比较了常规 与非常规 的术后并发症发生率（；）及术后复发率（；），表明这两种技术都是可行的。回结肠切除术常见的是通过回结肠行端端吻合术。年 提出了一项新的吻合术“吻合术”。一项研究表明 ，吻合术在术后复发、并发吻合口瘘、年无手术生存率等方面均优于端端吻合术，这表明 吻合术是一种可行的方法，但由于该研究未评估内镜下复发，故仍需要大量的研究来揭示 吻合术在内镜下复发情况是否优于回结肠端端吻合术。回结肠切除术传统上不包括回结肠蒂的高位结扎。鉴于越来越多的证据表明肠系膜与 病情进展有关 ，故 等人提出了一种新的术式：术（扩大肠系膜切除术（）吻合术），接受该手术的 名回结肠 患者未出现腹腔内脓毒症或吻合口漏，表明该术式似乎是高度可行和安全的，但仍需要进一步研究以确定该术式是否与减少回结肠 患者术后复发有关。腹腔脓肿 患者腹腔脓肿多继发于肠道透壁性炎症，当受累肠壁出现穿孔，肠道内细菌从患病肠道转移到邻近组织，形成腹腔内脓肿。有文章研究指出，腹腔内脓肿的发生率为 至 。的腹腔内脓肿有多种治疗选择，包括抗菌药物的使用、经皮导管引流术及手术治疗。手术治疗包括探查腹腔和骨盆并清除所有脓肿内容物及安装引流管。等人 评估了包含 名患者的 项研究，发现经皮引流后脓肿复发的风险更高（，），的患者需要后续手术。等人 表明经皮导管 引 流 组 脓 肿 消 退 率 为 ，而 手 术 引 流 组 为 ，手术组脓肿消退的概率更高（，）。值得一提的是，手术引流与相当大的发病率相关，并且如果进行切除和吻合术，则可能并发伤口感染、小肠瘘和吻合口漏。由于此类手术患者的肠壁炎症较重，因此通常认为有必要进行功能性造口术。最近的一项研究表明 ，与传统的经皮导管引流术（）或手术干预（）相比，带集水槽引流管的 穿刺脓肿术后并发症的发生率较低 （）（）（），带集水槽引流管的 穿刺（）显著低于 （）和 （）组的脓肿复发率。肛瘘肛瘘作为克罗恩病常见的并发症，有研究表明 的克罗恩病患者会并发肛周瘘。与一般肛瘘不同，克罗恩病瘘管多为复杂型 。肛周瘘管的治疗旨在促进瘘管的长期愈合，同时保持肛门的连续性并避免分流口 。针对这类并发症的医学干预措施包括肛瘘塞 、注射纤维蛋白胶、直肠推进皮瓣、瘘管切开术、应用夹子夹闭内瘘开口、括约肌间瘘道结扎术（）、瘘管激光闭合术（）、锥状切除术（）等。表 的外科治疗肠梗阻肠道炎症：经药物治疗后多能缓解，如药物治疗无效可考虑手术治疗肠道纤维增生：狭窄成形术（）与回结肠切除术腹腔脓肿抗菌药物的使用、经皮导管引流术及手术治疗探查腹腔和骨盆并清除所有脓肿内容物及安装引流管肛瘘肛瘘塞 、注射纤维蛋白胶、直肠推进皮瓣、瘘管切开术、应用夹子夹闭内瘘开口、括约肌间瘘道结扎术（）、瘘管激光闭合术（）、锥状切除术（）中医对于 的治疗 在治疗时应紧握病因病机，当以清利湿热、活血化瘀、疏肝理气为主，并在祛标实的基础上重视健脾益气扶正、培元固本。而本篇根据对文献总结归纳 ，将按照虚证（脾虚）实证（湿热、气滞血瘀），分别予以阐述。的本虚的治疗 脾虚湿结（湿阻、湿热、虚寒）根据对 病因病机总结归纳得出，多由脾胃气虚，中阳下陷等内在因素导致邪实内生，当从脾胃论治，治以健脾运湿。在宋展 的观察四君子汤加味对改善 炎症状态的研究中，将 例 患者，随机分为两组，实验方选补气健脾名方四君子汤加味：党 现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 参 ，茯苓 ，白术（炒），甘草（炙），升麻 ，桔梗 ，薏苡仁 ，砂仁 ，白蔻仁 水煎服，每日一剂，早晚分服，两组经过 个周期的结果回示：加味四君子汤组在中医证候评分、炎症程度指标以及临床有效率、缓解率上均优于对照组（），且组间卡方检验结果 ，差异具有统计学意义。在余炼 研究中同样也是运用健脾祛湿从脾胃论治，观察组研究在西医基础治疗上方选参苓白术散，最后实验结果显示观察组的 评分、评分均明显低于对照组且在临床缓解率上、观察组（）明显优于对照组（），差异具有统计学意义。脾肾阳虚足阳明胃经循行于腹部，阳气不足，可以导致经脉失去温煦，经络不通则导致不通则痛 ，素问举痛论 有云：“脾土虚弱，寒冷之气客于胃肠膜原之间，结而不散，正邪交争，则发为腹痛。”又因脾肾阳虚致瘀、致虚，湿寒内生，寒久郁而化热，导致湿浊毒热内蕴肠腑，根据王爱华教授“敦土利水”理论 （培土制水），以及王建云教授的“阳虚致瘀”理论，需采用活血化瘀、解毒清热、尤以温肾健脾的治疗原则，经方柴胡桂枝汤为不二之选，研究表明柴胡桂枝汤可以有效的提高患者免疫功能，柴胡桂枝汤中的柴、桂二药能疏肝调达，升发阳气、和解表里、温通经络、补阳气、通气血，白芍又可柔肝止痛，健脾胃、温阳祛湿，党参则健脾益肺、补血养津的功效、根据现代药理学研究还可以改善扩张血管，改善微循环，增强免疫功能，大枣、生姜益脾胃，甘草则负责调和诸药，共同发挥功效。在李莉 实验中柴胡桂枝汤（白芍 、党参 ，黄芪 ，桂枝 ，柴胡 甘草 、片生姜大枣、枚大枣）在治疗 的疗效评价结果示：例 患者经随机对照实验得出柴胡桂枝汤组治疗的总有效率明显高于基础西医治疗对照组，（），差异具有统计学意义。观察组中患者的 、等指标明显低于对照组，而 则高于对照组（）。肝郁脾虚在张毅 等人的研究中，遴选 例 受试患者为本次实验对象，采用随机对照分组实验后得出结论益肝扶脾方在对中、重度型肝郁脾虚证的 患者会有较好的治疗效果，通过对 通路调节，不仅可以有效缓解 临床症状，还能促进肠道生理功能的恢复。治疗后的观察组 患者属肝郁脾虚证的各项中医症候积分水平显著降低（）。研究结果回示，应用扶肝健脾方后患者肠鸣泄泻、胸胀闷痛、嗳气、食欲不佳品等症候积分明显降低，肝郁脾虚的症候群明显减轻，表明扶肝健脾方。可以疏肝理脾、健脾运、止痛泻，使肝脾功能得健则湿浊自除，温涩止泻，从根本上让患者的病情得到有效改善。标实的治疗 湿热壅滞中医湿热壅滞证的标准符合 中医诊断学 对湿热蕴结的诊断要求，即在主要临床表现，腹痛，腹泻，乏力的基础上出现大便溏滞黏腻不爽、肛门坠胀灼热胀痛、心烦口渴却喜冷饮、小便少黄等症状表现结合舌质红，苔黄腻，脉弦滑数等舌脉情况确诊。当以清热解毒，燥湿清肠为治疗原则，古方香连丸来源于 局方 之中记载的大香连丸 ，对于湿热积滞效果甚佳。方中黄连剂量为木香的 倍，黄连功效泻火解毒，直折中焦之少火，配入吴茱萸既能遏黄连苦寒之性，又可舒肝解郁，调和肝脾，重用为君。木香功效，行气和脾、理气祛滞，共同起效。在鲍亦晨 等人通过收集符合纳入标准的 属湿热壅滞型的患者 例作为研究对象，应用随机数字表法将实验对象随机分为两组，研究组使用香连丸结合对照组应用美沙拉嗪对湿热壅滞型的 患者进行研究分析，结果回示：经过治疗 周后，比较两组 模型的临床总有效率以及治疗前后的 活动指数评分（），中医证候群表现，差异均有统计学意义（）。观察组在治疗后的 评分显著降低（）。香连丸联合美沙拉嗪可以减轻 患者体内炎症因子，缓解患者中医证候群，提高其 患者生存质量。气血瘀滞陶冉 等人认为气滞血瘀证多见于 的肛瘘急性期患者：多症见腹痛如绞，痛有不已，腹泻前见，胸胁胀满，情志不遂，善太息，且肛门胀痛，理应活血通络，疏肝理气。应运用活血化瘀药（赤芍、丹参、红藤、当归等），活血化瘀，理气疏肝，促进愈消肿散结。此外有医家认同在此期“以肛痈论治”。陆金根等人创立红萸饮，应用红藤为君药，活血化淤；臣以败酱草、白头翁等共奏排脓化瘀之功。在王佳雯等人 的研究中红庾饮又有新的发现，应用此方剂益气温阳、清热解毒（红藤 ，白头翁 ，生黄芪 ，败酱草 ，山茱萸 ，太子参 ）临证经验的基础上结合切开拖线疗法在临床缓解率上取得更好疗效，可以有效将中医内外疗法作出结合，但具体实践还有待进一步研究。小结综上所述，中西医界在 的治疗上已经取得进一步进展，但国内外共识针对现代医学内科治疗上仍有许多分歧，中西医结合治疗上亦仍需探索，望后续学者进一步增加临床回顾性研究，数据分析中发掘现代医学与祖国医药的结合点，取长补短，以期为 患者提供更好的临床诊疗手段。参考文献 ，“”，（）：，“：”，（）：杨红基于 年 年我国城镇职工健康医疗保险数据库的克罗恩病患病率及变化趋势研究 中国医学科学院，周英淑仪基于补土理论循经拍打联合五音疗法在克罗恩病共病失眠患者中的应用研究 浙江中医药大学，：？，（）：中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（年，北京）中华消化杂志，（）：，：；（）：，（）：现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 ，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：兰平，练磊外科手术在炎症性肠病治疗中的地位和展望 中华炎性肠病杂志（中英文），（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，：，（）：谷云飞，杨柏霖，李悠然肛周克罗恩病的诊断与治疗 中华炎性肠病杂志（中英文），（）：，（）：，：，（）：栗梦晓，赵文霞克罗恩病病因病机探析 山东中医药大学学报，（）：林志宾，郑明岚基于数据挖掘中药治疗克罗恩病的用药规律分析 中医临床研究，（）：张海洋，宋展，钱国武，等四君子汤加味治疗克罗恩病的临床疗效和对炎症因子的调节作用 中国实验方剂学杂志，（）：余炼，宾东华，尹园缘，等从“培土生金，肺合大肠”角度探析参苓白术散防治炎性肠病思路 中国实验方剂学杂志，（）：陈焕云，杨俊涛，康冰，等梅花针叩刺枕骨隆突临床应用举隅 环球中医药，（）：尹园缘，宾东华，刘颖，等王爱华教授基于“敦土利水”理论治疗克罗恩病经验 湖南中医药大学学报，（）：江海燕，刘果，王建云，等基于阳虚致瘀理论探讨克罗恩病的治疗思路 环球中医药，（）：李莉柴胡桂枝汤治疗克罗恩病的临床疗效分析 临床医药文献电子杂志，（）：张毅，周进益肝扶脾方联合甲氨蝶呤对肝郁脾虚型克罗恩病中重度患者 炎症通路的影响 四川中医，（）：鲍亦晨，尹天雷香连丸联合美沙拉嗪治疗湿热蕴结型克罗恩病的临床研究 中国医学创新，（）：陶冉，黄晓琳，龚恬韵，等克罗恩病肛瘘中医药治疗研究进展 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