聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者3年随访研究.pdf

作者单位:710032 西安市 空军军医大学第一附属医院消化内科(王一卓,李红);放射科(张崴琪)第一作者:王一卓,女,36 岁,医学硕士,主治医师。E-mail:通讯作者:李红,E-mail:病毒性肝炎聚乙二醇干扰素-2a 治疗 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者 3 年随访研究王一卓,张崴琪,李 红【摘要】目的 分析应用聚乙二醇干扰素-2a(peg-IFN-2a)治疗血清 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎(CHB)患者随访 3 年的效果。方法 2017 年 3 月 2018 年 3 月我院收治的 72 例 HBeAg 阳性初治 CHB 患者,均给予 peg-IFN-2a治疗,其中 A 组 33 例治疗 48 周,B 组 39 例治疗 72 周。随访 3 年。考察两组血清 HBsAg 消失、HBeAg 消失、HBeAg 血清转换、HBV DNA 转阴和 ALT 复常率,使用 FibroTouch 肝脏瞬时弹性成像仪行肝脏硬度检测(LSM)。结果在治疗 48 周结束时,两组疗效无显著性差异(P0.05);在治疗 72 周结束时,B 组血清 HBsAg 消失、HBeAg 消失、HBeAg 血清转换、HBV DNA 转阴和 ALT 复常率分别为 33.3%、64.1%、71.8%、69.2%和 74.4%,显著高于 A 组(分别为 12.1%、39.4%、48.5%、45.5%和 51.5%,P0.05);在随访 2 年时,B 组 HBsAg 消失、HBeAg 消失、HBeAg 血清转换、HBV DNA 转阴和ALT 复常率分别为 43.6%、69.2%、74.4%、74.4%和 79.5%,显著高于 A 组(分别为 21.2%、42.4%、51.5%、48.5%和54.6%,P0.05);在随访 3 年时,B 组分别为 46.2%、76.9%、82.1%、79.5%和 84.6%,也显著高于 A 组(分别为 27.3%、57.6%、60.7%、60.6%和 72.7%,P0.05);在治疗 48 周、72 周、随访 2 年和 3 年时,B 组 LSM 分别为(7.91.2)kPa、(7.00.9)kPa、(6.81.3)kPa 和(6.41.8)kPa,而 A 组则分别为(7.91.0)kPa、【(7.50.8)kPa,P0.05】、(7.01.2)kPa 和(6.51.2)kPa;在随访结束时,本组 CHB 患者发生 HBeAg 血清学转换52 例,未发生 HBeAg 血清学转换20 例;应答与未应答组年龄、治疗疗程和基线 HBeAg 水平存在显著性差异(P0.05);经多因素 Logistics 回归分析显示它们均是HBeAg 血清转换的独立影响因素(P0.05);at theend of 72 weeks,serum HBsAg disappearance,HBeAg disappearance,HBeAg seroconversion,HBV DNA loss and ALTnormalization rates in group B were 33.3%,64.1%,71.8%,69.2%and 74.4%,much higher than 12.1%,39.4%,48.5%,45.5%and 51.5%(P 0.05)in group A;at the end of two year follow-up,serum HBsAg disappearance,HBeAgdisappearance,HBeAg seroconversion,HBV DNA loss and ALTnormalization rates in group B were 43.6%,69.2%,74.4%,74.4%and 79.5%,much higher than 21.2%,42.4%,51.5%,48.5%and 54.6%(P0.05)in group A and at theend of 3 year follow-up,they were 46.2%,76.9%,82.1%,79.5%and 84.6%in group B,also much higher than 27.3%,626实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.557.6%,60.7%,60.6%and 72.7%(P0.05)in group A;at the end of 3 year follow-up,serum HBeAg seroconversion wasobtained in 52 cases in our series,and there were significant differences as respect to the ages,antiviral regimen period and serumHBeAg levels at baseline between patients with and without serum HBeAg seroconversion(P0.05);the multivariate Logisticsanalysis showed that the age,treatment course of peg-IFN-2a and baseline HBeAg levels were the independent factors affectingHBeAg seroconversion(P6 个月。排除标准:(1)肝硬化、药物性肝损伤;(2)对治疗药物过敏。根据是否延长治疗,将 72 例患者分为 A 组 33 例和 B 组 39 例,分别接受 peg-IFN-2a 治疗 48 周和 72 周。两组性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义(P0.05,表 1),具有可比性。本研究获得我院医学伦理委员会批准,患者及其家属签署知情同意书。表 1 两组基线资料(n/xs)比较例数男/女年龄(岁)ALT(U/L)HBeAg(lg s/co)HBsAg(lg IU/mL)HBV DNA(lg copies/ml)A 组3318/1528.74.3108.44.52.90.53.70.47.31.2B 组3923/1627.64.1109.54.82.80.53.70.47.31.31.2 治疗方法给予所有患者 peg-IFN-2a(上海罗氏制药有限公司,国药准字:J20160077)180 g 皮下注射,1 次/w。在治疗 48 w 时,对于出现部分应答,即血清 HBV DNA 低于 1105copies/mL,但未出现 HBeAg 血清学转换者,根据其意向、耐受性和是否延长治疗,分为 A 组 33 例(不延长)和 B 组 39 例(延长至 72 w)。在治疗结束后,随访 3 年。在整个治疗过程中,给予所有患者多烯磷酸酯酰胆碱等护肝类药物辅助治疗。1.3 指标检测 采用化学发光法检测血清 HBsAg 和HBeAg 水平(博阳生物科技上海有限公司);采用实时荧光定量 PCR 法检测血清 HBV DNA 水平(上海科华生物工程股份有限公司,仪器为 Applied Biosys-tems 公司提供的 7700 型实时荧光定量 PCR 仪);使用科华 Polaris c2000 全自动生化分析仪检测血清ALT 水平(上海科华生物工程股份有限公司);使用无锡海斯凯尔医学技术有限公司提供的 FibroTouch肝脏瞬时弹性成像仪行肝脏硬度检测(liver stiffnessmeasurement,LSM)。1.4 统计学分析 应用 IBM SPSS Statistics 24.0 软件行统计学分析,对符合正态分布的计量资料以(xs)表示,采用独立 t 检验;计数资料以率表示,采用 x2检验,应用 Logistic 回归分析影响 HBeAg 血清学转换的因素。P0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组临床疗效比较在治疗 72 w、随访 2 年和随访 3 年时,B 组 HBsAg 消失率、HBeAg 消失率、HBeAg 血清转换、HBV DNA 转阴率和 ALT 复常率均显著高于 A 组(P0.05,表 2、表 3)。2.2 两组 LSM 变化比较 在治疗 72 周时,B 组 LSM显著低于 A 组(P0.05,表 4)。726实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5表 2 两组治疗结束时临床疗效(%)比较例数HBsAg 消失HBeAg 消失HBeAg 血清转换HBV DNA 转阴ALT 复常48 w A 组332(6.1)10(30.3)13(39.4)10(30.3)16(48.5)B 组393(7.7)12(30.8)15(38.5)14(35.9)19(48.7)72 w A 组333(12.1)13(39.4)16(48.5)15(45.5)17(51.5)B 组3913(33.3)25(64.1)28(71.8)27(69.2)29(74.4)与 A 组比,P0.05表 3 两组随访时临床疗效(%)比较例数HBsAg 消失HBeAg 消失HBeAg 血清转换HBV DNA 转阴ALT 复常2 年 A 组337(21.2)14(42.4)17(51.5)16(48.5)18(54.6)B 组3917(43.6)27(69.2)29(74.4)29(74.4)31(79.5)3 年 A 组339(27.3)19(57.6)20(60.7)20(60.6)24(72.7)B 组3918(46.2)30(76.9)32(82.1)31(79.5)33(84.6)与 A 组比,P0.05表 4 两组 LSM(kPa,xs)比较A 组(n=33)B 组(n=39)治疗前9.41.19.50.9治疗 48 周7.91.07.91.2治疗 72 周7.50.87.00.9随访 2 年7.01.26.81.3随访 3 年6.51.26.41.8 与 A 组比,P0.052.3 影响 HBeAg 血清学转换的 Logistics 回归分析在随访结束时,本组 CHB 患者发生 HBeAg 血清学转换52 例,未发生 HBeAg 血清学转换20 例;应答与未应答组年龄、治疗疗程和基线 HBeAg 水平存在显著性差异(P0.05,表 5);经多因素 Logistics 回归分析显示它们均是 HBeAg 血清转换的独立影响因素(P0.05,表 6)。表 5 两组年龄、疗程和血清 HBeAg 水平(xs)比较例数年龄(岁)疗程(周)HBeAg(lg s/co)未应答 2032.92.148.94.71.70.8应答5225.43.867.89.22.30.9 与未应答组比,P0.05表 6 影响 HBeAg 血清学转换的 Logistics 回归分析SEWald x2P 值OR(95%CI)年龄0.5120.2573.9690.0471.667(1.008 2.761)疗程0.5670.2584.8300.0291.763(1.063 2.923)HBeAg0.4580.2174.4550.0351.581(1.033 2.419)3 讨论CHB 是一个全球性的重大公共卫生问题。据世界卫生组织统计,全球约有 2.6 亿人感染过 HBV。及时有效的管理 CHB 患者可防止疾病发展为肝硬化或肝癌6-8。在 HBeAg 阳性的情况下,HBV 可大量复制,难以及时被机体清除,可在肝细胞内反复感染,刺激免疫系统长期攻击感染的肝细胞,引起细胞溶解性炎症反应,最终导致肝损伤9。因此,治疗HBV 感染的主要目的应是防止 HBV 持续复制10。peg-IFN-2a 为-2a 与单甲氧基聚乙二醇结合产物,具有免疫调节和抗病毒作用,疗效明显,治愈率高,病毒应答高,是目前临床上推荐的一线治疗方案11。peg-IFN-2a 的标准疗程为 48 周,但有研究表明,延长 peg-IFN-2a 治疗疗程的患者,其HBeAg 转换可以在治疗停止后发生,仍然可在长时间内抑制 HBV DNA 复制和肝脏炎症反应,改善患者预后和生存状况12,13。因此,适当延长 peg-IFN-2a 治疗疗程将有助于提高临床疗效。本研究结果显示,在治疗 72 周和随访 2 年时,B 组 HBsAg 消失率、HBeAg 消失率、HBeAg 血清转换、HBV DNA 转阴率、ALT 复常率均显著高于 A 组,提示对于在正常疗程结束时治疗效果不理想患者,延长治疗疗程可以作为一种新选择。B 组患者体内血药浓度维持时间持久,生物利用度更高,有效增强了机体调节免疫功能,从而提高应答率14,15。在停止 peg-IFN-2a 治疗后,一些 CHB 患者可能再次出现病情反复,这是需要重新选择抗病毒治疗方法,以维持疗效。HBV 感染是诱发肝纤维化及肝硬化的重要因素。通过抑制 HBV 复制可有效减少患者肝硬化和肝癌发生风险16,17。本研究结果显示,在治疗 72 周时,B 组 LSM 值为(7.00.9)kPa,显著低于 A 组的(7.50.8)kPa,提示 B 组可以持续改善肝纤维化。826实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5我们认为:peg-IFN-2a 可诱导前列腺素 E2 的释放,抑制胶原的合成18;peg-IFN-2a 可抑制病毒复制、抑制 I 型胶原 A2(COLIA2)启动子活化,诱导激活的肝星状细胞凋亡19;peg-IFN-2a 可以提高机体内金属蛋白酶活性,促进细胞外基质降解,从而预防和治疗肝纤维化20。B 组延长治疗作用时间更长,故肝纤维化指标改善幅度也大于 A 组。在停止 peg-IFN-2a 后,本组随访 2 年和 3 年后,上述指标仍显著低于治疗前和治疗 48 周,但两组间变化差异不再明显,这可能与经过 peg-IFN-2a 治疗后以及后续的抗病药物治疗,肝纤维化程度得到了有效控制,各指标变化趋于稳定有关。本研究结果显示,两组间不良反应发生率差异比较无统计学意义,表明延长 peg-IFN-2a 疗程至 72 周的安全性仍然良好。有研究指出,CHB 患者血清 HBeAg 定量水平和年龄等诸多因素有助于预测 peg-IFN-2a 抗病毒疗效。本文以年龄、peg-IFN-2a 治疗疗程和基线HBeAg 水平为变量进行 Logistics 回归分析,结果显示,年龄、peg-IFN-2a 治疗疗程和基线 HBeAg 水平均为影响 HBeAg 血清学转换的独立因素,也从另一角度证明了对于 48 周标准治疗结束但尚未产生应答的患者,延长疗程将使这部分患者继续获益。然而,若无限延长 peg-IFN-2a 治疗时间,治疗成本将不断增加。因此,确定延长-干扰素抗病毒治疗的最佳终点又获得最大的临床疗效将十分重要。综上所述,延长 peg-IFN-2a 治疗 CHB 患者的疗程可改善临床疗效,安全性良好,能提高患者抗肝纤维化的能力。但纳入患者的标准和排除标准时什么?多长时间的抗病毒疗程将有益于提高疗效以及检测血清 HBeAg 的方法、试剂标准化和水平选择都可能最终影响抗病毒应答效果,这些都需要临床进行精心设计和观察随访,才能给出较为科学的结论。【参考文献】1邓卫平,马德强,郑红梅,等.恩替卡韦联合百令胶囊治疗对干扰素-2b 无应答的 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者疗效研究.实用肝脏病杂志,2018,21(1):110-111.2Hagiwara S,Nishida N,Ueshima K,et al.Comparison of efficacyand safety of entecavir and switching from entecavir to tenofoviralafenamide fumarate in chronic hepatitis B:Long-term effects froma prospective study.Hepatol Res,2021,51(7):767-774.3Beudeker B,Groothuismink Z,Man RD,et al.Hepatitis B core-related antigen levels predict pegylated 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