姜黄素治疗蛛网膜下腔出血的研究进展.pdf

综 述第 36 卷第 17 期医学信息Vol.36 No.172023 年 9 月Journal of Medical InformationSept.2023作者简介：王泊浩（1997.8-），男，黑龙江黑河人，硕士研究生，主要从事神经外科相关研究通讯作者：宁波（1974.10-），男，山东泰安人，博士，主任医师，主要从事脑血管疾病、颅脑及椎管内肿瘤、功能神经外科疾病、颅脑外伤、脑积水等研究姜黄素治疗蛛网膜下腔出血的研究进展王泊浩袁杨 寒袁张海龙袁植剑文袁叶静倩袁宁 波渊广州市红十字会医院/广州市应急医院/暨南大学附属广州红十字会医院/广州市红十字会医院互联网医院神经外科袁广东 广州510220冤摘要院姜黄素是一种疏水性多酚袁在过去的几十年里被广泛研究袁以确定和描述其药代动力学尧药效学和临床药理学特性遥蛛网膜下腔出血是一种严重的急性脑卒中疾病袁其致残率及致死率均较高遥其中血脑屏障的破坏是导致蛛网膜下腔出血患者预后较差的主要因素遥姜黄素较易通过血脑屏障且具有广泛的生物功能袁包括抗炎症反应尧抗氧化应激和抗感染特性袁以及对癌症的化疗特性袁可改善血脑屏障来治疗蛛网膜下腔出血遥本文主要对姜黄素的化学特性及其药理原理袁在治疗蛛网膜下腔出血方面的作用机制袁以及治疗的局限性和副作用三个方面进行综述袁旨在系统地总结和分析姜黄素在蛛网膜下腔出血等相关疾病的潜在应用效果袁以期为进一步促进姜黄素的研究提供理论依据遥关键词院蛛网膜下腔出血曰姜黄素曰血脑屏障曰抗炎症反应曰抗氧化应激曰抗感染中图分类号院R743.35文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2023.17.040文章编号院1006-1959渊2023冤17-0184-05Research Progress of Curcumin in the Treatment of Subarachnoid HemorrhageWANG Bo-hao,YANG Han,ZHANG Hai-long,ZHI Jian-wen,YE Jing-qian,NING Bo(Department of Neurosurgery,Guangzhou Red Cross Hospital/Guangzhou Emergency Hospital/Guangzhou Red Cross Hospital Affiliatedto Jinan University/Guangzhou Red Cross Hospital Internet Hospital,Guangzhou 510220,Guangdong,China）Abstract：Curcumin is a hydrophobic polyphenol,which has been extensively studied in the past decades to determine and describe itspharmacokinetic,pharmacodynamic and clinical pharmacological characteristics.Subarachnoid hemorrhage is a serious acute stroke disease with highdisability and mortality rates.The disruption of the blood-brain barrier is the main factor leading to poor prognosis in patients with subarachnoidhemorrhage.Curcumin is easy to pass through the blood-brain barrier and has a wide range of biological functions,including anti-inflammatoryresponse,antioxidant stress and anti infection properties,as well as chemotherapy properties for cancer,which can improve the blood-brain barrier totreat subarachnoid hemorrhage.This article mainly reviews the chemical properties and pharmacological principles of curcumin,its mechanism ofaction in the treatment of subarachnoid hemorrhage,and its limitations and side effects,in order to systematically summarize and analyze the potentialtherapeutic effects of curcumin in subarachnoid hemorrhage and other related diseases,so as to provide a theoretical basis for further promoting theresearch of curcumin.Key words：Subarachnoid hemorrhage;Curcumin;Blood-brain barrier;Anti-inflammatory response;Anti-oxidative stress;Anti-infective properties蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是指脑动脉瘤破裂或血管病变引起脑膜下腔内的出血，是一种常见而危险的疾病1。蛛网膜下腔出血的治疗主要包括药物治疗和手术治疗两种方式。药物治疗的主要目的是控制高血压，维持脑部代谢平衡，防止脑水肿等并发症的发生2。手术治疗的目的是将病变部位切除，减少出血点，清除血肿，以达到减压和止血的效果。虽然现代医疗技术和治疗手段已经显著提高了蛛网膜下腔出血的治疗效果和患者的生存率，但仍存在治疗费用高、长期疗效难以预测和并发症等问题3，4。因此，为了更好地治疗蛛网膜下腔出血，医学界需要进一步探索新型药物和治疗方法以更好地帮助患者恢复健康。姜黄素是从姜黄根茎中提取出来的一种脂溶性多酚类化合物，由于其多酚的性质，姜黄素能够调节抗炎、抗氧化和免疫调节等多种信号通路并发挥广泛的药理活性，用于治疗黄疸、肝病和风湿病多种疾病5。对姜黄素进一步的研究发现，姜黄素具有抗蛛网膜下腔出血的潜在药理作用，但具体机制尚不明确。为进一步探究姜黄素治疗蛛网膜下腔出血的效果，本文对近些年有关姜黄素的研究进行收集和整理，总结了姜黄素的生物化学特性、药理原理、治疗蛛网膜下腔出血的作用机制、治疗潜力和毒副作用，为进一步促进姜黄素的研究提供依据。184综 述第 36 卷第 17 期医学信息Vol.36 No.172023 年 9 月Journal of Medical InformationSept.20231姜黄素的化学及药理学特性1.1 姜黄素的化学特性姜黄素是一种低分子量（368.37 g/mol）多酚化合物，熔点约为 183 益。姜黄素有两个阿魏酸部分，它们与一个额外的碳（甲烷）结合在一起以桥接羧基。姜黄素具有 7 个碳连接基团和 3 个主要官能团，包括一个 琢，茁-不饱和 茁-二酮且在两个苯环上分别有甲氧基和酚羟基。姜黄素茁-二酮链发生分子内氢原子转移，导致平衡存在酮和烯醇互变异构构象6。这些酮烯醇互变异构体也以几种顺式和反式形式存在。酮烯醇互变异构体的相对浓度可能因温度、pH、溶剂极性和芳环取代而异。庚二烯酮部分的酮烯醇酸水平在平衡中对姜黄素的理化性质和抗氧化活性起着至关重要的作用。当姜黄素作为一种非常有效的 H 原子供体时，酮形式在 pH 值中占主导地位。由于其疏水性，姜黄素难溶于水。但在碱性条件下其溶解度略有提高。姜黄素易溶于有机溶剂，包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮和二甲亚砜；然而，它在己烷、环己烷、四氢呋喃和二恶烷中显示出中等溶解度7。姜黄素在生理 pH 值或更高时降解更快，表明其分解是 pH 依赖性的，这成为其治疗用途的显著缺点。1.2 姜黄素的代谢 姜黄素及其两种被称为姜黄素的相关化合物去甲氧基姜黄素（DMC）和二去甲氧基姜黄素（BDMC）是姜黄素（C.longa）和其他姜黄属的主要次生代谢物。第一阶段代谢包括减少庚二烯-3，5-二酮结构的四个双键，即二氢姜黄素（DHC）、四氢姜黄素（THC）、六氢姜黄素（HHC）和八氢姜黄素（OHS）8，9。在四种还原产品中，THC 和HHC 是主要产品，而 DHC 和 OHS 是次要产品。动物研究表明10，姜黄素通过葡萄糖醛酸化和硫酸化发生快速代谢，或在肝脏和肠道中还原为 HHC。50-尿苷-50-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶和磺基转移酶在肝脏和肠道中重新催化姜黄素的葡萄糖醛酸化和硫酸化。姜黄素的主要胆汁代谢产物是大鼠体内THC 和 HHC 的葡萄糖苷酸。次生代谢物是一组生物活性物质，具有生物碱、萜类、酚类、黄酮类、鞣质、皂苷等多种化合物，在不同植物中通过次生代谢产生。植物的药用价值在于对人体有一定生理作用的化学物质11。总之，姜黄素在体内主要通过肝脏和肠道代谢，其中葡萄糖醛酸化和硫酸化是主要代谢途径，还原为 HHC 也是一个重要的代谢途径。1.3 姜黄素的药理作用 在过去的几十年中，许多科学研究通过使用体外和体内模型系统确定了姜黄素的药理特性。姜黄素已被证明具有广泛的药理特性，包括抗炎、抗癌、抗氧化、伤口愈合、心脏保护、抗菌、抗高血压、抗高血脂、抗血管生成、抗糖尿病（降血糖）、抗银屑病、抗血栓形成、抗肝毒性和镇痛用途12，13。在全球范围内进行的研究表明14，15，姜黄素众多特性（如抗氧化、抗炎、免疫调节、抗淀粉样蛋白生成、抗兴奋毒性和抗凋亡）的组合可能与姜黄素的神经保护活性有关。然而，姜黄素在人体中的临床应用仍然受到限制，因为它的药代动力学特征较差16。1.3.1 抗氧化活性 氧生物在正常代谢过程中会发生复杂的相互作用，导致释放活性氧（ROS），即含氧的化学活性物质，如超氧阴离子自由基、单线态氧、过氧化氢（H2O2）和高活性羟基自由基17。ROS 是有害的介质，因其不成对的电子而被称为自由基。ROS会对脂质、蛋白质和 DNA 造成氧化损伤。姜黄素结构中的酚基解释了姜黄素消除氧自由基（羟基自由基、单线态氧、超氧自由基、二氧化氮和一氧化氮）的能力。有研究表明18，19，姜黄素的抗氧化活性与 O-甲氧基苯酚基团和亚甲基氢有关。姜黄素金属配合物可改变姜黄素的物理化学性质并降低金属毒性。一些姜黄素金属络合物（Cu21、Mn21）可作为新型金属抗氧化剂。姜黄素已被证明具有很强的抗氧化活性，可与维生素 C 和 E 相媲美。一项体外研究证实了姜黄素在内皮血红素加氧酶 1 的作用下可将血红素降解为血管活性分子一氧化碳和抗氧化剂，这项研究表明20，姜黄素增加的血红素加氧酶活性是细胞抵抗氧化损伤的原因。此外，姜黄素能够清除巨噬细胞产生的各种 ROS，如超氧阴离子、过氧化氢和亚硝酸根自由基21。上述机制可能是姜黄素具有抗氧化作用的主要潜在机制。1.3.2 抗炎活性 炎症是由微生物感染或组织损伤引起的活组织的常见现象，可导致微生物和宿主组织的破坏。这个过程涉及代谢能量的巨大消耗、宿主组织的损伤和破坏，甚至有发生败血症、多器官衰竭和死亡的风险22，23。炎症的主要功能是抗感染或修复损伤并恢复体内平衡状态。姜黄素可以抑制急性和慢性炎症24。姜黄素可以通过降低组胺水平和可能通过增加肾上腺产生的天然可的松来减少炎症。其抗炎特性可能归因于其能够抑制来自花生四烯酸的185综 述第 36 卷第 17 期医学信息Vol.36 No.172023 年 9 月Journal of Medical InformationSept.2023炎症性前列腺素的生物合成和炎症状态下的中性粒细胞功能。姜黄素及其代谢物（THC、HHC 和 OHS）已被证明可显著抑制 RAW 264.7 巨噬细胞的各种脂多糖诱导的炎症反应，这表明姜黄素及其代谢物的抗炎机制可能通过抑制 I资B-琢 蛋白降解来进行，进而阻止 NF-资B 易位至细胞核。用姜黄素及其三种代谢物处理后，一氧化氮的过度产生被有效抑制25-27。据报道28，姜黄素和 THC 可显著抑制主要细胞因子的释放，包括 TNF-琢 和白细胞介素 6（IL-6），但HHC 和 OHS 不会显著改变细胞因子的释放，而将姜黄素喂给具有晚期斑块沉积的老年小鼠导致皮质和海马斑块沉积减少以及促炎细胞因子减少29。上述机制可能是姜黄素具有抗炎活性作用的主要潜在机制。2姜黄素治疗蛛网膜下腔出血的机制蛛网膜下腔出血（SAH）是指脑底部或脑表面的病变血管破裂，血液直接流入蛛网膜下腔引起的一种临床综合征，并且与高发病率和高死亡率相关。越来越多的证据表明，SAH 发展和进展的机制是复杂的，并且与不良结果相关。早期脑损伤（EBI）是SAH 的潜在机制之一，是一个复杂的过程，涉及许多与炎症反应、分子改变、脑水肿形成和血脑屏障（BBB）破坏相关的途径，其中最后一个是至关重要的 EBI 组件。增强的 BBB 通透性也在 SAH 后病理分子和炎性细胞因子进入脑实质引起的后续脑损伤中发挥作用。因此，通过保留 BBB 来减弱 EBI 可能是改善 SAH 后神经系统预后的一种策略，姜黄素是一种高活性化合物，具有广泛的生物功能，包括抗炎、抗氧化和抗感染特性，以及癌症的化学治疗特性。此外，姜黄素还可以穿过血脑屏障，被认为对缺血性中风和创伤性脑损伤具有神经保护作用。然而，姜黄素对 SAH 的影响尚未得到很好的研究。Yuan J等30研究了姜黄素治疗是否可以改善 SAH 引起的脑水肿和 BBB 通透性变化，以及这种现象背后的机制，结果表明姜黄素处理增加了处理小鼠中紧密连接蛋白 zonula occludens-1 和 occludin 的表达，这证明了姜黄素能够抑制小胶质细胞活化和基质金属肽酶 9 的表达，从而减轻脑水肿和小鼠 SAH 后 BBB破坏。SAH 引起的脑血管痉挛和早期脑损伤是一种致命的临床综合征。脑血管痉挛和早期脑损伤与炎症反应和氧化应激有关31，而姜黄素在调节炎性细胞因子和抑制氧化应激方面发挥着重要作用32，姜黄素可能通过限制 NF-资B 活化来抑制 SAH 诱导的炎症反应，从而减轻脑血管痉挛和早期脑损伤33。针对 SAH 导致的高死亡率，临床认为氧化应激在 SAH后神经元损伤中起重要作用。Kuo CP 等34在大鼠SAH 模型中评估了姜黄素对减轻脑血管痉挛和神经损伤的作用，结果表明多剂量姜黄素可有效对抗谷氨酸神经毒性和氧化应激，并减少 SAH 大鼠的死亡率。也有研究人员对姜黄素通过降低大鼠 SAH 后海马 TNF-琢 和 iNOS 水平改善学习记忆功能进行了研究，结果显示姜黄素可通过下调海马 TNF-琢 和iNOS 水平来恢复学习和记忆功能35，36。这些结果表明姜黄素可能通过调节海马区域的相关因子来减轻SAH。姜黄素对氧合血红蛋白诱导的大鼠皮质神经元损伤的保护作用的证据是氧合血红蛋白（OxyHb）在介导 SAH 后的神经功能缺陷中起重要作用。有研究37对姜黄素对暴露于 OxyHb 神经毒性的初级皮层神经元的影响进行实验验证，结果表明低剂量和高剂量的姜黄素均显著提高了细胞活力并减少了乳酸脱氢酶（LDH）释放。姜黄素的治疗减少了神经元的凋亡。此外，由 OxyHb 引起的氧化应激和炎症通过姜黄素的治疗得到缓解。总之，姜黄素抑制了神经元的凋亡，并减轻了 OxyHb 作用下神经元的氧化应激和炎症，说明它可能有益于治疗 SAH后的脑损伤。3姜黄素治疗的局限性和副作用姜黄素在大多数体液中非常不稳定，并且其水溶性差，专家建议将姜黄素与牛奶或油混合，以增加其吸收和代谢。然而，高剂量姜黄素会引起不良副作用，包括头痛、恶心、胃肠道不适、顽固性腹痛、黄便、皮疹、皮肤肿胀、腹泻、胸闷，以及过敏反应（如皮炎）等38。在人体姜黄素研究中，每天 0.93.6 g的剂量持续 14 个月会引起不良反应，包括腹泻和恶心，血清乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶升高。慢性姜黄素摄入有时会产生肝毒性39。因此，患有肝硬化、胆结石、胆囊及胆道梗阻、急性胆绞痛及梗阻性黄疸等肝脏疾病的人，或因肝脏问题而使用药物治疗的人，均禁用姜黄素治疗，因为姜黄素可刺激胆汁分泌。事实上，每天服用高达 2040 mg 的姜黄素可186综 述第 36 卷第 17 期医学信息Vol.36 No.172023 年 9 月Journal of Medical InformationSept.2023以增加健康人的胆囊收缩。同样，酗酒者也不能使用姜黄素。此外，姜黄素不推荐用于服用血液稀释剂、利血平或非甾体抗炎药的人，因为它可能与这些药物相互作用40。因此，需要更多的研究来评估与姜黄素相关的长期毒性/副作用，然后才能被批准用于临床。4总结由于姜黄素对大脑的多效性影响，具有广泛的生物功能，包括抗炎、抗氧化和抗感染特性，以及癌症的化学治疗特性。姜黄素还可以穿过血脑屏障，被认为对缺血性中风和创伤性脑损伤具有神经保护作用。此外，越来越多的报告表明姜黄素可改善BBB 通透性并减轻动物缺血性中风和脑出血模型中的早期神经元损伤。姜黄素是一种安全的物质，价格低廉，易于获取，可有效穿透血脑屏障和神经元细胞膜。姜黄素主要通过四种重要机制发挥其保护作用：首先自由基清除潜力和抑制一氧化氮合成和脂质过氧化水平的增加。然后通过抑制白细胞介素（IL-1、IL-8 和 TNF）的产生来发挥抗炎作用，最后通过降低胆固醇和提高 HDL 水平来发挥抗血脂活性。由于姜黄素具有亲脂性，可穿透血脑屏障（BBB），且副作用低，使其成为改善 SAH 预后的首选药物。由于其化学结构中存在酚类和二酮部分，姜黄素液具有抗氧化特性，因此具有独特的抗缺血活性。口服或腹腔内使用姜黄素可降低脂质过氧化水平，且能显著降低大脑中的 IL-6、TNF-琢，说明姜黄素可作为 SAH 等相关疾病的潜在治疗剂。参考文献院1Sharma D.Perioperative Management of Aneurysmal Sub鄄arachnoid HemorrhageJ.Anesthesiology,2020,133(6):1283-1305.2Li K,Barras CD,Chandra RV,et al.A Review of the Manage鄄ment of Cerebral Vasospasm After Aneurysmal SubarachnoidHemorrhageJ.World Neurosurg,2019,126:513-527.3Osgood ML.Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage:Reviewof the Pathophysiology and 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