抗谷氨酸脱羧酶65抗体脑炎及相关自身免疫性多内分泌腺病综合征.pdf

基金项目:国家自然科学基金(:)通信作者:朱舟:.湖北省武汉市硚口区解放大道 号抗谷氨酸脱羧酶 抗体脑炎及相关自身免疫性多内分泌腺病综合征熊震 陈曼 朱舟华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科湖北武汉 摘要 抗谷氨酸脱羧酶()抗体脑炎是自身免疫性脑炎的一种亚型常表现为僵人综合征、小脑性共济失调、颞叶癫痫等神经综合征早期识别诊断并给予免疫治疗对于患者的预后有极大改善 目前对于抗 抗体脑炎的诊断主要依赖于血清中检测出高滴度的 抗体或脑脊液中 抗体阳性然而 抗体与广泛的自身免疫性疾病相关在非神经系统中可引起自身免疫疾病包括 型糖尿病和甲状腺炎等 因此诊治抗 抗体脑炎的过程中需要筛查潜在的内分泌腺体的变化在多内分泌免疫环境下出现神经症状也需要考虑合并抗 抗体脑炎的可能 关键词 抗谷氨酸脱羧酶抗体 自身免疫性脑炎 自身免疫性多内分泌腺病综合征中图分类号.文献标识码 ./.:.().抗谷氨酸脱羧酶 抗体脑炎 自身免疫性脑炎()泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎约占脑炎的 患者通常表现为记忆缺陷、神经或精神症状 的抗原包括神经元表面抗原甲基天冬氨酸受体()、富亮氨酸胶质瘤失活蛋白()、接触蛋白相关蛋白()等和神经细胞内抗原、谷氨酸脱羧酶()等 根据不同的神经元抗体和相应的临床综合征 可以分为 种主要类型:抗 脑炎边缘性脑炎其他 综合征 其中抗 抗体相关的脑炎符合边缘性脑炎的特点 尽管抗 抗体 较为罕见但近年来该病在 中的比例逐渐增大越来越多的文献 总结该病的临床特点有助于临床医生进一步诊断和管理抗 抗体 是抑制性神经递质 氨基丁酸(内科急危重症杂志 年 第 卷 第 期)合成过程中的限速酶主要表达于 能神经元和胰岛 细胞可分为 和 两种亚型 主要存在于 能神经元的突触表面使神经末梢快速合成和释放 能神经元调控中枢神经系统的抑制性信号虽然潜在机制尚未完全解释清楚但 抗体可能通过抑制 酶活性干扰 的合成与释放从而使神经元处于高兴奋性状态出现一系列的临床表现 抗 抗体 作为 的一种亚型在女性中多见常亚急性起病主要临床表现为癫痫发作、近事记忆障碍和精神行为异常其中癫痫多为顽固性癫痫常常难以控制 等从 例癫痫患者中筛选 例符合边缘性脑炎诊断标准其中 例有高滴度的 抗体 然而与含有高滴度的电压门控钾离子通道抗体患者不同抗 抗体 患者在经过更高强度的抗癫痫治疗后没有 例患者能免受癫痫发作 除此之外在其它已报告的病例中 抗体阳性的癫痫患者在接受相应免疫治疗后癫痫症状改善也并不明显 除癫痫外在神经系统中 抗体阳性的 也表现为僵人综合征()、小脑性共济失调()等神经综合征 患病率估计为/万包括以肌肉僵硬和痉挛为特征的临床表现可由几种刺激(如触觉、听觉、情绪不适)触发或者自发发生部分患者经过免疫治疗后症状可得到明显改善 相关自身免疫性多内分泌腺病综合征 抗体具有人类白细胞抗原()和非 基因组区域赋予的遗传易感性在德国进行的一项全基因组关联研究和 区域关联分析中表明:基因和 类单倍型(:)与抗 抗体自身免疫性神经综合征有高度相关性在其他有关自身免疫疾病的队列中也显示 类单倍型(:)和(:)是自身免疫性多内分泌腺病综合征()型的遗传危险因子 因此由于涉及基因的易感性 抗体相关的 患者常常有个人或家族的自身免疫病史包括 型糖尿病()或甲状腺炎的家族史很常见 而对于个体而言 相关自身免疫性疾病可能累及多系统多器官 抗体在非神经系统的自身免疫疾病中更为常见 是指同时或先后发生 种或 种以上的自身免疫性内分泌腺病可分为 型和 型两者都以原发性慢性肾上腺皮质功能减退症为主要组成部分 其中 型较常见即患者出现以下疾病中的 种或 种以上:原发性慢性肾上腺皮质功能减退症、自身免疫性甲状腺疾病、相关自身免疫性非神经系统疾病多见于、甲状腺疾病等自身免疫性疾病中这些疾病可和抗 抗体 单独或叠加出现 在一些抗 抗体 患者外周血中可发现甲状腺相关抗体水平升高 等研究也表明在 例 抗体阳性的神经自身免疫患者中大约 患者合并甲状腺疾病还有 患者合并 同时目前 已成为诊断 的标志物之一约 的 患者血清 抗体阳性抗 抗体 的诊疗策略 自身免疫疾病的易感性虽由不同遗传因素决定但个体也有可能共享某些遗传因素而同时身患多种疾病在患有 或多内分泌自身免疫的患者中出现类似癫痫发作特征或其他重叠的神经综合征时应考虑抗 抗体 共病的可能在排除其他更常见的原因后多内分泌免疫环境下 抗体的分析应该被纳入常规调查中及早进行血清生物标志物的检测研究表明血清低滴度的 抗体对 缺乏临床特异性只有高滴度的 抗体(放射免疫测定 /或酶联免疫吸附试验 /)具有神经系统自身免疫的高度临床特异性 由于 血清 抗体阳性率高有研究提出血清中 抗体阳性检测可能不足以鉴别 或潜在的 但患者的脑脊液()中 检 测 到 抗 体 却 只 见 于 与 相关 中这一研究也为 抗体与神经症状之间建立了联系提出了检测 中抗体对诊断抗 脑炎的重要性 另一项有关 误诊的研究中也显示针对血清抗体的过度解读是误诊 的主要原因只有血清高滴度 抗体或 检测抗体阳性在神经学上是相关的目前 的诊断主要依赖于临床表现、影像学内科急危重症杂志 年 第 卷 第 期和特异性自身抗体检测等检查结果然而常见抗 抗体 患者在发病初期血清检测 抗体为阴性相当一部分 患者 抗体的产生需经过一定的潜伏期 因此提高对临床表现、神经影像学检查、检查等结果的解读可能会减轻误诊的风险 此外尽管抗 抗体 患者通常没有合并肿瘤但对于肿瘤的可能性并不能完全排除大约有 的患者在神经症状出现后 年内被诊断为癌症包括乳腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌等临床诊治过程中需考虑到这一可能了解 的简单病理生理机制对于早期诊断和提出新的治疗策略很有意义 目前有关 抗体致病机制暂无定论因为 是神经细胞内抗原考虑到其位置特殊性尚不清楚是否存在相关抗体直接致病的可能性目前较多研究认为 抗体主要是通过细胞毒性 淋巴细胞介导的不可逆性 能神经元损伤对神经元的完整性和兴奋性产生负面影响 既往研究认为 抗体滴度水平与 症状的严重程度无关但对临床疗效好的患者抗体滴度水平会相应下降因此是否可以使用抗体滴度随治疗变化的趋势及患者临床治疗的 反 应 作 为 指 导 治 疗 的 指 标 需 进 一 步 研究目前 的一线治疗主要包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白及血浆置换治疗 一线治疗不理想时及时启用二线治疗包括利妥昔单抗及静脉注射环磷酰胺等可能带来更好的预后 尽早的免疫治疗被认为与较好的临床结局相关但部分学者对于抗 抗体 的二线免疫治疗策略存在争议一项关于利妥昔单抗治疗 患者的研究显示在抗 抗体 中使用利妥昔单抗治疗并未观察到疾病改善在有关利妥昔单抗治疗 及 患者的研究中也被认为对大部分患者无效然而这些研究中的很多患者都是在症状发作一段时间后才开始治疗早期识别及诊断的抗 抗体 患者可能对免疫治疗有更好的反应同时针对 抗体开发新的免疫治疗策略也是未来的研究重点最近一项有关 蛋白质组学的研究表明除了免疫系统的失调外在抗 抗体 中存在补体系统的失调诊断为 的患者脑脊液中活化的补体蛋白水平显著升高补体的激活可以通过膜攻击复合物的形成直接导致细胞毒性也可以调节炎症信号或吞噬作用等多种途径有利于 相关的病理改变补体抑制剂可能是治疗的另一项选择 此外在抗 抗体 中还发现一种细胞外基质蛋白 和一种与氧化应激反应相关的蛋白 与疾病密切相关可能成为 新的生物标志物作为诊断检查的合理补充总之对于出现癫痫发作、记忆力损害及自主神经功能障碍症状尤其是合并其他自身免疫系统疾病的患者临床医生需考虑到抗 抗体 的可能建议检测血清和 中 抗体滴度的变化情况结合临床表现及神经影像学结果综合分析早期的识别诊断和迅速开展的免疫治疗对于该类 至关重要 在诊治抗 抗体 的过程中也应该筛查潜在的其他自身免疫疾病和肿瘤全面思考以做出正确的临床决策降低患者出现不良预后的风险参 考 文 献 .():.黄梁江朱纪玲严雅维等.自身免疫性脑炎的临床特点与预后分析.内科急危重症杂志():.朱纪玲黄梁江郑彩凤等.感染相关的抗 甲基天冬氨酸受体脑炎的临床特点分析.内科急危重症杂志():.():.:.():.:.():.?.():.():.中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识(年版).中华神经科杂志():.():.:.():.内科急危重症杂志 年 第 卷 第 期 .:.:.():.:.():.():.().():.():.():.()().():.:.():.():.():.():.():.:.:.():.():.:.:.:.():.():.:.():.().:.():.():.():.(收稿)内科急危重症杂志 年 第 卷 第 期