抗菌药物致白细胞减少76例回顾性分析.pdf

588药品评价 Drug Evaluation 2023,20（5）抗菌药物致白细胞减少 76 例回顾性分析刘泽清，李冬妹，李丹，吴敏江，薛梅 惠州市中心人民医院，广东 惠州 516001摘要：目的 探讨抗菌药物致白细胞减少的规律和特点，为临床用药安全提供参考。方法 收集惠州市中心人民医院20182022 年报告至国家药品不良反应监测中心的不良反应为抗菌药物相关白细胞减少的病例，对患者性别、年龄、可疑药物、临床症状、诱导时间、治疗措施、转归等进行统计分析。结果 共纳入病例 76 例，1864 岁年龄段居多，占 65.79%，男女比例 2.171；涉及药品 9 类，16 种，以-内酰胺类酶抑制剂复合制剂最多（46 例，58.97%），其中哌拉西林钠他唑巴坦钠（26 例）最为常见。抗菌药物诱导白细胞减少的程度主要分布在（1.013.00）109/L，少数患者合并发热等症状。经过停药或对症治疗后，所有患者白细胞水平在 5 d 内得到改善。结论 临床应重视抗菌药物致白细胞减少的监测，早发现、早处理，确保用药安全。关键词：白细胞减少；药物相关性副作用和不良反应；抗菌药；用药安全DOI:10.19939/ki.1672-2809.2023.05.17Retrospective Analysis of 76 Cases of Antibacterial-induced Leukopenia LIU Zeqing,LI Dongmei,LI Dan,WU Mingjiang,XUE MeiHuizhou Municipal Central Hospital,Huizhou Guangdong 516001,China.Abstract:Objective To investigate the regular pattern and characteristics of antibacterial-induced leukopenia，so as to provide reference for rational drug use in clinic practice.Methods The cases of antibacterial-induced leukopenia reported to the National Adverse Drug Reaction Monitoring Platform from 2018 to 2022 in Huizhou Municipal Central Hospital were collected.The gender,age,suspected drug,induction time,clinical manifestation,treatment,outcomes were analyzed statistically.Results A total of 76 cases of antibacterial-induced leukopenia were collected,with a male to female ratio of 2.17:1,1864 years old patients accounted for 65.79%.Nine types of drugs(16 categories)were involved，46 cases(58.97%)were caused by-lactam enzyme inhibitor compound preparations.The top drugs were piperacillin/tazobactam(26 cases).The decrease of WBC ranged 1.013.00 109/L,and few patients were complicated by fever and other symptoms.After drug withdrawal or symptomatic treatment,all patients had improved WBC within 5 days.Conclusion Great importance should be attached to ADR monitoring about antibiotics-induced leukopenia,early detection and early treatment,to ensure the securely drug application in clinicKey words:Leukopenia;Drug-related side effects and adverse reactions;Antibacterial;Medication safety作者简介：刘泽清，硕士，主管药师。研究方向：临床药学。E-mail:通信作者：薛梅，本科，主任药师。研究方向：医院药学。E-mail:白细胞是人体免疫系统的重要组成部分1，严重的白细胞减少与患者感染和死亡的风险呈正相关。药源性白细胞减少的发病率受药品种类影响较大，尤其是以抗肿瘤药及抗菌药物居多2。而抗菌药物所致白细胞减少发生较为隐匿，往往会被误认为感染性疾病的进展而加强抗感染力度，这不仅会加重患者经济负担、造成耐药菌的产生，甚至造成病情进一步恶化。近年来，关于抗菌药物致白细胞减少的文献多见于哌拉西林钠他唑巴坦钠、万古霉素、头孢曲松等病例报道3-5，而对抗菌药物引起白细胞减少病例缺乏整体研究。为此，通过回顾性调查研究，分析抗菌药物致白细胞减少的特征及规律，以期为早发现早处理提供参考，促进临床用药安全。1 资料与方法1.1 数据来源本数据来源于 2018 年至 2022 年惠州市中心人民医院成功报告至国家药品不良反应监测中心“白细胞减少”的不良反应（ADR）报告。1.2 纳排标准 纳入标准：（1）患者使用抗菌药物过程中出现了白细胞减少（白细胞 4.00109/L）；（2）按照药品不良反应报告和监测管理办法中 ADR 因果关系评价标准进行评价，抗菌药物与 ADR 关系为肯定有关、很可能有关、可能有关。排除标准：（1）589药品评价 Drug Evaluation 2023,20（5）白细胞减少与抗菌药物的不良反应关联性评价为可能无关、待评价或者无法评价；（2）重复病例；（3）病例资料不完整；（4）合并血液系统疾病；（5）合并肿瘤放化疗治疗；（6）在疑似药物治疗过程中使用了对白细胞有影响的药物，如重组人粒细胞集落刺激因子等。1.3 研究方法重新查阅已纳入研究病例的病程记录及实验室报告单，按照统一制定的 Excel 表格逐项填写相关信息并进行回顾性分析，包括：（1）患者基本情况，如年龄、性别等；（2）抗菌药物的使用情况，如疗程、合并用药等；（3）ADR 基本情况，如用药前后白细胞水平、合并症状、处理方法及转归等。2 结果2.1 抗菌药物致白细胞减少患者的人群特征最终纳入符合标准且数据完整病例共 76 例，其中男性患者 52 例，占 68.42%；女性 24 例，占31.58%，男女比例为 2.171。年龄最小者 1 月，年龄最大者 94 岁，年龄（45.1323.17）岁，其中1864岁年龄段报告例数最多，占65.79%。详见表1。表1 抗菌药物相关白细胞减少患者的年龄与性别特征年龄/岁男女合计例数构成比/%例数构成比/%例数构成比/%8022.63 33.95 56.58 总计5268.42 2431.58 76100.002.2 ADR 分类及关联性评价76 例抗菌药物相关白细胞减少的病例中，严重的 ADR 共 52 例（占 68.42%）；抗菌药物与 ADR 关联性评价中主要为很可能相关及可能相关，分别为45 例（占 59.21%）、30 例（占 39.47%）。详见表 2。表2 ADR分类与关联性评价项目例数占比/%ADR 分类 严重的5268.42 一般的2431.58相关性评价 肯定有关11.32 很可能有关4559.21 可能有关3039.472.3 用药类别分布 76 例患者的用药共涉及 9 个类别、16 个品种，其中-内酰胺类酶抑制剂复合制剂最多（58.87%），包括哌拉西林钠他唑巴坦钠、哌拉西林钠舒巴坦钠及头孢哌酮钠舒巴坦钠；碳青霉烯类次之（20.51%），包括美罗培南及亚胺培南。详见表 3。表3 抗菌药物相关白细胞减少患者用药的类别和品种用药类别例数 品种数具体药物构成比/%-内酰胺类酶抑制剂复合制剂463哌拉西林钠舒巴坦钠（17）58.97 哌拉西林钠他唑巴坦钠（26）头孢哌酮钠舒巴坦钠（3）头孢一代11头孢唑林（1）1.28头孢三代53头孢他啶（2）6.41头孢曲松（2）头孢克肟（1）氧头孢烯类11拉氧头孢（1）1.28碳青霉烯类162美罗培南（12）20.51亚胺培南（4）喹诺酮类21左氧氟沙星（2）2.56氨基糖苷类11阿米卡星（1）1.28唑烷酮类11利奈唑胺（1）1.28糖肽类31万古霉素（3）3.85三唑类22伏立康唑（1）2.56氟康唑（1）合计78a16100.00注：a引起ADR可能同时使用两种及以上药物，故可疑药物合计数量76。表中括号内数字为病例数。2.4 ADR 诱导时间抗菌药物致白细胞减少的患者中，34.21%病例发生在用药后的第 2 周，4 d21 d 白细胞减少的发生率约 78.95%。见表 4。表4 药品不良反应诱导时间诱导时间/d例数构成比/%21911.84 总计76100.002.5 白细胞减少程度及临床表现76 例患者中，85.53%患者白细胞减少程度为1.01109/L3.00109/L；86.84%患者并无合并其他临床症状，而约 13.16%患者合并发热症状。详见表 5。590药品评价 Drug Evaluation 2023,20（5）表5 白细胞减少程度及临床表现项目例数占比/%白细胞（109/L）3.014.00810.53 2.013.003140.79 1.012.003444.74 01.0033.95 小计76100.00 临床表现 无合并其他症状6686.84 发热1013.16 皮疹11.32 腹泻11.32 头晕11.32 肝损伤11.32 小计80a注：a同一患者ADR可能合并多种临床表现，故计算例次数量76。2.6 治疗措施及转归 抗菌药物诱导白细胞减少后，所有患者会立即停用可疑药物，其中 44.74%患者未再行抗感染治疗，55.26%患者因抗感染需要而换用其他抗菌药物继续治疗。40.79%患者并未使用升白细胞药物，59.21%患者选择给予重组人粒细胞刺激因子、地榆升白片、利可君片对症治疗。80.49%患者白细胞减少情况在 3 d 内好转，所有患者的白细胞水平在 5 d内均得到不同程度恢复。详见表 6。表6 药品不良反应76例的处理措施、转归及好转时间项目例数 占比/%项目例数 占比/%处理措施转归 停药，未再抗感染治疗3444.74 痊愈/好转76100.00 停药，更换药物继续 抗感染治疗4255.26 不详00药物治疗措施好转时间 未使用升白细胞药物3140.79 1 d2330.26 重组人粒细胞刺激因子3242.11 2 d1925.00 地榆升白片1013.16 3 d2026.32 利托君33.95 4 d911.84 5 d56.583 讨论抗菌药物致白细胞减少病例集中发生在 18 岁至 64 岁的青中年人群，这可能与该年龄段人数多、用药机会大有关，与陈富超等6的研究结果一致。另外，研究7表明，在年轻患者中白细胞减少的发生率更高，并认为这可能与年轻患者免疫力更强，合并疾病较少，更易发生免疫性的白细胞减少有关。65 岁及以上人群发生率为 21.05%，可能与老年人身体代谢机能下降、药物在体内的代谢速度变缓等因素有关。结合性别来看，男性病例明显多于女性，与朱雨等2研究结论一致，而方宝霞等8研究表明抗菌药物致白细胞减少的发生率并无明显性别差异。然而，性别对抗菌药物诱导白细胞减少的发生率是否有影响及其原因研究较少，有待进一步探究。-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类、头孢菌素类、糖肽类、喹诺酮类等临床常用抗菌药物几乎均可诱导白细胞减少，以哌拉西林钠他唑巴坦钠为代表的-内酰胺酶抑制剂复合制剂最为常见。随着国家分级诊疗政策的落地，我院收治感染病人多为中重度，且大部分患者合并基础疾病，在院外已经使用过抗菌药物，针对此类患者初始治疗临床更倾向选择-内酰胺酶抑制剂复方制剂，从而引起该类药物在临床广泛地使用，因此，白细胞减少的病例也更为多见。陈沈钰等9认为哌拉西林钠他唑巴坦钠引起白细胞减少的机制可能是：（1）药物对骨髓前体细胞直接产生毒性作用；（2）药物作为半抗原，与白细胞结合形成全抗原，刺激机体产生白细胞抗体，导致白细胞破坏或溶解。而在免疫介导的溶血性贫血和血小板减少症患者中，发现存在抗青霉素的 IgG 抗体10，这种相关抗体通过免疫介导可直接损伤细胞，使白细胞减少。这也可能是哌拉西林作为青霉素类药物诱导的白细胞减少病例较其他类药物更多的原因。另外，李敏等11通过对 19942013 年抗菌药物所致白细胞减少个案报道的回顾性研究表明，左氧氟沙星是最常导致白细胞减少的抗菌药物，与本研究结果存在差异的原因可能是研究数据的来源和时间的不同。白细胞减少最快发生在抗菌药物使用 1 d 后，最慢发生在用药后第 30 天，在用药 12 周内发生率最高。研究发现，不同抗菌药物诱导白细胞减少的潜伏期不同，例如哌拉西林钠他唑巴坦钠平均潜伏期为（16.126.31）d，而美罗培南则为（8.674.99）d。另外，Reichardt 等12研究分析发现，白细胞减少呈用药时间依赖性，以哌拉西林钠他唑巴坦为例，用药时间 14.2 d 的白细胞减少发生率高于疗程为11.3 d。白细胞减少的严重程度依据不良事件通用术语标准（CTCAE V5.0）进行分级：1 级白细胞减少为（3.014.00）109/L（轻度）；2 级白细胞减少为（2.013.00）109/L（中度）；3 级白细胞减少为（1.012.00）109/L（重度）；4 级白细胞减少为（01.00）109/L（危重）。本研究中抗菌591药品评价 Drug Evaluation 2023,20（5）药物引起白细胞减少程度以中重度居多，最低值为0.4109/L。药源性白细胞减少若不早发现早处理，白细胞可能会继续减少，诱发更严重感染，包括肺炎和败血症，甚至危及患者生命2。临床表现方面，大部分抗菌药物致白细胞减少的患者并无其他症状，少数病例合并发热、皮疹、腹泻、头晕和肝损伤等。方宝霞等8则认为白细胞减少症大多起病缓慢，症状轻微，患者一般会有不明原因的低热、头晕等非特异性表现，而这些表现可能是出现白细胞减少的前驱症状。白细胞减少的处理措施选择与临床表现及减少程度有关，如程度较轻，停药或换药即可，白细胞水平可自行升高；如程度严重，在停药或换药的同时，进行升白细胞治疗，如利可君、地榆升白片等，还可使用地塞米松治疗9,13。当出现重度白细胞减少时，可皮下注射重组人粒细胞刺激因子进行治疗。患者预后好，所有患者白细胞可在 5 d 内得到不同程度恢复。值得注意的是，通过对抗感染治疗疗效的重新评估，约 44.74%患者在停药后却未继续行抗感染治疗，间接表明患者感染疾病可能早已得到有效控制。因此，在临床抗感染治疗过程中，临床医师/药师应动态评估抗感染疗效，实时调整治疗方案或者停药，避免过度使用抗菌药物引起白细胞减少等 ADR。综上所述，临床常见抗菌药物均可能导致白细胞减少，且主要发生在用药后3周内。若不及时发现，可能会加重患者病情，甚至危及生命。因此，临床医生在抗感染治疗过程中应定期监测血常规，若出现药源性白细胞减少，应根据严重程度及原发疾病给予停药、换药以及相应的升白细胞药物治疗等处理。另外，临床药师在日常工作中应重视药物治疗后安全性监测，对于药源性疾病，做到“早发现、早治疗”以确保药物使用的合理性。参考文献1 CARRICK J B,BEGG A P.Peripheral blood leukocytes J.Vet Clin North Am Equine Pract,2008,24(2):239-259.2 朱雨,郭代红,孔祥豪,等.82 425 例住院患者发生药源性严重白细胞减少及粒细胞缺乏的特点分析J.中国临床药理学杂志,2021,37(18):2503-2507.3 刘建成,马鑫,陈喆思,等.哌拉西林钠他唑巴坦钠致血细胞减少误诊为消化道出血 J.药物不良反应杂志,2021,23(1):41-42.4 余英琳,彭怀东.万古霉素致迟发型药物热合并白细胞与血小板减少 J.中南药学,2022,20(2):473-474.5 胡君茹,郭敏,刘效栓.头孢曲松钠致严重白细胞降低 1 例 J.甘肃医药,2021,40(5):479-480.6 陈富超,朱军,李开俊.药源性白细胞减少症和粒细胞缺乏(减少)症回顾性分析 J.中国药房,2006,17(19):1495-1496.7 BENLI A,SIMSEK Y S,BASARAN S,et al.Hematologic adverse effects of prolonged piperacillin-tazobactam use in adultsJ.Turk J Haematol,2018,35(4):290.8 方宝霞,陈富超,陈茜,等.抗菌药物致白细胞减少与粒细胞减少或缺乏症 117 例分析 J.中国医药,2011,6(11):1369-1370.9 陈沈珏,李昕,刘丽华,等.哌拉西林他唑巴坦致白细胞减少的回顾性分析 J.中国临床药学杂志,2020,29(5):377-380.10 LEE W C,CHOW K M,CHAN P H,et al.Piperacillin/tazobactam induced myelosuppression J.J Clin Med Res,2009,1(1):53-55.11 李敏,王红新,徐晓丹,等.抗菌药物致白细胞减164例分析J.中国药房,2014,25(10):918-920.12 REICHARDT P,HANDRICK W,LINKE A,et al.Leukocytopenia,thrombocytopenia and fever related to piperacillin/tazobactamtreatment:a retrospective analysis in 38 children with cytic fibrosisJ.Infection,1999,27(6):355-356.13 CHEN C C,LIN H A,HUNG Y J,et al.Piperacillin-tazobactam induced bicytopenia in low cumulative treatment dosesJ/OL.BMJ CaseRep,2019,12(12):e232944.DOI:10.1136/bcr-2019-232944.收稿日期：2023-02-16 定稿日期：2023-05-20