类风湿关节炎合并肌少症的研究进展.pdf

65 风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8类风湿关节炎合并肌少症的研究进展赵亚菲1，潘文萍2，王占奎2【摘要】肌少症是类风湿关节炎常见的并发症，近年来，在类风湿关节炎患者临床研究中观察到肌少症的发生率增高。肌少症的发生严重影响类风湿关节炎患者的生活质量，增加了发生其他并发症的风险，甚至出现不良临床结局。因此，对类风湿关节炎发生肌少症的发病机制、干预措施和治疗进行总结，以期寻找干预靶点，早期干预肌少症，提高患者生活质量。【关键词】类风湿关节炎；肌少症；相关因素；研究进展；综述doi:10.3969/j.issn.2095-4174.2023.08.015类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是以慢性滑膜炎为基本病理改变，以进展性、侵蚀性关节炎为特征的自身免疫病。疾病病程中常引起关节和关节周围软组织，包括肌肉、肌腱、韧带等的破坏，通常合并肌量减少或功能丧失。肌少症是肌肉数量和质量的减少，导致其功能减退的临床综合征。与增龄相关的肌少症称原发性；也可继发于各种全身疾病，尤其是慢性消耗性疾病、神经肌肉疾病、营养内分泌性疾病。研究发现，RA 发生肌少症的相对风险比为 1.8 31。RA 加速肌少症进程，而肌少症增加 RA 残疾和骨折等不良预后结局，两者相互影响。肌少症已成为评估 RA 患者远期预后的重要预测因子。各种疾病发生肌少症有共同的病理生理机制，但又存在一些差异。关注 RA 合并肌少症的发病机制、干预措施和治疗对改善疾病转归，提高患者生活质量具有重要临床意义。1定义和诊断标准肌少症一词最早由 ROSENBERG 于 1 9 8 9 年提出，描述骨骼肌肌肉数量及肌肉质量随着年龄的增长而减少，以及由此带来的功能下降和死亡风险。首先在老龄人群中受到关注，其后发现各种慢性疾病均可发生肌少症，与原发病共同影响患者预后结局。肌少症作为独立的合并症，其发病率较高、进展十分隐匿、呈渐行性加重且不良影响较广泛，使之成为关注热点，并于 2 0 1 6 年纳入 ICD 编码分类。因此，肌少症不再囿于年龄相关，内涵更广泛。2 0 1 9 年欧洲老年肌少症工作组（EWGSO）和国际肌少症工作组（IWGS）达成了共识，肌少症的定义：全身肌肉质量和（或）力量下降，由此导致的身体功能和生活质量降低，机体残疾和死亡等不良风险增加的临床综合征2。诊断肌少症主要来自 3 个方面的评估：肌肉量、肌力、身体功能。2 0 1 0 年以来，诊断共识根据推出组织的不同而存在差异，主要在诊断方法和具体的参数值两个方面存在差异，肌少症的概念和内容包含方面并无本质差别。2 0 1 9 亚洲肌少症诊断与治疗共识，肌肉量：四肢骨骼肌指数，男性7.0 kgm-2，女性5.4 kgm-2；生物电阻抗（BIA），男 性 7.0 kgm-2，女 性 5.7 kgm-2。肌力：男性手握力 2 8 kg，女性手握力 1 8 kg。身体功能：6 m 步速 1.0 ms-1或 5 次起坐时间 1 2 s，或简易体能测量表得分 9 分。满足+或+为肌少症期；同时满足+为重度肌少症期。2 0 2 1 年我国肌少症工作组基于国内的数据研究，提出了肌少症的诊断策略和切点值。建议使用 SARC-F（4 分）或 SARC-CalF（1 1 分）问卷评定肌肉功能早期识别和筛查可能患有肌少症人群。采用 1 0 m 步速、功能性伸展测试（FRT）、计时起立行走（TUG）、Berg 平衡量表（BBS）、躯体简易功能量表（SPPB）等多作者单位：1.山东中医药大学，山东 济南 2 5 0 0 1 4；2.山东省千佛山医院，山东 济南 2 5 0 0 1 4通信作者：王占奎 山东省济南市历下区经十路 1 6 7 6 6 号，wzks-dzhy 1 6 综述 66风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8维度评估躯体功能，以判断机体肌肉功能下降程度。社区医院使用 BIA，男性 7.0 kgm-2，女性 5.7 kgm-2。大型医院采用双能X线吸收法（DXA）测定肌肉质量（DEXA）明确肌少症诊断，DXA男性 7.0 kgm-2，女性 5.4 kgm-2。2流行病学RA 合并肌少症的患病率报道差异较大，其原因是研究纳入患者的种族、年龄、病程、疾病严重程度、肌肉质量测量方法，以及评判肌少症的标准等方面存在较大差异。基于 1 2 项研究数据，RA 合并肌少症的发生率在 1 0.1%4 5.1%，中位数为 2 9.1%。与无RA 的患者相比，RA 患者的骨骼肌质量较低，导致肌少症的患病率显著高于正常人群。NGEULEU等3 纳入 1 2 3 例 1 8 岁以上的 RA 患者，用 DXA 测量全身和身体部位的脂肪量、肌肉量和骨量，3 9.8%的RA患者患有肌少症，4 1 5 0 岁是肌少症高发年龄，其中男性患病率低于女性。我国学者龚勋等4 对2 6 7 例 RA 患者研究发现，RA 合并肌少症的发生率为 5 5.8%，较同龄人群高出 4 6.8%。总体来讲，RA合并肌少症发生率不仅与年龄相关，女性、长病程、高疾病活动度、关节功能障碍、关节畸形都是危险因素；然而，患者体质量指数（BMI）是保护因素。杨乐等5 研究 4 6 8 例 RA 患者，结果显示，BMI 消瘦组和正常组 RA 患者肌少症发生率高于超重或肥胖组，RA 发生肌少症组患者的 BMI 低于 RA 未发生肌少症组。由此可见，低 BMI 的 RA 患者发生肌少症的风险更高。RA 合并肌少症患者有较高的跌倒、骨折和心血管、代谢疾病的发生率。类风湿性恶病质是特殊情况，这是较肌少症更为严重的合并症，指身体整体成分（包括肌肉和脂肪）的衰竭和丧失状态。据荟萃分析，类风湿性恶病质并不少见，患病率为1 5%3 2%6。3发病机制肌少症的发病机制尚未完全阐明。RA 引起肌少症的相关因素主要与运动障碍、营养不足、内分泌、炎症因子等相关。肌少症的分子机制包括线粒体功能障碍、肌细胞自噬改变、肌细胞凋亡加速和氧化应激等。3.1运动障碍肌少症的首要危险因素是缺乏运动。研究表明，运动能有效抑制肌萎缩中细胞凋亡因子表达，提高细胞线粒体生物合成，增强代谢酶的活性，从而维持肌肉功能，增加肌肉收缩力。此外，运动可通过多种机制发挥抗炎作用改善及预防肌少症。运动通过增加肾上腺素、皮质醇、生长激素、催乳素等内分泌物质影响白细胞的趋化和功能，降低内脏脂肪含量，减低促炎脂肪因子如瘦素、视黄醇结合蛋白 4、脂蛋白-2、白细胞介素（IL）-1 8、人单核细胞趋化蛋白-1 等的水平；调控组织局部细胞因子环境，改变 CD4+T 细胞重塑，同时减少免疫细胞 Toll 样受体的表达7-8。生理状态下，大约 5 0 岁开始，肌纤维数量逐渐下降，尤其是久坐不动的患者下降更为明显。RA 患者随着病程的延长，残疾及功能受限发生率升高9，因此，RA患者通常都缺乏体育活动，从而增加肌少症发生的危险。3.2营养不足3.2.1维生素 D维生素 D 是一种脂溶性维生素，可通过核受体充当激素。其对骨骼肌的作用主要是使骨骼肌纤维数量及体积增加，并促进肌细胞增殖与分化以及合成肌肉蛋白。研究发现，维生素 D 在肾脏中通过代谢酶 CYP2 7 B1 代谢转化为活性 1,2 5（OH）2D，而 1,2 5（OH）2D 又可抑制 atrogin-1 和组织蛋白酶 L 的表达，从而导致成肌细胞肌肉萎缩1 0。维生素 D 缺乏会降低肠道对钙和磷的吸收，导致低钙血症和低磷血症，从而使骨骼肌纤维萎缩、肌肉疼痛无力，甚至跌倒，以及肌少症发生。维生素 D 缺乏在 RA 患者中较为常见，且女性多于男性，血清维生素 D水平与 RA 严重程度及发生率呈负相关1 1-1 2。ABOURZAAZK 等1 3 通过队列数据库对 1 5 6 例女性 RA 患者进行横断面研究，结果显示，维生素D水平与严重肌少症的高患病率以及肌肉质量、握力和步态速度的低测量值有关。3.2.2蛋白质营养缺乏是引起肌少症的重要危险因素，其中的蛋白质是参与肌肉合成代谢的重要营养物质1 4。维持骨骼肌内环境的稳定需要蛋白质及其他营养物质的充足供应1 5。膳食蛋白可能作为合成代谢触发器，在肌肉蛋白合成中起关键作用1 6。蛋白质转换是平衡分解和合成代谢以及维持肌肉质量平衡的关键。营养缺乏在 RA 患者中同样存在，研究发现，5.8%1 0.7%的 RA 患者67 风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8存在厌食及与药物相关的食欲减退，从而导致 RA患者能量摄入不足和消耗增加，合成蛋白功能低下等1 7。3.2.3-3 脂肪酸-3 脂肪酸是一类长链脂肪酸，具有许多有益的生物效应1 8-1 9。-3 脂肪酸的抗炎症特性有利于肌肉质量、力量和功能，它们可以预防低级别、与年龄相关的慢性炎症性肌少症的发展，且在膳食中补充-3 脂肪酸对老年人具有潜在的益处2 0。研究发现，原发性和继发性肌少症患者中，补充-3 脂肪酸似乎可以增加肌肉质量并防止肌肉分解代谢2 1。3.2.4其他营养物质研究发现，抗氧化元素（维生素 C、维生素 E，类胡萝卜素和微量元素铜、锰、硒、锌）干预肌肉质量和力量，而矿物质（镁）干预肌肉功能和性能，以及特定的生物成分，如酚类干预肌肉力量和质量。骨骼肌噬菌体研究评估了男女肌少症患者的微量营养物质和常量营养物质的摄入量，分析显示，肌少症患者与非肌少症患者相比，肌少症患者摄入的 2 种常量营养物质（蛋白质、脂质）和微量营养物质（钾、镁、磷、铁和维生素 K）显著减少2 2。3.3内分泌因素3.3.1糖皮质激素（GC）RA 患者应用 GC 可以改善病情，但 RA 患者长时间应用大剂量 GC 会导致骨密度降低，增加肌少症发生的风险。YANG等2 3 研究 6 2 0 例 RA 患者，与仅接受改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗的患者相比，既往接受过 GC 治疗的患者表现出较低的脂肪量和肌肉指标，特别是在下肢。研究发现，在成人 RA 患者中，GC 与肌少症呈正相关（OR=1.4 6，9 5%CI=0.9 4，2.2 9 ），研究之间存在中度异质性（I2 =4 7.5%）2 4。GC 可调节蛋白质、脂肪以及碳水化合物的代谢，若长期应用大剂量 GC 则会诱导脂质沉积和骨骼肌萎缩，从而导致肌少症发生。在分子/细胞水平上，GC 通过激活发育和 DNA 损伤反应调节蛋白 1 抑制 mTORC1，从而抑制蛋白质合成；GC 还可直接刺激 FoxO 的转录，导致萎缩原的转录增加；GC 还可通过增加肌生成抑制素转录和转录后修饰提高肌生成抑制素的水平，使肌少症发生风险增加2 5。3.3.2肌生成抑制素RA 患者的滑膜组织中存在肌生成抑制素的高表达，从而抑制骨骼肌生长发育。研究发现，肌生成抑制素主要通过直接激活和增加 FoxO 的活性，抑制 AKT/mTOR 轴导致肌肉蛋白降解增加2 6。其分子机制是肌生成抑制素通过与激活素 2 型受体（ActRIIA/B）结合，使转录因子 SMAD2 和 SMAD3 磷酸化，从而激活转录因子 SMAD2 和 SMAD3。通过激活 SMAD 转录因子，myostatin 下调参与成肌分化的基因，如 MyoD、myogenin 和 myf5，从而损害肌肉再生能力2 7。3.4炎症因子慢性炎症是肌少症的危险因素，它促进肌肉分解代谢，因此，RA 患者的肌肉质量、力量比非 RA 患者低。RA 发生机制为滑膜的巨噬细胞活化，产生大量炎症细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1、IL-6 等。研究发现，肌肉减少可能是 TNF、IL-6、C 反应蛋白等炎症细胞因子水平升高导致2 8。其原因是炎症因子主要通过抑制肌肉合成及增加肌肉降解，并通过诱导核转录因子-B 和 ATP-泛素依赖蛋白质溶解通路，使肌肉蛋白的降解加快，从而促进肌肉质量的丢失，引起肌少症，通过药物、基因中和炎症细胞因子，肌肉降解明显减轻2 9。3.5分子机制线粒体功能障碍、细胞凋亡和自噬，氧化应激等因素不仅是参与肌少症的分子机制，更成为早期识别和监测病情的分子标记物。3.5.1线粒体功能障碍线粒体功能障碍已被证实是骨骼肌老化和肌少症发生的核心机制3 0。骨骼肌细胞对氧化代谢有强烈的依赖，使骨骼肌细胞极易受活性氧（ROS）过量产生影响。而畸形的线粒体、产生 ROS 的线粒体不能被有效清除且均聚集在细胞内，是肌少症发生的重要原因。研究发现，骨骼肌细胞中存在大量的线粒体 ROS，且在端粒区域积累单链断裂，这可能会加速端粒侵蚀并触发细胞衰老3 1。此外，抑制线粒体 ROS 的产生已被证明可以降低端粒缩短的速率，延长肌肉细胞的存活时间，并恢复肌肉稳态，最终延迟肌少症的发生3 2。因此，维持氧化还原平衡是减少肌少症发生的一种潜在干预措施3 3。3.5.2细胞凋亡肌核细胞凋亡是参与肌肉消瘦和骨骼肌萎缩的分子机制3 4-3 5。肌细胞在骨骼肌中呈现为多核性质，这使得肌细胞凋亡有其独特的特征。凋亡级联的激活导致单个肌核细胞和肌质的相对部分被移除，这一途径导致纤维萎缩，而不是大规模细胞死亡。此外，凋亡信号可以通过激68风湿病与关节炎 2 0 2 3 年 8 月 第 1 2 卷第 8 期 Rheumatism and Arthritis August 2 0 2 3 Vol.1 2 No.8活泛素-蛋白酶体系统刺激肌肉蛋白降解，导致纤维萎缩，与清除肌核细胞无关3 6。蛋白质需要凋亡信号转导肌肉萎缩的退化，肌肉蛋白水解和细胞凋亡密切相关3 7。骨骼肌纤维中有 2 个具有不同生物能量和结构的线粒体亚群体：肌下线粒体和肌间原纤维线粒体。其对凋亡刺激表现出不同的易感性，这可能是两者参与不同的肌萎缩发病机制造成的3 8。3.5.3自噬自噬激活是必不可少的细胞稳态，防止代谢废物的积累。自噬是一种降解途径，可以去除功能失调的细胞器和受损老化过程中的大分子。超重可以诱导老年人氧化和内质网应激，并迫使老年肌肉增加自噬机制的要求。自噬受损可能是衰老过程中肌肉发生功能障碍的主要原因，最终导致与年龄相关的骨骼肌丢失3 9。需要适当的诱导或精确调节自噬过程，并通过自噬改善线粒体质量控制，以维持骨骼肌质量4 0。3.5.4氧化应激引起肌少症发生的又一可能因素是氧化应激4 1。ROS 可直接触发肌肉萎缩和肌肉功能的丧失，并上调炎症细胞因子如 TNF、IL-6、IL-1 的表达。因此，抗氧化剂被认为可以通过抑制 ROS 的产生对抗肌少症的发展。在衰老过程中，由于呼吸链功能的改变和抗氧化细胞防御的受损，ROS 的产生可能急剧增加。据报道，肉瘤可能是由 ROS 触发的，ROS 参与各种细胞信号过程。ROS 可导致线粒体功能障碍，加速骨骼肌损伤和退化，可能导致肌少症的发生4 2。4干预措施目前，对于肌少症的干预措施是营养和运动治疗，肌少症营养治疗的重要组成部分是摄入蛋白质。欧洲工作组老年肌少症第 2 版诊断标准指出，治疗应包括提供最佳蛋白质摄入量和体育锻炼4 3。日本肌少症和衰弱症协会制定的临床实践指南报告称，每日 2 次使用 3 g 必需氨基酸进行干预可能会改善肌少症患者的膝关节伸肌力量4 4。锻炼习惯和丰富的体育活动可以预防肌少症4 5。体育锻炼，尤其是抗阻训练，已被认为可有效改善社区老年人的骨骼肌质量、膝关节伸展力量、正常步行速度和最大步行速度4 6。报道还显示，在进行 6 个月的相对简单的日常锻炼（如深蹲、单腿站立、脚跟抬高和 2 0 3 0 min 的步行）后，肌肉力量和身体功能得到显著改善4 7。5小结综上所述，RA 是否合并肌少症与患者年龄、病程、疾病严重度，以及全身状态有一定的关系，应提高对肌少症的认识，既要加强对 RA 患者肌少症的筛查，又要在有效规范治疗关节和骨骼的同时进行干预或治疗 RA 患者的肌肉病变。国内对肌少症的研究还处在起步阶段，目前 RA 患者发生肌少症的机制仍未完全明确，且尚缺乏统一定义以早期识别及缺乏防治措施。目前，我国缺乏中国人群患肌少症的研究数据，以确立适用于我国肌少症患者的诊断标准及治疗指南。因此，对于肌少症的确诊及干预、防治措施仍需要更多的探索和研究，以降低 RA 肌少症的患病率，提高患者生存率，改善生活质量与预后。深入研究 RA 肌少症病理机制，寻找干预靶点，以期早期干预肌少症，为防治 RA 肌少症提供广阔前景。参考文献1 JONES G,PILLING LC,KUO CL,et al.Sarcopenia and variation in the human leukocyte antigen complexJ.J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2 0 2 0,7 5（2）:3 0 1-3 0 8.2 CRUZ-JENTOFT AJ,BAHAT G,BAUER J,et al.Sarcopenia:revised European consensus on definitionand diagnosisJ.Age Ageing,2 0 1 9,4 8（4）:1 6-3 1.3 NGEULEU A,ALLALI F,MEDRARE L,et al.Sarcopenia in rheumatoid arthritis:prevalence,influence of disease activity and associated factorsJ.Rheumatol Int,2 0 1 7,3 7（6）:1 0 1 5-1 0 2 0.4 龚勋,徐向前,刘文,等.少肌症、维生素 D 缺乏在类风湿关节炎合并脊柱骨质疏松性骨折中的临床研究J.中国骨质疏松杂志,2 0 1 7,2 3（2）:2 2 1-2 2 6.5 杨乐,张宝,管石侠,等.体质指数对类风湿关节炎患者发生肌少症的影响J.安徽医科大学学报,2 0 2 0,5 5（2）:2 9 6-3 0 0.6 SANTO RCE,FERNANDES KZ,LORA PS,et al.Prev-alence of rheumatoid cachexia in rheumatoid arthritis:a systematic review and Meta-analysisJ.J Cachexia Sarcopenia Muscle,2 0 1 8,9（5）:8 1 6-8 2 5.7 SCHEFFER DDL,LATINI A.Exercise-induced immune system response:anti-inflammatory 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