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综述巨噬细胞在移植肾纤维化中的作用研究进展任滌非王於尘苗芸【摘要】缺血-再灌注损伤、排斥反应、钙调磷酸酶抑制剂造成的肾毒性等因素会在肾移植术后使肾细胞外基质过度积聚，逐渐造成移植肾纤维化，最终导致肾衰竭。近年来，巨噬细胞在移植肾纤维化中的作用机制逐渐受到关注，有研究表明哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂等药物可以通过巨噬细胞途径减缓肾移植术后移植肾纤维化。本文就移植肾纤维化的主要病因及病理生理学机制、不同巨噬细胞在移植肾纤维化进展中的作用、外周募集巨噬细胞和肾驻留巨噬细胞对肾损伤区域的浸润、巨噬细胞对肌成纤维细胞的诱导作用及巨噬细胞相关的移植肾纤维化潜在治疗方案进行综述，以期为巨噬细胞在移植肾纤维化中的研究提供参考。【关键词】纤维化；肾移植；巨噬细胞；肌成纤维细胞；缺血-再灌注损伤；钙调磷酸酶抑制剂；炎症反应；排斥反应【中图分类号】R617,R329.2【文献标志码】A【文章编号】1674-7445（2023）05-0013-07Research progress on the role of macrophages in renal allograft fibrosis Ren Difei*,Wang Yuchen,Miao Yun.*Department ofOrgan Transplantation,Nanfang Hospital of Southern Medical University,Guangzhou 510515,ChinaCorresponding author:Miao Yun,Email:【Abstract】Ischemia-reperfusioninjury,rejection,nephrotoxicitycausedbycalcineurininhibitorsandotherfactorscause excessive accumulation of renal extracellular matrix after kidney transplantation,which gradually induce renalfibrosisandeventuallyleadtorenalfailure.Inrecentyears,themechanismofmacrophagesinrenalallograftfibrosishasgradually captivated widespread attention.Studies have shown that some drugs like mammalian target of rapamycininhibitors may mitigate renal allograft fibrosis through the macrophage.In this article,the main pathogenesis andpathophysiologicalmechanismofrenalallograftfibrosis,theroleofdifferentmacrophagesintheprogressionofrenalallograftfibrosis,theinfiltrationofperipherally-recruitedmacrophagesandrenalresidentmacrophagesintorenalinjuryareas,theinductionofmyofibroblastsbymacrophagesandpotentialtreatmentregimensofmacrophage-associatedrenalallograftfibrosiswerereviewed,aimingtoprovidereferenceforinvestigatingtheroleofmacrophagesinrenalallograftfibrosis.【Key words】Fibrosis;Kidney transplantation;Macrophage;Myofibroblasts;Ischemia-reperfusion injury;Calcineurininhibitor;Inflammation;Rejection纤维化本质上是组织损伤后的过度修复，多种与炎症相关的损伤机制导致器官中实质细胞数量减少，而间充质细胞及其产生的细胞外基质过度增加，使器官生理功能逐渐减退。肾移植术后，多种因素可导致移植肾纤维化。巨噬细胞既能造成纤维化中的组织损伤和炎症反应，还能诱导损伤后的愈合和间质过度增DOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023084基金项目：国家自然科学基金（82270784、82070770、82170767）；广东省基础与应用基础研究基金（2023A1515012276）；大学生创新创业训练计划项目（202212121242）作者单位：510515广州，南方医科大学南方医院器官移植科（任滌非、王於尘、苗芸）；南方医科大学第一临床医学院（任滌非）作者简介：任滌非（ORCID：0000-0002-3759-8507），八年制博士，研究方向为肾移植，Email：通信作者：苗芸（ORCID：0000-0003-3592-4695），博士，主任医师，研究方向为肾移植，Email：第 14 卷第 5 期器官移植Vol.14No.52023 年 9 月Organ TransplantationSep.2023生，被认为在移植肾纤维化中起到关键作用。深入探究巨噬细胞在移植肾纤维化中的作用，对开发新的治疗方案至关重要。本文将主要归纳不同巨噬细胞参与移植肾纤维化的机制，并汇总潜在的巨噬细胞相关移植肾纤维化治疗方案，为今后关于移植肾纤维化与巨噬细胞的研究提供参考。1移植肾纤维化的病因和病理生理学机制移植肾纤维化的常见病因包括移植后的各类排斥反应、移植造成的缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusioninjury，IRI）、钙调磷酸酶抑制剂等药物造成的肾毒性作用等。肾管周毛细血管（peritubularcapillary，PTC）网络的损伤，即肾微循环损伤，是移植肾间质纤维化发展的关键因素。PTC 损伤可始于抗体介导的排斥反应（antibody-mediatedrejection，AMR），尤其是慢性排斥反应所引起的免疫损伤。供者特异性抗体（donorspecificantibody，DSA）和内皮间的相互作用可通过激活补体，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC）等途径诱导 PTC 损伤。移植肾的 IRI 也能损伤 PTC 网络，其导致的移植肾急性肾损伤恢复后可造成持续性的内皮损伤和 PTC 密度降低1。微小 RNA（microRNA，miRNA，miR）在移植肾 IRI 的发病过程中作用重大，如 miR-146a 在移植肾 IRI 时高表达，通过下调核因子（nuclearfactor，NF）-B 通路减轻肾小管炎症2。PTC 损伤会导致肾脏缺氧，诱导缺氧诱导因子（hypoxiainduciblefactor，HIF）升高。HIF 可促进上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）过程，诱导促纤维化因子表达，与转化生长因子（transforminggrowthfactor，TGF）-1 相互作用，激活间充质细胞生成细胞外基质，诱导肾纤维化3。血管生成素（angiopoietin，Ang）也可能与移植肾纤维化相关。有研究显示，Ang-2 与 Ang-1 之比与肾衰竭的发展程度呈正相关，并且 Ang-1 通过减弱内皮细胞中单核细胞趋化因子（monocytechemoattractantprotein，MCP）-1 的表达，抑制了活化巨噬细胞的浸润和内皮细胞的凋亡，进而抑制肾纤维化进展，而 Ang-2 作用与 Ang-1 相反，能加速肾纤维化4。炎症反应也是促成移植物纤维化的重要因素。炎症细胞和上皮细胞会产生 TGF-1、白细胞介素（interleukin，IL）-6、MCP-1 等促纤维化和促炎因子，加重移植肾慢性排斥反应中的肾小管萎缩和间质纤维化程度。此外，急性 T 细胞介导的排斥反应与钙调磷酸酶抑制剂类药物造成的慢性毒性反应也与移植肾纤维化相关5-6。事实上，适当的纤维化能为肾脏正常区域提供支撑，有助于维持器官稳定性和肾小球功能。但纤维化的正反馈调节会导致细胞外基质的过度积聚，干扰肾单位功能7。此外，移植肾纤维化的微环境还可使肾小管上皮细胞出现细胞周期停滞、衰老凋亡、向肌成纤维细胞转化等变化，导致纤维化中的肾小管萎缩8。移植后慢性排斥反应的主要组织学特征是间质纤维化和肾小管萎缩，二者常常同时出现，是肾移植丢失的主要原因，也是判断慢性移植肾功能障碍预后的最佳指标9。纤维化微环境还能导致可溶性炎症因子生成，正反馈加重炎症反应10。巨噬细胞是移植肾慢性排斥反应纤维化微环境中 TGF-1 的主要来源，TGF-1/Smad 通路与肌成纤维细胞分化和细胞外基质的产生密切相关11。移植肾中的巨噬细胞和肾小管上皮细胞间存在一些促进纤维化进展的相互作用。M2 型巨噬细胞可促进肾小管上皮细胞再生和增殖、抑制细胞凋亡因子产生，而肾小管上皮细胞是肾中巨噬细胞集落刺激因子（macrophagecolony-stimulatingfactor，M-CSF）的主要来源，M-CSF 可驱动巨噬细胞 M2 型极化，这种相互作用可能与肾小管萎缩的发生有关12。小鼠的单侧输尿管梗阻模型中肾组织的单细胞核转录组测序结果显示，肾损伤会导致肾小管上皮细胞高表达补体 C3 和 C5，单核巨噬细胞高表达补体受体 C3ar1和 C5ar1，导致巨噬细胞相关炎症反应和肾组织瘢痕形成13。2不同亚型巨噬细胞在移植肾纤维化中的作用M1/M2 分型是广泛使用的巨噬细胞分型标准。未经刺激活化的成熟巨噬细胞被称为 M0 型巨噬细胞，辅助性 T 细胞（helperTcell，Th）1 分泌的促炎因子可将 M0 型极化为 M1 型，而 Th2 分泌的细胞因子可将 M0 型极化为 M2 不同的子亚型14。M1 型巨噬细胞主要起促炎作用，肾移植术后排斥反应引起的炎症会使巨噬细胞主要表型变为M1 型，并在基底膜和肾间质聚集15-16。肾炎症微环724器官移植第 14 卷境中存在的 IL-1、干扰素（interferon，IFN）-等促炎因子会激活巨噬细胞内 NF-B、c-Jun 氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）等通路，促进巨噬细胞向 M1 型极化，进而产生促炎因子，进一步加重炎症反应17。有研究表明，在肾 IRI 后，被激活的M1 型巨噬细胞会通过产生 TNF-、一氧化氮等诱导肾小管上皮细胞和肾内皮细胞凋亡并抑制其增殖，可能是肾小管萎缩发生的原因之一18。M2 型巨噬细胞主要起抗炎和修复作用，其修复功能一定程度上抑制了纤维化。当缺乏 IL-1R8 的小鼠发生移植后 IRI 时，M2 型巨噬细胞比例下降，发生肾小管损伤和严重的纤维化19。而发生慢性排斥反应时，M2 型巨噬细胞会聚集于移植肾内活动性间质纤维化的区域，其数量与纤维化进展有相关性20。TGF-1 的持续时间影响着 M2 型巨噬细胞在损伤中的作用，如炎症能在短期内解决，TGF-1 仅会短期激活，使巨噬细胞极化为 M2a 型和 M2c 型，抑制免疫并促进基质重塑和伤口愈合21；而当炎症长期存在时，TGF-1 会持续高表达并激活 TGF-/Smad3 通路，诱导 M2 型巨噬细胞参与巨噬细胞-肌成纤维细胞转化（macrophage-to-myofibroblasttransition，MMT）22。此外，M2 型巨噬细胞还会产生 TGF-1、血小板衍生生长因子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF）等促纤维化因子，使肌成纤维细胞增殖和活化，引起细胞外基质积聚23。除经典的 M1/M2 亚型分类法外，巨噬细胞还能根据其他标志物进行分类。来自小鼠外周循环 Ly6C+单核细胞的巨噬细胞能根据 Ly6C 表达量分为 3 个子类：Ly6Chigh巨噬细胞主要参与炎症反应，分泌 TNF-、巨噬细胞炎症蛋白（macrophageinflammatoryprotein，MIP）-1 等细胞因子，功能类似于 M1 型；Ly6Clow巨噬细胞类似于 M2 型，能产生 PDGF、CC 趋化因子配体 17（CCchemokineligand17，CCL17）等促纤维化因子，促进伤口愈合和细胞外基质积聚24。单细胞 RNA 测序技术的发展能让我们精确了解细胞表达情况，细致区分不同类型巨噬细胞的功能25。3外周募集巨噬细胞和肾驻留巨噬细胞对肾损伤区域的浸润按来源分类，参与肾纤维化的巨噬细胞包括外周募集巨噬细胞和肾驻留巨噬细胞。肾损伤后，外周循环中的骨髓来源单核细胞会积聚于受损区域，分化为巨噬细胞并增殖，促进纤维化前的炎症反应17。在糖尿病肾病、单侧输尿管梗阻等肾脏疾病模型中，MCP-1 对于单核细胞的募集有重要作用，其可与外周单核细胞表面 CC 趋化因子受体 2（CCchemokinereceptor2，CCR2）结合，募集 Ly6Chigh单核细胞并调节间充质细胞活动，促进细胞外基质积聚26-27。此外，CXC 趋化因子配体 1（CXCchemokineligand1，CXCL1）也会通过与单核细胞表面的 CX3 趋化因子受体 1（CX3chemokinereceptor1，CX3CR1）结合，使单核细胞向病灶聚集并促进肾损伤及肾纤维化。肾 IRI 模型中敲除 CCR2 和 CX3CR1 都能显著减少巨噬细胞募集28。肾驻留巨噬细胞主要为 Ly6C-巨噬细胞，其来源包括卵黄囊红系祖细胞衍生巨噬细胞、胎肝红系祖细胞衍生巨噬细胞和造血干细胞衍生巨噬细胞，其中胎肝红系祖细胞衍生巨噬细胞和造血干细胞衍生巨噬细胞被认为是成年后肾驻留巨噬细胞的主要来源29。缺血性急性肾损伤模型中，CCR2 的缺乏减弱了循环中单核细胞的募集与肾损伤，但是增加了卵黄囊红系祖细胞衍生巨噬细胞的浸润和晚期肾脏纤维化30。不同来源巨噬细胞都会在损伤部位增殖，而 IL-34 和 M-CSF 对于它们有类似的促增殖作用。M-CSF 和 IL-34 共同作用于巨噬细胞表面的CSF-1R 上，但 IL-34 促进肾损伤，而 M-CSF 对肾起保护作用，这可能是因为二者促进增殖的巨噬细胞亚型不同31。移植肾中巨噬细胞在来源上的特别之处是，其既有在移植时与供器官一起转移的供者巨噬细胞，也有被招募到移植肾的单核细胞衍生的受者巨噬细胞，两种来源的巨噬细胞在肾移植纤维化中的差异尚未明确。有证据表明，肾损伤中巨噬细胞的功能可能与细胞起源相关，通过分析肾损伤小鼠模型的细胞命运图谱和单细胞 RNA 测序，发现肾驻留巨噬细胞会产生与外周募集巨噬细胞不同的炎症反应32。4巨噬细胞对肌成纤维细胞的诱导作用肌成纤维细胞以-平滑肌肌动蛋白（-smoothmuscleactin，-SMA）为标志物，是纤维化中生成胶原纤维的主要细胞。MMT 过程主要由骨髓源性M2 型巨噬细胞参与，可使巨噬细胞转化为肌成纤维细胞17。参与 MMT 的通路包括 TGF-1/Smad3 和自然杀伤 T 细胞（naturalkillerTcell，NKT）/IL-4 通路33。肾小管上皮细胞也可通过 EMT 过程转化为肌第 5 期任滌非等巨噬细胞在移植肾纤维化中的作用研究进展725 成纤维细胞。然而，虽然细胞实验结果可观，但EMT 在体内是否对移植肾纤维化有重要意义还存在争议5。巨噬细胞可分泌基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP），如 MMP-9，其经 TGF-处理后可促进 EMT 过程34。敲除巨噬细胞 MMP-9基因会显著减少参与 EMT 的肾小管上皮细胞35。内皮-间充质转化（endothelial-mesenchymaltransition，EndoMT）可通过 TGF-/Smad 和蛋白激酶 B（proteinkinaseB，Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）/p70S6K 等途径参与移植肾间质纤维化，而巨噬细胞分泌的TNF、IL-1、IFN-等细胞因子可诱导 EndoMT36。在慢性排斥反应活动期患者的活组织检查样本中，表达巨噬细胞标志物 CD68 的肌成纤维细胞约占肌成纤维细胞总数的 50%，其数量与移植物功能和间质纤维化的严重程度相关37。对小鼠肾移植模型的全 miRNA 分析显示，和纤维化相关的 miR-21a-5p 是上调程度最高的 miRNA 之一，而巨噬细胞可分泌含有成熟 miR-21a-5p 的外泌体，其可被肾成纤维细胞内化，并被 IL-6 诱导而激活转录，促进纤维化的进展，Notch2 受体是 miR-21a-5p 的潜在靶点38。单细胞核转录组测序技术对慢性排斥反应患者的肾组织分析显示，高水平细胞外基质环境中，肌成纤维细胞和各类淋巴细胞与移植肾中驻留巨噬细胞之间的细胞通讯与肾损伤进展密切相关39。肾移植术后，肾小管上皮细胞会高表达 syndecan-1，促进伤口愈合，而syndecan-1 的缺失可增加巨噬细胞和肌成纤维细胞的数量，并加重炎症与间质纤维化程度40。5巨噬细胞相关的移植肾纤维化治疗方案目前，针对巨噬细胞的纤维化疗法逐渐受到重视41-43，但近年专门针对移植肾纤维化治疗的研究数量有限44，已经发生的严重移植肾纤维化目前几乎无法治疗。根据纤维化病因，在移植术后早期进行有效干预，是治疗纤维化的关键。通过巨噬细胞控制免疫相关损伤并促进修复对预防移植肾纤维化意义重大。心脏移植术后，下调 IL-10能诱导慢性排斥反应，而 Ad-IL-10 处理的心脏移植小鼠 M2 型巨噬细胞比例升高，促进损伤修复，缓解慢性排斥反应45。在小鼠单侧输尿管梗阻模型中使用复合抗生素来调节肠-肾轴，限制肠道菌群合成三甲胺氮氧化物，也能抑制 M1 型极化并维持 M2 型数量适中，限制肾脏纤维化进展46。此外，给小鼠在肾移植围手术期使用 LNA-21 选择性沉默 miR-21a-5p，能缓解巨噬细胞诱导的炎症反应，改善慢性排斥反应带来的移植肾纤维化38。钙调磷酸酶抑制剂类药物的肾毒性增加了移植术后肾损伤伴纤维化风险，而mTOR 抑制剂有可能预防该类风险。依维莫司对他克莫司产生的纤维化具有抑制作用，这可能是因为其抑制了 TGF-下游的 PI3K/Akt/mTOR 通路。他克莫司可促进巨噬细胞对肾小管间质的浸润，而依维莫司抑制这种浸润，并显著下调-SMA 的表达47。此外，通过抑制 Akt/mTOR/p70S6K 通路，巨噬细胞所激活的 EndoMT 现象也能被 mTOR 抑制剂所阻断36。减轻移植肾 IRI 也可以预防肾纤维化。免疫修饰纳米粒子可通过特异性受体 MARCO 清除循环中的炎症单核细胞，在小鼠肾移植模型中减轻 IRI48。Fer-1 可以抑制小鼠 IRI 模型和小鼠单侧输尿管梗阻模型中肾纤维化的程度，可能是因为 Fer-1 抑制了缺铁性贫血，从而降低了纤维表达和-SMA 的浸润，并抑制肾小管上皮细胞分泌 MCP-1，进而减少了巨噬细胞的募集并避免了严重的肾间质纤维化49。此外，羟氯喹能通过靶向 Toll 样受体 9，在 IRI 模型的骨髓源性巨噬细胞中抑制丝裂原活化蛋白激酶通路，并抑制巨噬细胞的激活，进而减轻肾纤维化50。6小结与展望目前，巨噬细胞在移植肾纤维化中的作用仍有许多问题值得探讨。对于外周募集巨噬细胞与肾驻留巨噬细胞在肾纤维化中的作用差异，目前还没有具体的研究。随着单细胞 RNA 测序等技术的发展，我们能对混合细胞的基因表达进行分析，该问题在将来有望得到回答。此外，虽然抑制 M-CSF 已被证实无法改善肾纤维化，但 IL-34 的受体和 M-CSF 相同，并且能诱导纤维化中巨噬细胞增殖并促进肾损伤，IL-34抑制剂对肾纤维化的疗效以及用药后巨噬细胞亚型的变化都值得在未来的研究中被关注。治疗上，目前专门针对巨噬细胞的移植肾纤维化治疗研究仍然较少，mTOR 抑制剂值得被进一步研究。各类 miRNA不仅能作为治疗移植肾纤维化的潜在靶点，也能作为预测纤维化发展的潜在标志物。小鼠肾移植模型中，IRI 所致肾纤维化目前还有待研究。此外，肾小管上皮细胞和巨噬细胞之间的相互作用对移植肾纤维化的726器官移植第 14 卷影响还有待进一步挖掘，例如肾小管上皮细胞中syndecan-1 的缺失引起巨噬细胞增殖的机制。参考文献：DOREILLE A,DIEUD M,CARDINAL H.Thedeterminants,biomarkers,andconsequencesofmicrovascularinjuryinkidneytransplantrecipientsJ.AmJPhysiolRenalPhysiol,2019,316(1):F9-F19.DOI:10.1152/ajprenal.00163.2018.1MAHTALN,LENOIRO,TINELC,etal.MicroRNAsinkidneyinjuryanddiseaseJ.NatRevNephrol,2022,8(10):643-662.DOI:10.1038/s41581-022-00608-6.2邹开燕,王淑君,姚翠微.低氧诱导因子-1 的生物学功能及其在肾纤维化中作用的研究进展J.当代医药论 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