基于投料规范值评价中药制剂质量风险.pdf

山 东 科 学 第 卷 第 期 年 月出版.:./.【中药与天然活性产物】收稿日期:基金项目:广东省药品监督管理局科技创新项目()梅州市社会发展科技计划()作者简介:邬伟魁()男副主任中药师研究方向为药品质量评价:.通信作者严倩茹女副主任中药师研究方向为药品质量评价:.宋伟男博士研究方向为医院药学与药物质量控制:.基于投料规范值评价中药制剂质量风险邬伟魁严倩茹古炳明刘佳宋伟(.梅州市食品药品监督检验所广东 梅州.武汉大学人民医院 药学部湖北 武汉)摘要:通过建立投料规范值数学公式构建中药制剂质量风险分类管理模式 采用高效液相色谱法测定 种含前胡制剂(厂家 批次)中白花前胡甲素、白花前胡乙素的质量分数计算投料规范值评价制剂质量风险 根据投料规范值将制剂质量风险分为 类可有效评估制剂质量风险 该方法可评估中药投料规范性及时发现制剂质量风险为风险分类管理提供决策依据关键词:投料规范值高效液相色谱法质量风险前胡白花前胡甲素白花前胡乙素中图分类号:文献标志码:文章编号:()开放科学(资源服务)标志码():(.).().山 东 科 学 年 随着药物分析技术的发展以中国药典为代表的中药质量标准逐渐完善 但当前中药质量评价多以化学成分含量为指标主要对象是药材、饮片、制剂单个环节的样品对药材到制剂全产业链各环节品质传递过程关注较少 年国家药监局药审中心在按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则(试行)中要求对药材、饮片、中间体、制剂开展相关性研究明确关键质量属性、关键工艺参数建立和完善符合中药特点的全过程质量控制体系 明确生产全过程的量质传递情况并确定适宜的质控体系是经典名方研发成功的关键 值得注意的是既往上市中药制剂大多对相关性研究、全过程质量控制关注不足“十四五”医药工业发展规划要求推动企业持续开展产品上市后研究提升质量控制水平加强安全性和有效性评价系统提升中药质量 现存药品质量潜在风险有可能在将来某个时期突发风险识别、评估、分类管理日益受到重视 中药制剂产业链较长多组分经多环节传递后发生复杂的量变质变是质量风险管控的一大难点 科学监管新技术、新方法、新概念的提出有助于提高药品监管效能 质量标志物具有质量物质可测性及质量标准稳定性等特征可用于构建风险控制的药材饮片成药全过程质量追溯系统 生产投料环节与制剂质量风险密切相关虚假投料及劣药投料等不规范行为广受关注 对于现行标准有定量控制项目的药品检验结果低于标准规定限度则判为不合格监管部门将根据具体情况进行处罚 对于现行标准无定量控制项目的药品投料规范性成为监管难点质量风险成为监管痛点 在药品监督检验领域基于量值传递规律评价制剂质量风险有助于发现不规范投料问题为标准完善提供参考为监管提供技术支撑为风险研判提供决策依据实践中发现个别企业原料药材购入量少于使用量或用价廉质次的药材投料 王小林等用反推法计算投料量并与处方量比较分析制剂投料是否规范但未对规范情况进行量化 为解决质量风险监管现实问题本课题组总结实践经验以质量标志物为抓手基于量值传递规律提出投料规范值的概念评价制剂与原料药材中质量标志物含量的一致程度 作为评价制剂投料规范性的关键参数投料规范值大于 则该制剂的质量风险较低 前胡及其制剂为新型冠状病毒肺炎防治潜在药物加强相关药物质量风险管控具有现实意义 本研究以 种含前胡制剂为模型 采用高效液相色谱法()测定质量标志物含量计算投料规范值研判制剂质量风险为药品风险分类管理决策部门提供技术支撑 投料规范值的原理方法目前中药制剂质量总体良好但部分制剂标准未及时修订完善个别企业存在投料不规范问题如伪品投料、劣质药材投料等给制剂带来潜在质量风险 药品质量风险客观存在具有一定的隐蔽性需严加管控 中药制剂质量风险形成的关键环节在生产高风险点是投料 针对上述问题有必要对原药材投料质量、指标成分含量、成品质量、成分转移情况进行分析建立一种量化方法加强成品制剂风险管控本研究方法流程(图)主要包括:建立数学公式与制剂质量风险分类管理模式、选择模型制剂、开发质量标志物含量测定方法、计算投料规范值、评价制剂投料规范性为具体品种风险分类管理的实施提供参考第 期邬伟魁等:基于投料规范值评价中药制剂质量风险图 研究方法路线图.计算含量低限理论值在理想状态下投料药材中含有多少指标成分在成品中就含有多少该成分 但是中药制剂生产环节多指标成分在经历复杂的制备过程后无法 转移到最终成品中 值得注意的是药材处方投料质量、中国药典规定的药材指标成分含量低限值、制剂成品质量、指标成分转移率间存在一定的关系本研究通过构建公式()计算制剂中指标成分含量低限理论值 制剂生产、流通、储存环节影响因素复杂导致指标成分含量发生变化转移率确定是本方法的关键点 具体品种具体成分的转移率可按 种方法确定:按商业规模生产样品确定按实验室模拟制备样品确定未获得实际样品时理论上暂定按 计算按化学成分水溶性等理化性质合理推导确定 转移率的确定方法可在后续研究中逐步完善()式中:为质量分数低限理论值/为药材处方投料质量为制剂成品质量为中国药典规定的药材指标成分质量分数低限值 为指标成分转移率.计算投料规范值通过含量实测值与 的比值计算投料规范值评价投料规范性构建公式()()其中:为投料规范值为质量分数实测值如果实际含量大于等于理论含量即 则提示投料较规范风险较低如果 则需分情况讨论.建立制剂质量风险分类管理模式根据 对制剂进行质量风险分类管理分为 类包括:为风险低()为风险一般()为风险较高()为风险高()如果制剂工艺为水提取且化学成分水溶性较差时需将制剂从风险高()级别调整为风险未知()待进一步研究确定分类 风险分类参数可在后续研究中逐步调整完善根据研究结果构建制剂质量风险分类管理模式(图)为药品质量抽查检验工作提供参考并在实践中验证、发展、完善旨在做到具体品种具体分析精准管控质量风险 对 类制剂适当少查合理降低抽山 东 科 学 年查比例、频次对 类制剂常规抽查对 类制剂重点关注适当提高抽查比例、频次对 类制剂严格监管大幅提高抽查比例、频次必要时针对性开展现场检查图 制剂质量风险分类管理模式.实例研究前胡来自白花前胡 的干燥根为常用清热化痰药收载于中国药典 版一部质量标志物为白花前胡甲素、白花前胡乙素 含前胡制剂品种众多相关处方组成、前胡用量、制备工艺差异较大 中国药典前胡质量分数测定项下规定白花前胡甲素不低于.白花前胡乙素不低于.栽培变异等因素导致前胡质量问题突出白花前胡甲素、白花前胡乙素含量不稳定尤其是白花前胡乙素含量常在限度附近给含前胡制剂质量带来隐忧 中国药典收录 个含前胡中成药仅 个收载了前胡薄层色谱法鉴别均无前胡相关含量测定项目有必要加强相关制剂质量风险评估本研究建立 方法测定通宣理肺丸(浓缩丸)、通宣理肺丸(水蜜丸)、咳喘顺丸等 种含前胡制剂中白花前胡甲素、白花前胡乙素的含量 白花前胡甲素、白花前胡乙素的转移率受多因素影响限于本研究所处的阶段如前所述暂定按 计算采用公式()、()计算、评价制剂质量风险类别 样品结果分析见表 表 样品白花前胡甲素、白花前胡乙素含量测定结果及质量风险分析 编号样品批号生产企业/()/()/风险分类通宣理肺丸(浓缩丸)重庆 企业.通宣理肺丸(浓缩丸)重庆 企业.通宣理肺丸(浓缩丸)重庆 企业.通宣理肺丸(水蜜丸)内蒙古 企业.通宣理肺丸(水蜜丸)内蒙古 企业.通宣理肺丸(水蜜丸)山西 企业.通宣理肺丸(水蜜丸)山西 企业.咳喘顺丸广东 企业.注:表示白花前胡甲素 表示白花前胡乙素结果显示 批通宣理肺丸(浓缩丸)中白花前胡甲素含量较低未检出白花前胡乙素风险高()批通宣理肺丸(水蜜丸)中白花前胡甲素、白花前胡乙素 风险低()咳喘顺丸中白花前胡甲素、白花前胡乙素 风险一般()第 期邬伟魁等:基于投料规范值评价中药制剂质量风险 讨论.含前胡制剂制备工艺合理性问题水提工艺导致有效成分转移率偏低是中药制剂共性问题或将影响中药疗效 建议加强含前胡中成药的制备工艺、药理作用、临床疗效研究 中国药典规定前胡药材中白花前胡甲素不低于.按转移率计算配方颗粒中白花前胡甲素大于./而前胡配方颗粒(标准号:)含量测定项仅规定了白花前胡甲素的限度(./)且未限定白花前胡乙素含量 急支糖浆中前胡为水提工艺文献报道 批样品中白花前胡甲素含量为./白花前胡乙素含量未知经计算白花前胡甲素投料规范值为 提示前胡水煎煮提取工艺有效成分转移率偏低 批通宣理肺丸(浓缩丸)中白花前胡甲素含量较低为未检出白花前胡乙素结果异常 究其原因白花前胡甲素、白花前胡乙素均为香豆素类化合物水溶性较差该浓缩丸处方中前胡为水提工艺白花前胡甲素、白花前胡乙素转移率较低 由此观之将该制剂按风险高()分类管理欠妥 鉴于此将 批通宣理肺丸(浓缩丸)的风险分类调整为风险未知()待进一步研究确定分类.前胡投料规范性问题通宣理肺丸(水蜜丸)和咳喘顺丸均为水蜜丸前胡直接打粉入药 虽然 批通宣理肺丸(水蜜丸)中白花前胡甲素、白花前胡乙素 定为风险低()类别但是 个样品质量差异较大且 企业生产的、样品 大于 企业生产的、样品 咳喘顺丸中白花前胡甲素、白花前胡乙素 风险一般()药材原粉投料生产灭菌方法多样不同灭菌工艺对化学成分均存在一定影响 由于通宣理肺丸(水蜜丸)和咳喘顺丸现行标准均未对前胡进行定量控制需加强投料规范性监测 实践证明中药制剂质量研究应关注源头控制重视制剂研究设计、原料药材质量、饮片炮制加工以及制剂生产过程控制构建符合中药特点的质量标准体系.本研究的局限性本研究所建立的模式是开放的框架转移率的确定方法可在后续研究中逐步优化以弥补实例研究稍少的局限 该模式仍需在日后不断深入的实践中发展、完善以期做到具体品种具体分析 未获得实际样品时转移率理论上暂定按 计算在具体品种风险监测中可进行初步评价随着研究的深入再按实际样品确定 本研究结果可为监管部门在制定飞行检查计划、年度抽验计划时提供参考有助于为药品质量风险监管提供新的思路 课题组正在持续积累数据在日后实践中将通过大量实例验证模式的可行性参考文献:国家药典委员会.中华人民共和国药典 版一部北京:中国医药科技出版社.张佳 杨怀瑾 马丽霞 等.中药品质传递过程评价技术与方法研究进展.中草药 ():.:./.国家药品监督管理局药品审评中心.按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则(试行)/.().:/./.中华人民共和国工业和信息化部.“十四五”医药工业发展规划/.().:/./.刘昌孝.中药质量标志物()研究发展的 年回顾.中草药():.:./.张伟吴孟华.天麻丸中独活虚假投料及羌活劣药投料的检测.中成药():.:./.山 东 科 学 年王小林 朱敏凤 刘超 等.液质联用法监测元胡止痛胶囊原料药的投料分析研究.国际中医中药杂志 ():.:./.李昀泽 姚阳婧 裔楠 等.清肺饮治疗新型冠状病毒肺炎合并高血压病患者 例临床疗效分析.浙江中医药大学学报 ():.:./.刘源 刘金豹 彭伟.人参败毒散治疗新型冠状病毒肺炎()作用机制的网络药理学探讨.中药材 ():.:./.曹欢 袁杨 林林 等.基于延胡索投料情况研究宫炎康颗粒质量现状.中成药 ():.:./.孟云阁 李慧勇 张清波 等.小儿化毒系列制剂中冰片投料质量分析.黑龙江医药 ():.:./.郭晓晗 张萍 荆文光 等.从 年国家药品抽检专项有关问题谈中药材及中药饮片监管.中国现代中药():.:./.谌宇 刘宇文 邹耀华 等.市售前胡中香豆素类成分的质量分析.中成药 ():.:./.周泽琴 蔡延渠 张雄飞 等.中药水提取有效成分转移率低的问题分析.中草药 ():.:./.丁浩然 刘峰 王梦月 等.基于一测多评法的急支糖浆质量评价方法的建立及验证.中国中药杂志 ():.:./.徐放 朴善花 李明珠 等.射线辐照对小儿清肺丸中 种有效成分的影响.中草药 ():.:./.阳长明 陈霞 赵巍 等.基于源头控制的中药制剂质量研究.中草药 ():.:./.