基于术前DCE-MRI特征的肝癌患者术后MVI风险模型效能分析.pdf

论著基于术前D C E-MR I特征的肝癌患者术后MV I风险模型效能分析*温桂海 孔维(邯郸市中心医院普外科,河北 邯郸 0 5 6 0 0 0)【摘要】目的 探讨基于术前动态对比增强MR I(D C E-MR I)特征建立的风险模型在早期预测肝细胞癌存在微血管侵犯(MV I)效能。方法 纳入我院在2 0 2 0年1月2 0 2 2年4月收治的接受手术治疗的肝细胞肝癌(HC C)患者2 4 2例,收集患者临床实验室资料,于术前2周对所有患者进行D C E-MR I扫描,分析患者D C E-MR I的定量指标和定性指标。术后根据HC C是否存在微血管侵犯分为MV I组和对照组,对比两组患者临床实验室资料,分析影响HC C出现MV I的因素;将所有患者按7 3比例分为训练集1 7 0例和测试集7 2例,基于训练集的数据采用R软件建立列线图模型,在测试集中验证模型效能。结果 训练集1 7 0例患者中共出现7 0例MV I,据此分组后对比两组临床资料显示,MV s I组Kt r a n s、Ke p、Ve、Vp指标明显高于对照组,MV I组肿瘤边缘不规则、肝胆期瘤周低信号比例高于对照组(P0.0 5);多因素L o g i s t i c s回归分析显示,Kt r a n s、Ve、Ke p、Vp、肿瘤边缘不规则、肝胆期瘤周低信号是HC C出现MV I的独立相关因素(P0.0 5);通过构建列线图预测模型,结果显示模型预测HC C出现M I V风险的一致性指数(C-i n d e x)为0.9 4 8。外部验证显示敏感性为8 8.0 0%,特异性为9 6.3 6%。结论 Kt r a n s、Ve、Ke p、Vp、肿瘤边缘不规则、肝胆期瘤周低信号是HC C存在MV I的独立相关因素;基于术前D C E-MR I特征建立的风险模型在早期预测HC C出现MV I方面具有良好的预测效能。【关键词】动态对比增强;核磁共振成像;肝细胞肝癌;微血管侵犯;预测模型【中图分类号】R 7 3 5.7 【文献标志码】A D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 2-3 5 1 1.2 0 2 3.0 9.0 1 6 基金项目:河北省医学科学研究课题(2 0 2 2 0 5 2 7)通讯作者:孔维,E-m a i l:z e n o s 0 9 1 01 6 3.c o m引用本文:温桂海,孔维.基于术前D C E-MR I特征的肝癌患者术后MV I风险模型效能分析J.西部医学,2 0 2 3,3 5(9):1 3 3 1-1 3 3 5.D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 2-3 5 1 1.2 0 2 3.0 9.0 1 6E f f i c a c y a n a l y s i s o f p o s t o p e r a t i v e MV I r i s k m o d e l i n h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a p a t i e n t s b a s e d o n p r e o p e r a t i v e D C E-MR I f e a t u r e sWE N G u i h a i,K O N G W e i(D e p a r t m e n t o f G e n e r a l S u r g e r y,H a n d a n C e n t r a l H o s p i t a l,H a n d a n 0 5 6 0 0 0,H e b e i,C h i n a)【A b s t r a c t】O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e r i s k m o d e l b a s e d o n p r e o p e r a t i v e d y n a m i c c o n t r a s t e n h a n c e m e n t MR I(D C E-MR I)c h a r a c t e r i s t i c s t o p r e d i c t t h e p r e s e n c e o f m i c r o v a s c u l a r i n v a s i o n i n h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a a t a n e a r l y s t a g e.M e t h o d s A t o t a l o f 2 4 2 HC C p a t i e n t s u n d e r g o i n g s u r g i c a l t r e a t m e n t a d m i t t e d t o o u r h o s p i t a l f r o m J a n u a r y 2 0 2 0 t o A p r i l 2 0 2 2 w e r e i n c l u d e d.C l i n i c a l l a b o r a t o r y d a t a o f p a t i e n t s w e r e c o l l e c t e d.D C E-MR I s c a n s w e r e p e r f o r m e d o n a l l p a t i e n t s 2 w e e k s b e f o r e s u r g e r y.T h e q u a n t i t a t i v e a n d q u a l i t a t i v e i n d i c a t o r s o f d y n a m i c c o n t r a s t-e n h a n c e d MR I w e r e a n a l y z e d.HC C w a s d i v i d e d i n t o MV I g r o u p a n d c o n t r o l g r o u p a c c o r d i n g t o t h e p r e s e n c e o r a b s e n c e o f m i c r o v a s c u l a r i n v a s i o n.T h e c l i n i c a l l a b o r a t o r y d a t a o f t h e t w o g r o u p s w e r e c o m p a r e d.T h e f a c t o r s i n f l u e n c i n g MV I i n HC C w e r e a n a l y z e d.A l l p a-t i e n t s w e r e d i v i d e d i n t o t h e t r a i n i n g s e t(1 7 0 c a s e s)a n d t h e t e s t s e t(7 2 c a s e s)a c c o r d i n g t o t h e r a t i o o f 7 3.B a s e d o n t h e d a t a o f t r a i n i n g s e t,R s o f t w a r e w a s u s e d t o b u i l d a n o m o g r a m m o d e l,a n d t h e e f f e c t i v e n e s s o f t h e m o d e l w a s v e r i f i e d i n t h e t e s t s e t.R e s u l t s A t o t a l o f 7 0 MV I c a s e s o c c u r r e d i n 1 7 0 p a t i e n t s i n t h e t r a i n i n g s e t.A f t e r g r o u p i n g a n d c o m p a r i n g t h e c l i n i c a l d a t a o f t h e t w o g r o u p s,t h e i n d e x e s o f Kt r a n s,Ke p,Ve a n d Vp i n MV s I g r o u p w e r e s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h o s e i n c o n t r o l g r o u p.T h e p r o p o r t i o n o f i r r e g u l a r t u m o r m a r g i n a n d l o w t u m o r s i g n a l i n h e p a t o b i l i a r y s t a g e i n MV I 1331西部医学 2 0 2 3年9月 第3 5卷第9期 M e d J W e s t C h i n a,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.9g r o u p w a s h i g h e r t h a n t h a t i n c o n t r o l g r o u p(P0.0 5).M u l t i-f a c t o r L o g i s t i c s r e g r e s s i o n a n a l y s i s s h o w e d t h a t Kt r a n s,Ve,Ke p,Vp,i r r e g u l a r t u m o r m a r g i n a n d l o w p e r i t u m b a l s i g n a l i n h e p a t o b i l i a r y s t a g e w e r e i n d e p e n d e n t c o r r e l a t e d f a c t o r s w i t h MV I i n HC C(P0.0 5).B y c o n s t r u c t i n g a n o m o g r a m p r e d i c t i o n m o d e l,t h e r e s u l t s s h o w e d t h a t t h e c o n s i s t e n c y i n d e x(C-i n d e x)o f t h e m o d e l i n p r e d i c t i n g t h e r i s k o f M I V i n HC C w a s 0.9 4 8.E x t e r n a l v a l i d a t i o n s h o w e d t h a t t h e s e n s i-t i v i t y w a s 8 8.0 0%a n d t h e s p e c i f i c i t y w a s 9 6.3 6%.C o n c l u s i o n K t r a n s,V e,K e p,V p,i r r e g u l a r t u m o r m a r g i n s,a n d l o w p e r i h e p a t o b i l i a r y t u m o r s i g n a l a r e i n d e p e n d e n t f a c t o r s r e l a t e d t o t h e p r e s e n c e o f MV I i n HC C.T h e r i s k m o d e l b a s e d o n p r e o p e r a t i v e D C E-MR I c h a r a c t e r i s t i c s h a s g o o d p r e d i c t i v e e f f i c a c y i n p r e d i c t i n g MV I i n HC C a t a n e a r l y s t a g e.【K e y w o r d s】D y n a m i c c o n t r a s t e n h a n c e m e n t;MR I;H e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a;M i c r o v a s c u l a r i n v a s i o n;P r e d i c t i v e m o d e l s 肝细胞肝癌(H e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a,HC C)作为一种富含血管的实体瘤,瘤体一旦血管化,则其生长和转移的速率会明显加快。血管侵犯也被认为是影响HC C预后的主要因素1-2。临床上肝脏的血管侵犯大致可分为大血管和微血管两类,大血管侵犯术前通过C T和MR I较容易的检测到,而微血管侵犯目前主要依靠术后病理检查。研究表明,微血管侵犯已经成为肝癌术后早期复发的主要原因3-4。因此早期发现HC C是否存在微血管侵犯(M i c r o v a s c u l a r i n v a-s i o n,MV I)对于临床确定治疗方案和评估预后有重要意义5。有 研 究 显 示,动 态 对 比 增 强 磁 共 振 成 像(D C E-MR I)能够通过注射对比剂分析定量和定性指标的方式来评估肿瘤组织的微循环状态和环境6。因此,本研究通过分析术前D C E-MR I的定量和定性特征,期待术前能够预测MV I的存在,现报告如下。1 资料与方法1.1 纳入与排除标准 纳入标准:符合 原发性肝癌诊疗规范2 0 1 9 中关于HC C的诊断标准7。术后病理确诊为HC C。能够通过术后病理确定是否存在MV I。均接受肝叶切除或部分切除术。术前2周均行D C E-MR I检查。临床资料完整。排除标准:肝癌复发或转移性肝癌者。合并心肝肺肾其他部位功能障碍,无法耐受D C E-MR I检查者。存在代谢性疾病或免疫性疾病者。术前接受任何形式的放化疗者。需要紧急手术患者。共纳入我院在2 0 2 0年1月2 0 2 2年4月收治的接受手术治疗的HC C患者2 4 2例。按7 3比例随机选取1 7 0例作为训练集,7 2例作为测试集。1.2 D C E-MR I检测方法 于术前2周进行D C E-MR I检测。仰卧位,检查前禁食水8 h,采用P H I L-I P S A c h i e v a 3.0 MR I扫描仪,首先进行常规扫描覆盖整个肝脏,T 1 W 1、T 2 W 1平扫采用T S E序列,参数设置具体为T 1 W 1:T R 4 5 0 m s、T E 8.0 m s,T 2 W 1:T R 2 6 8 0 m s、T E 1 0 0 m s,层间距为1.0 mm,层厚4.0 mm,DW I:T R 4 4 0 04 8 0 0 m s、层间距3 mm。采集横断面、矢 状 面 积 冠 状 面 图 像。采 集 时 间 定 为1 0 0 s。D E C-MR I采用3 D回波序列,T R 7.0 m s、T E 3.0 m s,层厚1.5 mm。以0.2 m l/k g剂量,3 m l/s速率经肘静脉注入钆喷酸葡胺对比剂,注入后再注入1 5 m l生理盐水。对比剂注射前扫描1期图像,注射对比剂后扫描1 8期图像,总时间为2 3 5 s。图像定量分析:使用D C E-MR I图像处理软件,在伪彩图上选择感兴趣区域,测量血管容积积分(Vp),血管外细胞外间隙体积百分比(Ve),血管内至血管外细胞外间隙的转运系数Kt r a n s,血管外细胞外间隙转运至血管内的速率常数(Ke p)值。每个参数值重复测量3次,以平均值作为本研究的数值。图像定性分析:区分肿瘤内有无血管、包膜,肿瘤边界,肿瘤边缘强化程度和肝胆期瘤周信号强度。所有图像处理分析均由两名主治医师以上级别的影像学医生分别评判,给出共同结论。1.3 相关标准 MV I定义:显微镜下可见肿瘤侵犯至血管内皮细胞 8。肿瘤内血管:动脉期扫描时可见不连续的血管影出现于瘤体内部。肿瘤边缘:在肝胆期MR I图像上区分出肿瘤边界光整程度,区分光整和不光整。肿瘤包膜:动脉期扫描图像上可见低信号环存在于肿瘤周围,此为肿瘤包膜,观察低信号环的完成度。瘤周低信号(肝胆期):瘤周低信号在肝胆期主要表现为肿瘤边缘的楔形、火焰状或不规则的信号区域,其信号强度多低于周围正常肝实质,但高于瘤体实质信号强度,记为低信号区。1.4 资料采集 记录患者性别、年龄、肿瘤直径、是否合并乙肝、肝炎、肝硬化等、肝功能分级、甲胎蛋白(A F P)、白蛋白(A L b)、肿瘤分化程度等临床资料。1.5 统计学分析 采用S P S S 2 5.0软件进行统计学分析,计量资料以xs表示,组间比较采用t检验;计数资料用(n)%表示,组件比较采用卡方检验,等级资料采用秩和检验;采用L o g i s t i c回归方程进行独立相关因素 分 析,设 检 验 水 准 为0.0 5。使 用R建 立CHD列线图预测模型,并用一致性指数(C-i n d e x)量化模型预测性能。P0.0 5),见表1。表1 两组患者一般资料比较xs,n(1 0-2)T a b l e 1 C o m p a r i s o n o f g e n e r a l d a t a o f t h e t w o g r o u p s o f p a t i e n t s一般资料MV I组(n=7 0)对照组(n=1 0 0)t/x2/ZP平均年龄(岁)6 1.2 35.6 46 1.7 86.9 20.5 4 90.5 8 4性别0.3 2 00.5 7 1 男4 5(6 4.2 9)6 0(6 0.0 0)女2 5(3 5.7 1)4 0(4 0.0 0)病因0.0 0 90.9 2 6 乙肝肝炎2 8(4 0.0 0)4 1(4 1.0 0)丙肝肝炎1 0(1 4.2 9)1 4(1 4.0 0)酒精性肝病7(1 0.0 0)1 0(1 0.0 0)其他2 5(3 5.7 1)3 5(3 5.0 0)肿瘤直径(c m)6.1 31.5 66.0 91.4 40.1 7 20.8 6 3C h i l d-P u g h分级0.1 7 10.6 7 9 A4 9(7 0.0 0)6 7(6 7.0 0)B2 1(3 0.0 0)3 3(3 3.0 0)分化程度0.3 9 00.5 3 2 高分化1 0(1 4.2 9)1 1(1 1.0 0)中分化4 8(6 8.5 7)7 1(7 1.0 0)低分化1 2(1 7.1 4)1 8(1 8.0 0)肝硬化比例(n)3 2(4 5.7 1)4 5(4 5.0 0)0.0 0 80.9 2 7A F P水平(g/L)4 2.7 16.8 84 1.2 37.3 51.3 2 60.1 8 7C A-1 9 9(g/L)5 7 8.7 81 5 2.3 9 5 7 0.4 71 4 4.7 80.3 6 00.7 1 9A l b(g/L)4 2.8 14.6 54 1.9 94.8 91.0 9 80.2 7 42.2 训练集两组患者D C E-MR I征象比较 D C E-MR I征象方面,MV I组Kt r a n s、Ke p、Ve、Vp指标明显高于对照组,MV I组肿瘤边缘不规则、肝胆期瘤周低信号比例高于对照组(P0.0 5),见表2、图1。2.3 训练集HC C早期MV I的L o g i s t i c回归分析 多因素L o g i s t i c s回归分析显示,Kt r a n s、Ke p、Ve、Vp、肿表2 两组患者D C E-MR I定性指标比较T a b l e 2 C o m p a r i s o n o f D C E-MR I q u a l i t a t i v e i n d i c a t o r s b e t w e e n t h e t w o g r o u p s o f p a t i e n t s定性指标MV I组(n=7 0)对照组(n=1 0 0)x2P存在肿瘤内血管2 0(2 8.5 7)3 4(3 4.0 0)0.5 6 00.4 6 4肿瘤边缘5.0 0 60.0 2 5 不规则4 3(6 1.4 3)4 4(4 4.0 0)规则2 7(3 8.5 7)5 6(5 6.0 0)肿瘤包膜0.0 2 00.8 8 8 无包膜2 3(3 2.8 6)3 3(3 3.0 0)包膜不完整2 5(3 5.7 1)3 4(3 4.0 0)包膜完整2 2(3 1.4 3)3 3(3 3.0 0)肝胆期瘤周低信号5 1(7 2.8 6)5 6(5 6.0 0)5.0 1 60.0 2 5瘤边缘不规则、肝胆期瘤周低信号是HC C出现M I V的独立相关因素(P0.0 5),见表3。表3 训练集H C C早期MV I的L o g i s t i c回归分析T a b l e 3 L o g i s t i c r e g r e s s i o n a n a l y s i s o f e a r l y MV I o f H C C i n t r a i n i n g s e t相关指标S.E,W a l dPO R9 5%C I下限上限Kt r a n s5.4 4 11.2 8 81 7.8 6 1 0.0 0 12 3 0.7 7 4 1 8.5 0 3 2 8 7 8.2 8 7Ke p1.1 0 70.3 6 79.1 1 00.0 0 33.0 2 41.4 7 46.2 0 5Ve2.9 4 01.3 5 64.7 0 00.0 3 0 1 8.9 2 41.3 2 62 7 0.0 5 9Vp6.4 6 62.1 9 58.6 7 80.0 0 36 4 3.0 6 38.7 0 74 7 4 9 5.4 0 9肿瘤边缘不规则0.7 0 70.3 1 84.9 4 80.0 2 62.0 2 71.0 8 83.7 7 7肝胆期瘤周低信号0.9 2 90.3 6 36.5 3 00.0 1 12.5 3 11.2 4 25.1 6 1常量-3 2.6 3 7 6 7 5 3.3 5 60.0 0 10.9 9 6 0.0 0 12.4 基于训练集的列线图模型的构建与评估 将L o g i d t i c回归得出的相关因素建立列线图模型后显示,模 型 在 预 测CHD危 险 度 的C-i n d e x为0.9 4 8(0.9 1 10.9 7 3),见图2。图1 两组患者D C E-MR I定量指标的比较n(1 0-2)F i g u r e 1 C o m p a r i s o n o f q u a n t i t a t i v e i n d i c a t o r s o f D C E-MR I b e t w e e n t h e t w o g r o u p s o f p a t i e n t s2.5 预测模型的外部验证效果 在测试集的7 2例患者 中,3 0例 术 后 病 理 发 现MV I,其 中 敏 感 性 为8 8.0 0%,特异性为9 6.3 6%,准确率为9 3.7 5%,阳性预测值为9 1.6 7%,阴性预测值为9 4.6 4%,见图3。3 讨论MV I是肝癌手术切除或肝移植后生存不良的独立预测因子,其发生率达1 5.4%5 7.1%9。但MV I是一种组织病理学特征,目前的成像技术无法直接观察到,这意味着在术前准确识别MV I是存在困难的。然而,尽管术前难以直接观测,但通过分析影像学特征和病理学变化之间的关系,也能够在一定程度上预测MV I。D C E-MR I作为一项无创性成像技术,能够3331西部医学 2 0 2 3年9月 第3 5卷第9期 M e d J W e s t C h i n a,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.9 图2 基于训练集相关因素构建的列线图模型F i g u r e 2 T h e n o m o g r a m m o d e l c o n s t r u c t e d b a s e d o n t h e r e l e v a n t f a c t o r s o f t h e t r a i n i n g s e t图3 预测模型的外部验证效果F i g u r e 3 T h e e x t e r n a l v a l i d a t i o n e f f e c t o f t h e p r e d i c t i o n m o d e l通过测量对比剂经过的组织器官的TW I信号强度变量来展现肿瘤组织内部的微血管结构和血管通透性,进而反映病变区域血管密度和血流强度1 0。目前D C E-MR I被广泛用于评估恶性肿瘤的微循环状态和环境,但用来预测肝癌患者术后MV I的研究较少,且多为单一研究。本研究通过对比分析D C E-MR I定量和定性两类指标分析其征象与MV I的关系,结果显示,Kt r a n s、Ke p、Ve、Vp、肿瘤边缘不规则、肝胆期瘤周低信号是HC C出现M I V的独立相关因素;列线图模型的外部验证结果显示,模型在早期预测HC C存在MV I的敏感性为8 8.0 0%,特异性为9 6.3 6%,这对于指导临床术前评估具有重要意义。分析认为:HC C内新生血管能够为瘤体细胞提供大量的影响物质,是肿瘤发生发展的重要基础。另外,由于新生血管内皮细胞间隙大,基底膜不完整,导致血管的通透性增加,D C E-MR I检查采用注入对比剂进入肿瘤组织后,能够通过新生血管快速渗透至整个血管外细胞间隙,再次回流至血管内,在此过程观察灌注定量参数就能够对HC C的微血管状态进行评价1 1-1 2。Kt r a n s和Ke p主要反映了对比剂渗透至血管外和从血管外细胞间隙回流至血管的速率,两者升高则表示肿瘤组织局部血管渗透性较大,也就是肿瘤组织内部新生血管较多,存在微血管侵犯1 3-1 4。Ve主要反映对比剂渗透至血管外的体积,此值增大说明肿瘤组织周边也存在微血管侵犯,这对于手术切除率和后期复发率均具有影响1 5;而血管容积积分Vp则是指微血管侵犯的强度也就是肿瘤组织中微血管密度,此值增高说明肝癌组织中微血管侵犯较重。关于D C E-MR I定量指标与MV I数量的相关研究研究也指出,Kt r a n s、Ke p、Ve、Vp指标与MV I呈正相关1 6-1 7。定性指标方面,肿瘤细胞阻塞微小门静脉分支导致了血流动力学的改变进而在肝胆期出现瘤周低信号,表现为肿瘤周围组织摄取对比剂的面积减少,大部分对比剂被瘤体微血管存留,所以MR I征象上出现瘤周低信号就说明瘤体内存在微血管侵犯。多项研究表明,肝胆期瘤周低信号在早期预测HC C存在MV I方面具有良好的预测价值1 8-2 0。本研究还得出了MR I征象显示肿瘤边缘不规则也是预测MV I的独立相关因素,结合前文讲述HC C中存在MV I,就能够获得和更强大的增殖和迁移能力,相对于没有MV I的HC C,发展速度更快,表现出形态边缘不规则。许多研究也表明,低分化的HC C存在MV I的风险更大,且高分化的HC C进化为中分化时,多数存在MV I2 1-2 3。HC C出现的MV I主要分为肝窦型、毛细血管型、中间型3种,其中低分化的HC C仅呈现毛细血管型,中高分化的HC C则3种形态均有可能呈现。新生的MV I缺乏足够的内皮细胞,通透性大,癌细胞很容易通过新生的MV I转运至全身各个器官,加上肝脏本身具有两套血流系统,灌注量大,一旦合并MV I则极易导致患者预后不良2 4-2 5。通过D C E-MV I灌注定量和定性参数进行早期评价,则能够对肿瘤组织进行更加科学的评估,制定科学的4331西部医学 2 0 2 3年9月 第3 5卷第9期 M e d J W e s t C h i n a,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.9手术和治疗方案。本研究还存在一定局限性,首先限于样本量较小,科 学 性 有 限。其 次,对 于 通 过D C E-MV I预 警HC C存在MV I是否可以有效干预手术方案的制定,以及指导手术治疗后的效果,后期仍需要加以研究。4 结论Kt r a n s、Ke p、Ve、Vp、肿瘤边缘不规则、肝胆期瘤周低信号是HC C出现MV I的独立相关因素,基于术前D C E-MR I特征建立的风险模型在早期预测HC C出现MV I方面具有良好的预测效能。【参考文献】1WAN G Y,L UO S,J I N G,e t a l.P r e o p e r a t i v e c l i n i c a l-r a-d i o m i c s n o m o g r a m f o r m i c r o v a s c u l a r i n v a s i o n p r e d i c t i o n i n h e p-a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a u s i n g F o r m u l a:s e e t e x tF-F D G P E T/C TJ.BMC M e d I m a g i n g,2 0 2 2,2 2(1):7 0.2王家臣,牛蕾,段崇锋,等.肝细胞肝癌微血管侵犯的MR I研究J.医学影像学杂志,2 0 1 8,2 8(6):9 7 1-9 7 4.3WAN G F,YAN C Y,WAN G C H,e t a l.T h e R o l e s o f D i f f u-s i o n K u r t o s i s I m a g i n g a n d I n t r a v o x e l I n c o h e r e n t M o t i o n D i f f u-s i o n-W e i g h t e d I m a g i n g P a r a m e t e r s i n P r e o p e r a t i v e E v a l u a t i o n o f P a t h o l o g i c a l G r a d e s a n d M i c r o v a s c u l a r I n v a s i o 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f e n i b F a i l u r e:T w o P r o s p e c t i v e P h a s e I I T r i a l