基于免疫相关基因构建卵巢癌患者的预后模型.pdf

347实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 临床研究DOI:10.13267/ki.syzlzz.2023.055基于免疫相关基因构建卵巢癌患者的预后模型康皓静1，白书衡1，李茸1，高莹1，闫燕丽1，栗光祖1，封赵德1，马文2，张江洲2，任娟11.西安交通大学第一附属医院肿瘤放疗科，陕西 西安 710061；2.西安交通大学医学部，陕西 西安 710061通信作者：任娟，E-mail：摘要：目的 将免疫基因组学与临床特征结合，用 R 语言等生物信息学方法筛选与卵巢癌预后有关的独立预后因素，并构建卵巢癌预后相关的列线图模型，预测患者生存情况。方法 从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库获得卵巢癌表达谱数据以及临床数据，标准化处理后通过单因素 Cox 分析筛选出预后相关基因，并将这些预后相关基因与免疫相关基因数据集取交集，得到与卵巢癌预后相关的免疫基因，通过 LASSO 回归分析以及多因素 Cox 回归分析进一步筛选出免疫预后基因构建多因素 Cox 风险模型。结果 经过 LASSO 回归以及多因素 Cox 回归分析共筛选出 12 个预后相关免疫基因，分别为趋化因子 CCL 配体 28（chemokine CCL ligand 28，CCL28）、封闭蛋白 4（recombinant claudin 4，CLDN4）、趋化因子 CXC配体 12（chemokine CXC ligand 12，CXCL12）、内皮细胞特异性分子 1（endothelial cell specific molecular-1，ESM1）、鸟苷酸结合蛋白 2（guanylate binding protein 2，GBP2）、免疫球蛋白 可变 4-1（immunoglobulin kappa variable 4-1，IGKV4-1）、免疫球蛋白 可变 2-8（immunoglobulin lambda variable 2-8，IGLV2-8）、白细胞介素 27 受体（recombinant interleukin 27 receptor alpha，IL27Ra）、peptidase inhibitor 3（PI3）、前列腺素 F2 受体（prostaglandin F2 receptor，PTGFR）、S100 钙结合蛋白 A5（recombinant S100 calcium binding protein A5，S100A5）和抗原加工相关转运体 1（transporter associated with antigen processing 1，TAP1）。基于这些免疫预后基因构建的预测模型的 1、2、3 和 5 年的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下的面积（area under the curve，AUC）值分别为 0.658、0.748、0.725 和 0.748。单因素和多因素 Cox 回归显示，临床分级、年龄以及该模型计算所得的风险评分是卵巢癌患者预后相关的独立因素（均 P0.05）。将临床分级、年龄和风险评分纳入卵巢癌预后相关的列线图模型预测生存期。该模型对卵巢癌患者 1、2 和 3 年生存率预测性能的一致性参数（concordance index，C-index）值为 0.669。结论 基于 12 个免疫基因计算的风险评分、临床分级以及年龄是卵巢癌患者预后相关的独立因素。本研究构建的免疫基因预后模型可有效预测卵巢癌患者1、2和3年的生存状况。这些免疫基因有望成为卵巢癌免疫治疗的新靶标。关键词：卵巢癌；免疫基因；列线图；预后模型Construction of prognostic model of ovarian cancer patients based on immune-related genes Kang Haojing1,Bai Shuheng1,Li Rong1,Gao Ying1,Yan Yanli1,Li Guangzu1,Feng Zhaode1,Ma Wen2,Zhang Jiangzhou2,Ren Juan11.Department of Radiotherapy,the First Affi liated Hospital of Xian Jiaotong University,Xian 710061,China;2.Xian Jiaotong University Health Science Center,Xian 710061,ChinaCorresponding to:Ren Juan,E-mail:Abstract:Objective Combined with immunogenomics and clinical features,R language and other bioinformatics methods were used to screen independent prognostic factors of ovarian cancer,and to construct a nomogram model to predict the survival of ovarian cancer patients.Methods The expression profile data and clinical data of ovarian cancer were obtained from The Cancer Genome Atlas(TCGA）database.After standardized processing,prognostic genes of ovarian cancer were screened by univariate Cox analysis,and the intersection of these prognostic genes and immune-related genes were performed to obtain the immune genes associated with the prognosis of ovarian cancer.The immune prognostic genes were further screened out by LASSO regression analysis and multivariate Cox regression analysis to 基金项目：陕西省科技计划项目基金（2020JM-368）348Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 卵巢癌是一种很常见的妇科恶性肿瘤，死亡率较高。早期卵巢癌患者疾病症状较为隐匿，病灶处于深处，导致多数卵巢癌患者在疾病确诊时已处于疾病晚期，虽然通过放化疗和内分泌治疗等控制病情，但其 5 年生存率仍低，仅为 20%左右。早期卵巢癌患者 5 年生存率可达 80%左右1。因此早期发现疾病并预测患者预后，制定针对性的治疗方案,有助于改善卵巢癌患者的结局2-3。目前卵巢癌治疗仍以手术和化疗为主，在治疗过程中，卵巢癌仍容易出现复发、转移和严重耐药等问题，而免疫系统在卵巢癌的发病机制和疾病进展中发挥重要作用,因此利用免疫疗法提高自身免疫可以有效预防和控制卵巢癌的发生。寻找生物标志物预测不同患者对不同免疫治疗的反应从而筛选合适的患者很重要。建立卵巢癌准确而可靠的免疫相关预后风险模型对改善患者结局具有重要意义。而将免疫基因与临床特征联系起来建立预测模型的研究目前还不够深入，将两者结合起来构建预后模型，评估患者生存率，能为患者带来更为精确且个体化的治疗方案。特征选择是构建预后模型重要的一步，选取有效的特征即可以去除大量冗余特征的干扰，又能够降低模型的复杂度，便于研究者更好应用于临床。常见的特征选择方法包括 LASSO、随机森林和逐步回归等4。本研究应用 LASSO 回归方法筛选最优的免疫基因，用 Cox 风险比例模型和 R 语言构建患者免疫基因的危险评分并筛选对预后有意义的临床特征，最后利用筛选出的免疫基因的风险评分和临床特征构建卵巢癌预后相关多因素列线图，预测患者生存期并为患者实施个体化诊疗提供参考。1资料与方法1.1数据来源2020 年 3 月 25 日从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数 据 库（https:/portal.gdc.cancer.gov/）收集卵巢癌基因组学原始测序数据。本研究基于卵巢癌基因表达数据（TCGA-OV-Count）以及相关临床数据进行研究，表达谱数据分析前使用每千碱基外显子模型每百万的转录本（transcripts per kilobase million，TPM）标准化处理。2020 年 3 月 28 日从 Gene Set Enrichment Analysis（GSEA）获得免疫相关基因。共收集 376例患者数据用于构建模型，年龄 3087 岁，中位年龄 59 岁。1.2预后相关的免疫基因的获取采用 R 软件中 survival 程序包进行单因素 Cox分析，粗略筛选出卵巢癌相关的预后基因，以P0.05 为差异具有统计学意义。用 Venn 图对已经获得的粗略筛选出的卵巢癌相关预后基因与从 GSEA 获得的免疫相关基因数据取交集，得到与卵巢癌预后相关的免疫基因。1.3LASSO 回归分析本研究用 R 的 glmnet 包对已经获取的预后相关免疫基因进行 LASSO 回归分析。通过 LASSO回归，使最终纳入模型的变量均为与因变量相关（P0.05）且考虑变量共线性问题的自变量集合5。1.4构建多因素 Cox 风险模型用 R 的 survminer 等包对消除共线性的预后相关免疫基因进行多因素回归分析筛选出 12 个对预后有影响的免疫基因，结合每个样本的生存时construct a multivariate Cox risk model.Results A total of 12 prognosis-related immune genes were screened out by LASSO regression and multivariate Cox regression,including chemokine CCL ligand 28(CCL28),recombinant claudin 4(CLDN4),chemokine CXC ligand 12(CXCL12),endothelial cell specific molecule-1(ESM1),guanylate binding protein 2(GBP2),immunoglobulin kappa variable 4-1(IGKV4-1),immunoglobulin lambda variable 2-8(IGLV2-8),recombinant interleukin 27 receptor alpha(IL27RA),peptidase inhibitor 3(PI3),prostaglandin F2 receptor(PTGFR),recombinant S100 calcium binding protein A5(S100A5)and transporter associated with antigen processing 1(TAP1).The area under the receiver operating characteristic(ROC)curve(AUC)values of the 1-,2-,3-and 5-year predictive models based on these immune prognostic genes were 0.658,0.748,0.725 and 0.748,respectively.Univariate and multivariate Cox regression showed that the risk score of the model,clinical grade and age were independent prognostic factors of ovarian cancer(all P0.05).Clinical grade,age,and risk score were incorporated into a nomogram model related to the prognosis of ovarian cancer to predict survival.The concordance index(C-index)value of the model for predicting the 1-,2-and 3-year survival rates of ovarian cancer patients was 0.669.Conclusions Risk score,clinical grade and age based on 12 immune genes are independent factors related to the prognosis of ovarian cancer.The immune gene prognostic model constructed in this study can effectively predict the 1-,2-and 3-year survival of ovar-ian cancer patients.These 12 immune genes are expected to be new targets for immunotherapy of ovarian cancer.Key words:ovarian cancer;immune gene;nomogram;prognostic model349实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 间和生存状态构建风险模型并得到风险评分（risk score），通过受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲 线 下 的 面 积（area under the curve，AUC）值评估该模型的预测性能。1.5列线图模型的构建和验证在 TCGA 下载相关样本的临床信息并对其进行单因素和多因素分析筛选出可作为独立预后因素的临床特征，联合 Cox 模型中 12 个免疫基因的风险评分用 R 的 rms 包构建列线图模型，并预测该模型的一致性。2结果2.1单因素分析结果从 TCGA 官网下载卵巢癌相关基因并进行单因素分析筛选出 1 019 个基因，与 1 811 个免疫基因交叉取交集得到 31 个共同基因（图 1A）。2.2LASSO 回归分析结果通过对 31 个免疫基因进行 LASSO 回归分析，最优 值通过交叉验证来确定,折叠次数为 10 次，筛选出 16 个对预后有明显作用的免疫基因，分别是趋化因子 CCL 配体 28（chemokine CCL ligand 28，CCL28）、封 闭 蛋 白 4（recombinant claudin 4，CLDN4）、趋化因子 CXC 配体 12（chemokine CXC ligand 12，CXCL12）、CXCL9、内皮细胞特异性分子 1（endothelial cell specific molecular-1，ESM1）、成纤维细胞生长因子 7（fibroblast growth factor 7，FGF7）、鸟苷酸结合蛋白 2（guanylate binding protein 2，GBP2）、免疫球蛋白 可变 4-1（immunoglobulin Kappa variable 4-1，IGKV4.1）、免疫球蛋白 可变2-8（immunoglobulin lambda variable 2-8，IGLV2-8）、白细胞介素 27 受体（recombinant interleukin 27 receptor alpha，IL27RA）、肉瘤病毒 17 癌基因同源注A：卵巢癌相关的预后基因与免疫相关基因数据取交集；B：31 个免疫基因的 LASSO 系数图；C：十次交叉验证，以最小的绝对收缩和选择来调整参数选择的 LASSO 模型 图 1通过取交集以及 LASSO 回归分析筛选获得预后模型相关基因Fig.1Genes related to the prognosis model were screened by intersection and LASSO regression analysis免疫相关基因预后相关基因ABC系 数部分似然偏差Log Log-7-736-6-635-5-531-4-427-3-321-0.0210.80.0011.00.0211.20.0411.40.0611.60.0811.80.1012.0363635 33 3331 31 292523 231661 78031988350Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 物（v-jun sarcoma virus 17 oncogene homolog，JUN）、peptidase inhibitor 3（PI3）、非 ATP 酶蛋白酶体(蛋白酶体,巨蛋白因子)26S 亚基 8proteasome(prosome,macropain)26S subunit,non-ATPase,8，PSMD8、前 列 腺 素 F2 受 体（prostaglandin F2 receptor，PTGFR）、S100 钙 结 合 蛋 白 A5（recombinant S100 calcium binding protein A5，S100A5）和抗原加工相关转运体 1（transporter associated with antigen processing 1，TAP1；图 1B1C）。2.3构建多因素 Cox 风险模型通过 Cox 多因素回归分析筛选出 12 个可作为卵巢癌独立预后因素的免疫基因（表 1），并由此构建风险模型得到风险评分，根据风险评分预测患者生存。Risk score=0.004 873 551CCL28+0.000 771 640CLDN4+0.003 748 939CXCL12-0.021 549 468ESM1-0.009 136 886GBP2-0.000 259 163IGKV4-1+0.001 755 608IGLV2-8+表 1多因素 Cox 分析得出的 12 个与卵巢癌患者预后有关的免疫基因及其风险比Table 1Multivariate Cox analysis of 12 immune genes associated with the prognosis of ovarian cancer patients and their risk ratios基 因系 数HR（95%CI）P 值CCL280.004 873 5511.005（1.0011.008）0.008 CLDN40.000 771 6401.001（1.0001.001）0.016 CXCL120.003 748 9391.004（1.0001.007）0.032 ESM1-0.021 549 4680.979（0.9610.997）0.022 GBP2-0.009 136 8860.991（0.9821.000）0.044 IGKV4-1-0.000 259 1631.000 1.0001.000）0.007 IGLV2-80.001 755 6081.002（1.0011.003）0.01 IL27RA0.006 110 1741.006（1.0021.010）0.001 PI30.000 352 6301.000（1.0001.001）0.007 PTGFR0.102 903 7621.108（0.9711.266）0.128 S100A5-0.007 222 9000.993（0.9841.002）0.114 TAP1-0.001 992 2950.998（0.9951.001）0.144 注CCL28：趋 化 因 子 CCL 配 体 28（chemokine CCL ligand 28）；CLDN4：封闭蛋白 4（recombinant claudin 4）；CXCL12：趋化因子 CXC 配体 12（chemokine CXC ligand 12）；ESM1：内皮细胞特异性分子 1（endothelial cell specific molecular-1）；GBP2：鸟苷酸结合蛋白 2（guanylate binding protein 2）；IGKV4-1：免疫球蛋 白 可 变 4-1（immunoglobulin Kappa variable 4-1）；IGLV2-8：免 疫 球 蛋 白 可 变 2-8（immunoglobulin lambda variable 2-8）；IL27RA：白细胞介素 27 受体（recombinant interleukin 27 receptor alpha）；PI3：peptidase inhibitor 3；PTGFR：前 列 腺 素 F2 受体（prostaglandin F2 receptor）；S100A5：S100 钙 结 合 蛋 白 A5（recombinant S100 calcium binding protein A5）；TAP1：抗原加工相关转运体 1（transporter associated with antigen processing 1）0.006 110 174IL27RA+0.000 352 630PI3+0.102 903 762PTGFR-0.007 222 900S100A5-0.001 992 295TAP1.风险评分越高，死亡例数越多且生存时间越短（图 2A2B）。根据风险评分的中位数将所有样本分成高风险组和低风险组，Kaplan-Meier 生存曲线显示，高风险组和低风险组 5 年总生存率分别为16.7%和 49.9%（图 2C）。该模型对卵巢癌患者 1、2、3 和 5 年总生存率预测性能的 AUC 值分别为 0.658、0.748、0.725 和 0.748（图 3），模型可信度较高。2.4列线图模型的构建和验证通过单因素和多因素 Cox 回归分析得到基于12 个免疫基因计算的风险评分、临床分级和年龄是卵巢癌患者预后相关的独立因素（均 P0.05，表 2），因此将临床分级、年龄和风险评分纳入列线图模型。采用该模型简便和精确估计患者生存率：每个预测因子的得分都在第 1 个“积分”行中进行印证，累计相加计算总积分对应患者的 1 年、2 年和 3 年生存率（图 4A）。经内部验证，该模型注A：风险评分曲线图；B：样本生存状态散点图；C：高风险组和低风险组生存曲线比较图 2高和低风险评分卵巢癌患者的预后相关分析Fig.2Prognostic analysis of ovarian cancer patients with high and low risk scoresAB生存时间（年）05101550100150200250300350400风险评分050100150200250300350400246810患者序号患者序号C生存概率（%）02550751000180180130137931135885315418326214162926130202010101112233445566778899101011111212131314141515高风险组低风险组低风险组生存时间（年）高风险组生存时间（年）高风险评分低风险评分死亡生存P0.01351实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 注A：预测患者 1 年生存率的 ROC 曲线；B：预测患者 2 年生存率的 ROC 曲线；C：预测患者 3 年生存率的 ROC 曲线；D：预测患者 5 年生存率的 ROC 曲线图 3ROC 曲线评价卵巢癌患者 Cox 风险模型的预测价值Fig.3Predictive value of Cox risk model in ovarian cancer patients evaluated by ROC curves表 2卵巢癌患者独立预后因素的单因素和多因素回归分析Table 2Univariate and multivariate regression analysis of independent prognostic factors in ovarian cancer patients变 量单因素回归分析多因素回归分析HR95%CI P 值HR95%CIP 值临床分级1.397 0.9282.1030.109 1.587 1.0352.434 0.034 分期1.305 0.9601.7750.089 年龄1.019 1.0061.0330.005 1.017 1.0031.030 0.017 风险评分1.151 1.1071.1960.01 1.164 1.1171.213 0.0100000.20.20.20.20.40.40.40.40.60.60.60.60.80.80.80.81.01.01.01.00.20.20.20.20.40.40.40.40.60.60.60.60.80.80.80.81.01.01.01.0AUC=0.658AUC=0.725AUC=0.748AUC=0.7481-特异度1-特异度1-特异度1-特异度敏感度敏感度敏感度敏感度一致性参数（concordance index，C-index）为 0.669,校准图形接近于斜率为 1 的直线,提示该列线图预测性能较好（图 4B4D），能较准确地预测患者生存率。3讨论卵巢癌居妇科恶性肿瘤死亡率之首6，5 年生存率仅 30%左右,发展为期和期者 5 年ACBD生存率仅为 10%30%7。若能早期发现并及时治疗,可以大幅提高卵巢癌患者的 5 年生存率至92.7%8。尽管卵巢癌的化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等方面都取得一定进展，治疗敏感性差、药物不良反应、药物耐受性差和成本高等诸多因素一直制约卵巢癌预后，导致其病死率居高不下。近年来，一些研究和临床试验表明，免疫治疗在延长卵巢癌的缓解率和减少复发方面取得进展。免疫过程对肿瘤的侵袭、转移、耐药和复发有重要影响，并最终影响临床疗效。随着高通量测序、生物芯片以及生物信息学分析的高速发展，通过大数据分析、挖掘和开发关键基因作为生物标志物来预测患者对不同免疫治疗的反应是一个很有前途的研究领域。本研究通过分析 TCGA 数据库中卵巢癌基因表达数据，筛选出可能与卵巢癌患者预后有关的免疫基因，联合临床参数，建立预后模型，为临床实践与科研工作提供依据。352Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 本研究通过单因素分析在 TCGA 数据集中筛出卵巢癌相关基因，与免疫基因取交集，得到与免疫相关且对卵巢癌有价值的 31 个基因，经过LASSO 回归和多因素分析筛选出 12 个预后相关的免疫基因并建立 Cox 模型算出每个样本的风险评分，最后结合临床构建列线图模型，预测患者生存率。本研究可为确立更有效诊断和预测预后的生物标志物和治疗靶点提供一定的参考。本研究共筛选出 12 个与预后相关的免疫基因，分 别 为 CCL28、CLDN4、CXCL12、ESM1、GBP2、IGKV4-1、IGLV2-8、IL27RA、PI3、PTGFR、S100A5 和 TAP1。研 究 发 现，CCL28 在缺氧条件下高度上调，低氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）直接介导这种作用，并且人类卵巢癌中 CCL28 的过度表达与 HIF-1的上调共定位，提示患者生存期缩短9。本研究对 CCL28 与生存的关系未做详细研究，有待进一步发现。注A：预测卵巢癌患者生存的列线图模型；B：列线图模型 1 年校准曲线；C：列线图模型 2 年校准曲线；D：列线图模型 3 年校准曲线图 4卵巢癌患者生存预测列线图及预测模型的 1、2 和 3 年校准曲线Fig.4Ovarian cancer survival prediction nomogram and 1-,2-and 3-year calibration curves of the prediction model卵 巢 癌 的 不 良 临 床 结 局 与 肿 瘤 微 环 境 中CXCL12 和 CXCR4 的过表达有关10。用 CXCR4拮抗剂 AMD3100 治疗免疫活性卵巢癌间皮瘤小鼠可通过阻断 CXCL12 通路增加肿瘤细胞凋亡和坏死，并通过调节肿瘤中 Treg细胞和增强 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应从而抑制肿瘤生长；AMD3100单独或联合抗程序性死亡受体-1 抗体（anti-programmed death-1 antibody，PD-1)能预防卵巢癌多方面的免疫抑制11。这些研究表明，CXCL12与卵巢癌免疫有关，可作为肿瘤治疗靶点进一步深入研究。ESM1 在肝细胞癌、膀胱癌和肾透明细胞癌中表达增加。有研究显示，早期或晚期肝细胞癌患者血清 ESM1 水平与生存和肿瘤侵袭有关；由于 ESM1 是由肿瘤内皮细胞合成的，可能是血管生成的良好标志，可能成为血管生成相关的潜在靶点12。一项研究还报道，卵巢癌患者组织样品中内皮糖表达增加13，因此 ESM1 很可能与卵巢癌0.20.20.20.40.40.40.60.60.60.80.80.81.01.01.0模型预测 1 年总生存率模型预测 3 年总生存率模型预测 2 年总生存率实际 1 年总生存率实际 3 年总生存率实际 2 年总生存率ABCD得分临床分级 年龄（岁）风险评分总得分1 年生存率2 年生存率3 年生存率000.90.90.80.80.80.70.70.70.60.60.60.50.50.50.40.40.40.30.30.30.20.20.20.10.10.10.050.050.0505101520253035130 45 60 75 902341010202030304040505060607070808090901001001101200.20.20.20.40.40.40.60.60.60.80.80.81.01.01.0000353实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 的发生和发展相关。IL27Ra 是免疫相关受体。研究发现，雷帕霉素可以通过上调 IL-27 和 IL-27Rs 的表达来增强自然杀伤（natural killer，NK）细胞的细胞毒活性并限制体外子宫内膜癌（uterine endometrial cancer，UEC）的进程，可以与顺铂协同发挥抗UEC作用14。雷帕霉素可能通过 IL-27 介导的免疫调节来改变炎性反应状态和（或）促进抗 UEC 反应。本研究显示，卵巢癌的预后同样与 IL27Ra 相关，具体机制需要进一步研究。有研究建立的卵巢癌预后预测模型纳入患者年 龄、分 期 以 及 8 个 基 因（CDKN1B、EFNA5、HMGB3、KATNA1、MCM3、PDS5B、SLC7A1 和SNRPD1）的风险评分，构建的列线图预测模型的C-index 为 0.695（95%CI：0.6700.727），内 部校正为 0.68915，与本研究相似。张娟娟等2研究的卵巢癌列线图预后模型的 C-index 为 0.699。Li 等16用 SIRT3 等构建的模型 C-index 为 0.65。Clark 等17构建的关于年龄、FIGO 阶段、腹腔积液、一般状况、分级、组织学、白蛋白和碱性磷酸酶的对数的列线图模型的 C-index 为 0.786。与这些模型比较，本研究的独到之处在于将免疫基因用于构建卵巢癌预后模型来预测不同患者的生存时间，并且该模型经过验证具有较好的预测能力。本研究也存在不足。所纳入的 12 个免疫基因与卵巢癌的发生、发展及转移的相关分子机制研究尚不深入,作为潜在的治疗靶点仍需要进一步验证18。随着技术的进步，人们逐渐了解到肿瘤微环境的免疫环境的复杂性和多样性以及其对免疫治疗的重要影响，通过进一步分析和了解肿瘤免疫微环境将有助于免疫治疗反应的改善。此外，列线图模型中卵巢癌临床参数来自 TCGA 数据库，不够完整全面，需要进一步完善19。综上所述,本研究纳入的 12 个免疫基因的风险评分、临床分级和年龄是影响卵巢癌患者预后的独立危险因素（均 P0.05），构建列线图能够有效预测患者生存率，并且提供更多与预后相关的免疫指标。从发展前景来看,该模型有可能成为评估卵巢癌患者临床预后的重要参考指标，有必要在严格设计的大样本、多中心研究中进一步验证。参考文献：1 舒琪,王丽萍,岳丽娟.CA125、HE4、ROMA 值联合检测对早期卵巢癌风险的预测价值J.临床医学研究与实践,2020,5(32):26-28.2 张娟娟,张春莲,张志军,等.基于 CD133 及上皮-间质转化相关因子的列线图模型对上皮性卵巢癌预后的预测价值J.安徽医药,2019,23(8):1600-1603.3 尹晶,黄敏丽,黄品同.超声诊断卵巢透明细胞癌 J.实用肿瘤杂志,2021,36(5):439-443.4 黄凯,张长乐,吴文涌,等.结肠癌列线图预后风险模型构建:基于 SEER 数据库的回顾性研究J.安徽医科大学学报,2021,56(2):299-305.5 李阳,陈晓泓,王一梅,等.基于 LASSO 变量选择联合贝叶斯网络构建恶性肿瘤相关急性肾损伤(AKI)风险预测模型J.复旦学报:医学版,2020,47(4):521-530.6 张爽爽,夏庆民,郑荣寿,等.中国 2010 年卵巢癌发病与死亡分析J.中国肿瘤,2016,25(3):169-173.7 Bakkum-Gamez JN,Langstraat CL,Martin JR,et al.Inci-dence of and risk factors for postoperative ileus in women undergoing primary staging and debulking for epithelial ovarian carcinomaJ.Gynecol Oncol,2012,125(3):614-620.8 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