基于多模态神经影像的脑年龄估值差的综合研究.pdf

基于多模态神经影像探究脑年龄估值差（brain age gap estimation，BrainAGE）与非影像衍生标记物（non-imaging derived phenotypes，Non-IDPs）的关系。方法院以英国生物银行27 842例受试者的6种影像模态T1WI、弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）、T2WI、静息态功能成像（resting-state fMRI，rsfMRI）和任务态功能成像（task fMRI，tfMRI）共7种特征集（FSL、Freesurfer、DWI、SWI、T2WI、tfMRI、rsfMRI）为基础，采用相关向量回归模型对大脑年龄进行预测，并采用平均绝对误差（mean absolute error，MAE）评估模型的性能；将经偏差校正后的BrainAGE与223个Non-IDPs进行回归分析，以探究BrainAGE与Non-IDPs的关系。结果院相关向量回归模型预测脑年龄的MAE为2.767年。通过多元线性回归分析发现服用治疗药物的数量、全谷物摄入量、糖尿病诊断、收缩压、心室率以及吸烟状况6个Non-IDPs与BrainAGE之间存在显著相关。结论院BrainAGE是一项综合性脑健康评估指标，需要考虑多种健康信息和生活方式来进行综合分析。关键词多模态；神经影像；脑年龄估值差；Non-IDPs；大脑衰老；脑健康中国图书资料分类号R318文献标志码A文章编号1003-8868渊2023冤07-0007-07DOI院10.19745/j.1003-8868.2023131Comprehensive exploration of brain age gap estimation based onmultimodal neuroimagingXIONG Min,LIN Lan*,JIN Yue,WU Shui-cai(Department of Biomedical Engineering,Faculty of Environment and Life of Beijing University of Technology,Beijing100124,China)AbstractTo explore the relationship between brain age gap estimation(BrainAGE)and non-imaging derivedphenotypes(Non-IDPs)based on multimodal neuroimaging.Brain age was predicted using a correlation vectorregression model and the performance of the model was assessed using mean absolute error(MAE)based on the data of 27 842subjects from UK Biobank involving in 6 imaging modalities(T1WI,diffusion-weighted imaging(DWI),susceptibility-weightedimaging(SWI),T2WI,resting-state fMRI(rsfMRI)and task fMRI(tfMRI)and 7 feature sets(FSL,Freesurfer,DWI,SWI,T2WI,tfMRI and rsfMRI);bias-corrected BrainAGE was regressed against 223 Non-IDPs to explore the relationship betweenBrainAGE and Non-IDPs.The correlation vector regression model showed an MAE of 2.767 years for BrainAGE.Significant correlations were found by multiple linear regression between 6 Non-IDPs and BrainAGE including medicineintake,whole grain intake,diagnosed diabetes,systolic blood pressure,ventricular rate and smoking status.BrainAGE is a comprehensive brain health assessment metric involving in complicated health and lifestyle information.悦澡蚤灶藻泽藻 酝藻凿蚤糟葬造 耘择怎蚤责皂藻灶贼 允燥怎则灶葬造袁2023袁44渊7冤院7-13Key wordsmultimodal;neuroimaging;brain age gap estimation;non-imaging derived phenotypes;brain aging;brain health0引言随着世界人口的老龄化程度和痴呆症发病率的不断上升，异常脑老化须及早发现、预防和治疗。与正常脑老化轨迹的偏离程度被认为是界定病理性大脑老化的一个重要指标。使用机器学习技术，根据神经影像数据，可以推断一个受试者的大脑年龄1-3。当预测脑年龄低于受试者的实际年龄时，受试者的大基金项目院国家自然科学基金项目（81971683）；北京市自然科学基金-海淀原始创新联合基金项目（L182010）作者简介院熊敏（1997），男，硕士研究生，研究方向为机器学习、医学图像处理。通信作者院林岚，E-mail：栽澡藻泽蚤泽论著熊敏，林岚，金悦，等.基于多模态神经影像的脑年龄估值差的综合研究J.医疗卫生装备，2023，44（7）：7-13.7 窑医疗卫生装备窑 2023年7月第44卷第7期悦澡蚤灶藻泽藻 酝藻凿蚤糟葬造 耘择怎蚤责皂藻灶贼 允燥怎则灶葬造 窑 灾燥造援 44 窑 晕燥援 7 窑 July 窑 2023脑会比同龄人更年轻。这就意味着，该受试者的大脑能更好地应对疾病和神经退行带来的脑损伤。如果预测的大脑年龄高于实际年龄，说明大脑处于老化加速状态。因此，研究者们进一步提出了脑年龄估值差（brain age gap estimation，BrainAGE）指标2来评价大脑老化的程度。BrainAGE是预测的大脑年龄和实际年龄之间的差值。通过对疾病情况下的BrainAGE研究，发现多种脑部疾病，如阿尔茨海默病（Alzhei-mers disease，AD）和轻度认知障碍3、创伤性脑损伤4、癫痫5、多发性硬化症6，以及精神疾病，如精神分裂症7、双相情感障碍8和主要抑郁障碍9都进一步加速大脑老化。BrainAGE不仅可以反映神经系统方面的疾病，对于认知能力正常的中老年个体，其整个生命过程中所遭受的慢性疾病侵扰，以及其长期生活习惯等都会在大脑形态与功能中留下痕迹，并对BrainAGE产生影响10，如长期高血压会引发脑部结构、功能、代谢等改变，进而导致脑损伤11。2项基于白质连接网络的BraninAGE研究12-13显示，高血压患者的BrainAGE比正常对照组平均高4.1年和5.6年。Franke等14基于T1WI构建的脑年龄预测模型发现，糖尿病患者的大脑年龄比实际生理年龄平均高4.6年，较高水平的BrainAGE对应较长的糖尿病病程。最近一项基于T1WI的研究15显示，糖尿病会加速大脑衰老过程，糖尿病组的BrainAGE平均为1.79年。高血脂对中老年人心脑血管的健康也有一定影响。林岚等16研究发现健康受试者的BrainAGE与体质量、身体质量指数之间有着显著的相关性。除了慢性疾病之外，多项基于英国生物银行（UK Biobank，UKB）的BrainAGE研究17-19也显示，BrainAGE的增加与较高的烟草使用频率和酒精摄入有关。其中，Linli等19研究发现，吸烟人群的BrainAGE高于对照组，BrainAGE平均为0.304年；吸烟量的增加与BrainAGE的升高有关，重度吸烟人群的BrainAGE平均为1.19年。上述研究结果表明，身体健康状态和长期生活习惯可能是大脑年龄相关结构差异存在较大个体间差异性的原因之一。在现实生活中，个人可能会同时患有多种慢性疾病，同时具有多种生活方式。例如：相关研究发现20-21，大约有70%的糖尿病患者同时也患有高血压。Reaven22发现不少患者同时患有高血脂、高血压、高血糖这3种临床疾病，并将高血糖中的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量异常以及高血脂中的高甘油三酯血症和高血压统称为代谢综合征。大多数BrainAGE研究只关注单一健康状态或生活方式对BrainAGE的影响11-16。随着UKB等大型生物数据库的兴起，研究者们也开始采用一元回归分析研究较为广泛的健康状态或生活方式与BrainAGE间的关系17。但这种单一因素的分析方式会导致BrainAGE的定量分析结果可能存在一定偏差。本文采用UKB中27 842例受试者的6种不同类型MRIT1WI、弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）、T2WI、静息态功能成像（resting-state fMRI，rsfMRI）和任务态功能成像（task fMRI，tfMRI）数据构建结构和功能特征集，采用相关向量回归（relevance vector reg-ression，RVR）计算大脑年龄，将获得的BrainAGE与大量的非影像衍生记物（non-imaging derived pheno原types，Non-IDPs）数据结合进行回归分析，以探究这些Non-IDPs与BrainAGE间的关系。1数据预处理1.1受试者UKB是一项基于人口的前瞻性研究项目，涉及了500 000多名中年和老年受试者（https:/www.uk原biobank.ac.uk）。UKB项目获得了西北多中心研究伦理委员会的伦理批准，本研究获得了UKB的认可。根据国际疾病分类第十次修订版（The InternationalClassification of Diseases 10th Revision，ICD-10），对患有神经或精神疾病的患者进行了排除。在剩下的388 721例受试者中挑选出同时接受过6种大脑影像采集模态的个体（其中T1WI包含Freesurfer处理和FSL处理的2个特征集），共有27 842例受试者被纳入研究。所选样本按约1颐1的比例随机分为训练集和测试集。训练集、测试集以及总样本的人口统计学信息见表1。1.2影像衍生标记物渊imagingderivedphenotypes袁IDPs冤本文采用UKB基于6种影像模态所创建的IDPs23。表2提供了关于IDPs定义的简要总结，来自6种模态的IDPs被分为7个特征集。表1人口统计学信息训练集14 00063.8渊7.5冤测试集13 84263.9渊7.5冤合计27 84263.9渊7.5冤数据集受试者/例平均年龄渊标准差冤/岁6 6297 3716 4947 34813 12314 719性别男/例女/例栽澡藻泽蚤泽论著熊敏，林岚，金悦，等.基于多模态神经影像的脑年龄估值差的综合研究J.医疗卫生装备，2023，44（7）：7-13.8 窑医疗卫生装备窑 2023年7月第44卷第7期悦澡蚤灶藻泽藻 酝藻凿蚤糟葬造 耘择怎蚤责皂藻灶贼 允燥怎则灶葬造 窑 灾燥造援 44 窑 晕燥援 7 窑 July 窑 2023采集参数IDPs描述UKB IDIDPs/个受试者人数/例平面回波成像袁图像矩阵104 mm伊104 mm伊72 mm袁体素分辨力2 mm伊2 mm伊2 mm袁2个b值渊b=1 000尧2 000 s/mm2冤袁共100个不同方向袁多波段加速因子为3微观结构组织区的完整性和成对脑区之间的结构连接性250562573067539 022三维双回波梯度回波序列袁图像矩阵256 mm伊288 mm伊48 mm袁体素分辨力0.8 mm伊0.8 mm伊3 mm静脉血管尧微出血或微结构的各个方面25026250391435 937流体衰减反转恢复序列袁图像矩阵192 mm伊256 mm伊256 mm袁体素分辨力1.05 mm伊1 mm伊1 mm白质病变的体积25781139 898平面回波成像袁图像矩阵88 mm伊88 mm伊64 mm袁体素分辨力2.4 mm伊2.4 mm伊2.4 mm袁共490个时间点成对的脑区之间的明显连通性袁以及每个区域内自发波动的振幅25754257557640 594平面回波成像袁图像矩阵88 mm伊88 mm伊64 mm袁体素分辨力2.4 mm伊2.4 mm伊2.4 mm袁共332个时间点在特定的大脑掩膜中对特定任务的反应强度25040尧25042尧25044尧25046尧25048尧25050尧25052尧25054尧25761257681635 4992 218要模态T1WIDWISWIT2WIrsfMRItfMRI合计FSLFreesurfer三维扰相位梯度回波序列袁图像矩阵208 mm伊256 mm伊256 mm袁体素分辨力1 mm伊1 mm伊1 mm大脑结构的解剖学测量2500025024尧257822592026501277721641 27240 68043 075表2IDPs描述1.3Non-IDPs在数据采集过程中，UKB项目参与者需要填写1份触摸屏问卷，参与口头访谈，并接受一系列的身体测试，以提供社会人口、生活方式和健康相关等方面信息。其中，4种类型的Non-IDPs（招募、触摸屏、口头访谈和身体测量）在研究中被采用，见表3，共包含814个Non-IDPs。随后，采用UKB数据清洗软件（https:/git.fmrib.ox.ac.uk/fsl/funpack）对UKB中的Non-IDPs数据进行数据清洗，如果受访者没有回答特定的问题，或者Non-IDPs的值异常，则Non-IDPs的值被设定为空。然后，再将部分无序变量重新编码为有序变量，其中25个具有多种分类的Non-IDPs无法重新编码为有序变量被去除。所有缺失数据超过20%的Non-IDPs都被剔除，共保留223个Non-IDPs。当缺失值少于20%时，采用该变量的平均值进行填充。最后，结合BrainAGE进行统计分析。2方法2.1RVR脑年龄预测模型RVR是一种基于贝叶斯推理的一般线性模型24。它避免了支持向量机的主要局限性，比如要求核函数为正定核等。因此，RVR通常会产生更加稀疏的模型，从而使得在测试集上的速度更快，计算成本更低。在脑年龄预测模型中，RVR受到了研究者们的青睐，已经成为最广为使用的脑年龄预测模型25-27。从模型稳健性角度考虑，本研究中采用了线性核的RVR进行脑年龄预测研究，受试者的实际年龄被四舍五入到最近的整月，将不同特征的集合作为模型的输入，实际年龄作为模型的输出标签。预测的脑年龄和实际年龄之间的差值即为BrainAGE，计算公式如下：BrainAGE=预测的脑年龄-实际年龄（1）但是，由回归模型得到的脑年龄预测结果必然会受到“均值回归”的影响28，这导致对大脑年龄的有偏估计，即高估了年轻人的大脑年龄，低估了老年人的大脑年龄。因此，采用年龄偏差校正方法对年龄偏差进行校正29，具体计算公式如下：预测的脑年龄校正=预测的脑年龄未校正-茁-琢伊实际年龄（2）式中，琢和茁为训练集中实际年龄与BrainAGE之间回归线的斜率和截距。将公式（2）应用于测试集，得到校正后的脑年龄即为预测的脑年龄校正。再将其运用到公式（1）即能得到经偏差校正后的BrainAGE。2.2统计学分析为了评估所选Non-IDPs与经偏差校正后的BrainAGE之间的关系，采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。首先，将BrainAGE与223个Non-IDPs进表3Non-IDPs描述描述包含参与者到达评估中心的信息和他们被招募的地点包含来自评估中心完成的触摸屏问卷的信息袁并分为几个子类别渊社会人口统计学尧生活方式和环境尧早期生活因素尧家族史尧社会心理因素尧健康和病史尧性别特定因素冤包含根据在评估中心完成的经过培训的工作人员进行的口头面谈所提供的信息袁并分为几个子类渊早年生活因素尧就业尧医疗条件尧药物尧操作冤包含在评估中心进行的物理测量的信息袁并根据所进行的物理测量的类型分为子类渊血压尧颈动脉超声尧动脉硬度尧听力测试尧握力尧人体测量尧脚跟骨密度测量尧肺脏测量尧休息时的心电图尧12导联冤Non-IDPs类型数量/个招募5触摸屏394口头访谈33身体测量382栽澡藻泽蚤泽论著熊敏，林岚，金悦，等.基于多模态神经影像的脑年龄估值差的综合研究J.医疗卫生装备，2023，44（7）：7-13.9 窑医疗卫生装备窑 2023年7月第44卷第7期悦澡蚤灶藻泽藻 酝藻凿蚤糟葬造 耘择怎蚤责皂藻灶贼 允燥怎则灶葬造 窑 灾燥造援 44 窑 晕燥援 7 窑 July 窑 2023行皮尔逊相关分析，并将得到的P值通过控制错误发现率（false discovery rate，FDR）调整其阈值以校正多重比较所致的假阳性率（P0.05）。随后，通过相关系数r值进一步选择对BrainAGE具有较高解释性的Non-IDPs（r2逸2.5译）。最后，将年龄、年龄的平方、性别、身高、体积比例因子和头动距离作为协变量，经偏差校正后的BrainAGE作为因变量，经FDR校正后P值以及r值选择后的Non-IDPs作为自变量，用方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）对这些Non-IDPs进行多元共线性分析。VIF逸10表明变量之间具有多重共线性，将VIF0.05）对Non-IDPs进行选择，共保留9个Non-IDPs。VIF（VIF10）显示9个IDPs间不存在共线性。最后，进行多元线性回归分析，自变量P值显著（P0.05）的Non-IDPs共有6个，分别为服用治疗药物的数量、全谷物摄入量、糖尿病诊断、收缩压、心室率以及吸烟状况。被去除的3个Non-IDPs分别是过去的吸烟状况、舒张压以及整体的健康评估。结果见表4。4讨论虽然所有的影像模态都具有预测大脑衰老的能力，但它们的预测效果并不相同。T1WI和DWI被认为是预测脑年龄最好的影像模态。本文发现灰质形态和白质微结构的变化，特别是皮质厚度的测量，是最关键的预测大脑老化的成像特征。之所以会出现这种情况，存在2个方面原因：（1）临床和神经病理学研究表明，老年人的认知障碍通常与脑萎缩和髓磷脂降解有关30-31。（2）与其他影像模态相比，T1WI（n=1 436）和DWI（n=675）有更多的IDPs，具有更丰富的特征表达。其他4种模态只能解释少量的年龄差异，特别是SWI和tfMRI。同时，本文的研究也表明，多模态的预测效果要好于任一单模态预测效果。根据神经认知的种子和土壤模型32，只有在受到不良的神经环境（土壤）影响时，神经细胞的死亡和神经纤维缠结等病理过程（种子）才会逐渐发展为认知功能障碍。不良的神经环境可能是伴随着正常衰老而出现的各种慢性疾病，如糖尿病、高血压等，也可能是不良的生活习惯，如抽烟、酗酒等。目前大量研究都集中在单一健康状态和生活方式对BrainAGE的影响上。但是，一种特定的健康状态和生活方式往往只能解释个体大脑老化过程中的一部分差异，它们以多维的方式对脑老化过程产生影响。因此，同时研究不同的健康状态和生活方式对BrainAGE的影响是非常必要的。本研究运用RVR模型，基于27 842名受试者的6种模态7种特征集共2 218个IDPs进行脑年龄预测，并分析了一系列的Non-IDPs与BrainAGE间的关联。研究发现，加速脑老化具有健康状况和生活方式依赖性，健康状态和生活习惯越糟糕，BrainAGE得分越高，大脑也表现得越老。长期的高血压会引起脑部结构、功能和代谢的改变，进而导致脑损伤11，33。Cherbuin等34发现收缩压每增加10 mmHg（1 mmHg=133.32 Pa），BrainAGE就增加51.1 d。本文的研究结果显示，收缩压每增加10 mmHg，BrainAGE就增加32.9 d。这表明，收缩压的上升会影响脑老化进程。糖尿病慢性脑病变包括形态学、神经电生理和脑血流等方面的改变35。年龄和2型糖尿病对大脑的影响可能都会导致老年2型糖尿病患者的认知缺陷36。根据Franke等14的研究，糖尿病患者具有较高的BrainAGE（4.6年）。本文的研究结果也表明糖尿表4影响大脑老化的Non-IDPsUKB IDNon-IDPs多元线性回归未标准化系数茁一元线性回归未标准化系数茁r多元线性回归P值137服用治疗药物数量0.0580.0840.0601.381伊10-41458全谷物摄入量-0.042-0.052-0.0611.026伊10-52443糖尿病诊断0.5310.7180.0637.707伊10-54080收缩压0.0090.0110.0652.202伊10-512336心室率0.0110.0150.0666.409伊10-520116吸烟状况0.2160.3730.0691.649伊10-2栽澡藻泽蚤泽论著熊敏，林岚，金悦，等.基于多模态神经影像的脑年龄估值差的综合研究J.医疗卫生装备，2023，44（7）：7-13.10 窑医疗卫生装备窑 2023年7月第44卷第7期悦澡蚤灶藻泽藻 酝藻凿蚤糟葬造 耘择怎蚤责皂藻灶贼 允燥怎则灶葬造 窑 灾燥造援 44 窑 晕燥援 7 窑 July 窑 2023病患者的BrainAGE会比未患糖尿病的中老年个体平均高0.53年。保持良好的生活习惯可延缓大脑退化37。良好的生活习惯包括不吸烟、不酗酒，远离“垃圾”食品，经常运动等38。吸烟会减少大脑区域灰质体积39，改变大脑半球水平动态功能连接密度40，导致大脑功能网络的异常41。Bittner等42发现，男性的包年数（每天吸烟盒数伊吸烟年数）每上升1个单位，其BrainAGE就会增加0.55个月，而女性的包年数每上升1个单位，其BrainAGE则会增加0.56个月。本文关于吸烟的结果分析显示，在整个生命周期中都吸烟的人，其BrainAGE比从不吸烟的人高0.43年。而以前吸烟现在已经戒烟的人，他们的BrainAGE比从来不吸烟的人高0.22年。吸烟与大脑老化之间联系的潜在机制还不明确。吸烟会引起动脉粥样硬化，这可能会加速大脑衰老过程。对于中老年人，在患有慢性疾病的情况下，会服用药物对慢性疾病进行治疗。服用治疗药物数量可以视为一个简单的风险分层工具，对中老年人的健康状态进行度量。本文的研究结果显示，受试者服用药物的数量每增加1种，BrainAGE就增加21.2 d。心房颤动是一种常见的心率失常43，通常表现为不规则且较快的心率。有研究报道，心室率控制是心房颤动的重要治疗方案44。本文的研究结果显示，受试者心室每分钟多搏动10次，BrainAGE就增加40.2 d。除了上述加速脑老化的因素外，全谷物摄入量被发现是延缓大脑老化的因素。全谷物食品是指以全谷物等为原料加工而成的各种食品，其能更好地保留谷物中的膳食纤维、蛋白质、B族维生素、维生素E、抗氧化营养素等，具有潜在的健康益处。根据Kang等45的研究，全谷物食物的摄入量与大脑灰质的总体积以及大多数认知功能间均存在正向的联系。此外，Smith等46也发现全谷物摄入量和BrainAGE之间存在负向关系。本文的研究结果表明，受试者每星期多摄入1碗全谷物，其BrainAGE就会下降15.3 d。从上述结果可以发现，同时研究不同的健康状态和生活方式对BrainAGE的影响，所发现的影响程度与前人研究14-15，19，34（见表5）相比一般偏小。造成上述结果的原因有2个：一是本文中采用了海量的数据和多模态影像，使得预测结果更为准确。BrainAGE中所包含的方差较前期研究小，因此单一因素对BrainAGE的影响程度会相对较小。二是前期研究中一般仅分析单一健康状态和生活方式对BrainAGE的影响，而忽视了该因素与其他因素之间的关联，从而导致该因素对BrainAGE的影响存在过估计。本文和前人研究关于6个Non-IDPs对BrainAGE的影响见表5。因此，健康状态和生活方式对BrainAGE的影响的定量分析，应同时研究不同的健康状态和生活方式。5结语本文在年龄范围宽泛的大样本数据集上，以多维的方式对BrainAGE这种脑影像生物标记物进行研究。脑年龄预测模型是BrainAGE分析的基础。一个优秀的脑年龄预测模型应包含尽可能多的与年龄相关的影像特征，本文的多模态脑年龄预测模型效果好于任一单模态的预测效果。基于多模态影像大数据，RVR模型的预测效果（MAE=2.767年）优于近期报道的一些脑年龄预测模型27，47-49（MAE范围为3.115.77年）。通过多元线性回归，发现6个反映个体健康和生活方式的因素与BrainAGE之间存在显著关联，但影响程度与前期研究相比一般偏小。本文研究表明，在一组认知能力正常的中老年人中，不同的健康状态和生活习惯导致了大脑衰老的差异。本研究为促进大脑成功老化干预提供了重要线索，未来的研究有必要进一步探究其中潜在的生理机制。参考文献1林岚，金悦，吴水才.基于卷积神经网络的脑年龄预测模型研究综述J.医疗卫生装备，2021，42（5）：86-91.2FRANKE K，ZIEGLER G，KL魻PPEL S，et al.Estimating theageofhealthysubjectsfromT1-weightedMRIscansusingker-nel methods：exploring the influence of various parametersJ.NeuroImage，2010，50（3）：883-892.3FRANKE K，GASER C.Longitudinal changes in 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