基于GEO数据库筛选阿尔茨海默病的关键基因.pdf

论 著基于G E O数据库筛选阿尔茨海默病的关键基因*李方舟1,郗雪艳1,杜伯雨1,2,戴文敬1(湖北医药学院:1.生物医药研究院;2.基础医学院,湖北 十堰 4 4 2 0 0 0)摘 要 目的 应用生物信息学方法筛选阿尔茨海默病的关键基因。方法 从G E O数据库下载G S E 5 2 8 1和G S E 1 3 8 2 6 0数据集,用R语言对数据集进行去批次效应;WG C NA分析构建共表达网络,筛选与疾病相关基因模块并绘制基因聚类图和相关性图;以WG C NA筛选出的模块基因为对象进行差异表达基因分析,绘制火山图及热图;对差异表达基因进行L a s s o回归分析,筛选关键基因;对差异表达基因进行京都基因和基因组数据库(K E G G)和基因本体(GO)富集分析,绘制气泡图。结果 通过WG C NA分析获得包含7 0 4个基因的b r o w n模块与疾病高度相关;b r o w n模块差异表达分析得到3 9个差异表达基因,其中1 0个下调基因,2 9个上调基因;进一步L a s s o回归后筛选出9个关键基因。GO和K E G G富集分析表明,差异表达基因在矿物质元素的吸收、氧化还原驱动的活性跨膜转运蛋白等方面富集。结论 G E O数据库初步筛选出潜在的阿尔茨海默病关键基因,但还需进一步实验验证。关键词 阿尔茨海默病;生物信息学;G E O数据库;差异表达基因;富集分析D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.1 7.0 0 3中图法分类号:Q-3 1文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)1 7-2 8 9 3-0 6文献标识码:AS c r e e n i n g f o r t h e k e y g e n e s o f A l z h e i m e r s d i s e a s e b a s e d o n G E O d a t a b a s e*L I F a n g z h o u1,X I X u e y a n2,DU B o y u1,2,DA I W e n j i n g1(1.I n s t i t u t e o f B i o l o g i c a l M e d i c i n e;2.S c h o o l o f B a s i c M e d i c a l S c i e n c e s,H u b e i M e d i c a l U n i v e r s i t y,S h i y a n,H u b e i 4 4 2 0 0 0,C h i n a)A b s t r a c t O b j e c t i v e T o s c r e e n k e y g e n e s i n A l z h e i m e r s d i s e a s e b y b i o i n f o r m a t i c s m e t h o d.M e t h o d s T h e d a t a o f G S E 5 2 8 1 a n d G S E 1 3 8 2 6 0 w e r e d o w n l o a d e d f r o m t h e G e n e E x p r e s s i o n Om n i b u s(G E O)d a t a b a s e,a n d t h e R s o f t w a r e w a s u s e d t o c a r r y o u t b a t c h e f f e c t o n t h e d a t a s e t.T h e c o-e x p r e s s i o n n e t w o r k w a s c o n s t r u c t e d b y WG C NA a n a l y s i s,a n d t h e d i s e a s e-r e l a t e d g e n e m o d u l e s w e r e s c r e e n e d a n d t h e g e n e c l u s t e r a n d c o r r e l a t i o n m a p s w e r e m a d e.T h e d i f f e r e n t i a l l y e x p r e s s e d g e n e s(D E G s)w e r e a n a l y z e d b y u s i n g t h e m o d u l e g e n e s s c r e e n e d b y WG C NA,a n d v o l c a n o m a p a n d h e a t m a p w e r e d r a w n.T h e D E G s w e r e a n a l y z e d b y L a s s o r e-g r e s s i o n a n d t h e k e y g e n e s w e r e s c r e e n e d.T h e n K y o t o E n c y c l o p e d i a o f G e n e s a n d G e n o m e s(K E G G)a n d g e n e o n t o l o g y(GO)e n r i c h m e n t a n a l y s i s o f D E G s w e r e p e r f o r m e d a n d b u b b l e c h a r t s w e r e d r a w n.R e s u l t s T h e b r o w n g e n e m o d u l e w h i c h i n c l u d e 7 0 4 g e n e s c o r r e l a t e d w i t h A l z h e i m e r s d i s e a s e t h r o u g h WG C NA a n a l y s i s.A t o t a l o f 3 9 D E G s w e r e i d e n t i f i e d b y b r o w n m o d u l e d i f f e r e n t i a l e x p r e s s i o n a n a l y s i s,i n c l u d i n g 1 0 d o w n-r e g u l a-t e d g e n e s a n d 2 9 u p-r e g u l a t e d g e n e s.A t o t a l o f 9 k e y g e n e s w e r e s c r e e n e d b y L a s s o a n a l y s i s.GO a n d K E G G e n r i c h m e n t a n a l y s i s s h o w e d t h a t t h e s e D E G s w e r e s i g n i f i c a n t l y e n r i c h e d i n m i n e r a l a b s o r p t i o n,o x i d o r e d u c-t i o n-d r i v e n a c t i v e t r a n s m e m b r a n e t r a n s p o r t e r,e t c.C o n c l u s i o n P o t e n t i a l k e y g e n e s o f A l z h e i m e r s d i s e a s e h a v e b e e n p r e l i m i n a r i l y s c r e e n e d o u t b a s e d o n G E O d a t a b a s e,b u t n e e d f u r t h e r e x p e r i m e n t a l v e r i f i c a t i o n.K e y w o r d s A l z h e i m e r s d i s e a s e;B i o i n f o r m a t i c s;G e n e E x p r e s s i o n Om n i b u s d a t a b a s e;D i f f e r e n t i-a l l y e x p r e s s e d g e n e s;E n r i c h m e n t a n a l y s i s 阿尔茨海默病(A D)是一种由阿诺斯阿尔茨海默(A l o i s A l z h e i m e r)发现、埃米尔克雷佩林(Em i l K r a e p e l i n)命名的常见并伴随缓慢进展的神经性退行痴呆1-2。A D主要以淀粉样肽沉聚在大脑最容易3982现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 7期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 7*基金项目:湖北医药学院2 0 2 1启动金项目(2 0 2 1 Q D J Z R 0 2 6)。作者简介:李方舟(1 9 9 5),硕士研究生,助理实验师,主要从事生物化学与分子生物学方面的研究。通信作者,E-m a i l:6 4 5 6 1 9 7 2 7q q.c o m。受影响的部位,例如大脑内侧颞叶、皮层而形成的神经斑块和神经纤维缠结为特征3。A D是一个全球性的健康难题,影响着全世界范围内近5 0 0 0万人口的健康,是造成人类痴呆的主要原因。根据预测,A D的患病人数将会在1 0年之后翻倍,并在2 0 5 0年达到近1.5亿4-5。因此,A D的诊断与治疗方法的开发应用变得尤为重要。A D的病理特征主要分为两大类:(1)通过积聚而造成的正向损伤,如神经纤维缠结、淀粉样斑块和其他在A D患者脑内发现的沉积物;(2)由于萎缩而造成的负向损伤,如神经细胞、轴突、树突、海马体等大面积萎缩6-8。到目前为止,关于A D的发病进展及发病机制提出了一些假设,但具体病因和疾病进展机制还有待证明。关于A D的病因提出了2条主要的假说,胆碱成因假说和淀粉样蛋白成因假说。胆碱成因假说认为胆碱功能受损是造成A D的关键因素;淀粉样蛋白成因则认为淀粉样蛋白生成及修饰过程中有异,产生淀粉样蛋白异构体是A D的主要发病原因5,9-1 0。作为一种多因素疾病,其病程的进展与多种风险因素相关,如年龄的增长、遗传、头部损伤、血管疾病、细菌或病毒的感染、重金属等环境因素等5。其中最为主要的风险因素是年龄,绝大多数A D患者的年龄均在6 5岁以上,年轻人(3 0岁左右)除非是家族遗传性A D,否则基本不会患有这种疾病1 1。衰老是迟发性A D的最大危险因素,占A D病例的9 5%以上。但近期确诊1例排除已有基因突变和家族性A D的1 9岁A D患者,表明A D将不再局限于老年人1 2。截至目前,A D没有治愈的方法,只有一些改善症状的治疗手段1 3-1 4。而最大限度地减轻A D对患者损害的方法是在A D进展为轻度症状前给予患者神经性保护的药物1 5。所以对潜在A D患者的早期诊断是缓解疾病症状极为关键的影响因素。2 0 1 1年美国国家衰老研究所阿尔茨海默病协会提出了新的诊断标 准,这 包 括 临 床 症 状 及 生 物 标 志 物 的 共 同 诊断5。A D有2类生物标志物:(1)可以通过正电子成像术和脑脊液中检测到的脑淀粉样蛋白标志物;(2)神经元损伤标志物,如脑脊液t a u蛋白、与代谢相关的氟脱氧葡萄糖(F D G)及通过核磁成像技术直接观测到的大脑萎缩等1 6-1 8。过去的生物信息学分析仅仅分析筛选了A D的差异性表达基因作为A D的诊断标志物,如E G F R、C D 4 4、B C L 2 L 1、HG G 4、L P P、C T AG E等1 9-2 0。为了进一步了解A D的发病原因及发病机制,发掘A D的特征标志物,提高诊断效率,本研究综合WG C NA、差异性分析及L a s s o回归分析,基于G E O数据库中A D患者组及对照组基因表达图谱,用R语言更准确地筛选A D的关键基因及信号通路,以达到初步筛选A D关键基因、开阔疾病的诊断思路、开发有效治疗方法的目的。1 资料与方法1.1 数据来源及去批次 研究所用数据来源于美国国立生物技术中心的G E O数据库。以“A l z h e i m e r s d i s e a s e”“H o m o s a p i e n s”检索高通量测序数据集。筛选出注释平台分别为G P L 5 7 0、G P L 2 7 5 5 6的2个数据集G S E 5 2 8 1和G S E 1 3 8 2 6 0。运用R语言对2个数据集中的数据进行I D转换、数据合并,并对G E O 2组数据集进行去批次运算,以去除2组数据的批次效应,增加接下来生物信息学分析的准确性。1.2 WG C NA筛选与疾病相关基因 用R语言进行WG C NA分析,排除异常信息及异常样本,构建共表达网络,将基因分为不同的模块。不同基因模块与表型数据关联分析,计算筛选出与患病相关性最高的基因模块。输出这个模块基因的表达数据集以进行后续生物信息学分析。1.3 基因表达差异性分析 用R语言对数据按照表型进 行 分 组 后,进 行 表 达 差 异 性 分 析,筛 选 出|l o g F C|1.2且P1.2且P0.0 5为阈值筛选表达差异的基因并作图。结果显示共有3 9个表达差异的基因,其中1 0个下调基因,2 9个上调基因(图3 A、B)。2.4 L a s s o回归筛选关键基因与验证 通过L a s s o回归构 建 表 型 模 型,L a s s o算 法 推 荐 有2个 阈 值;l a m b d a.m i n对应出9个关键基因,l a m b d a.1 s e对应出7个关键基因(图4 A、B)。R语言对模型进行自我预测,选择曲线下面积(AU C)值更接近1的l a m b d a.m i n。筛选出9个关键基因 为MA L AT 1、N S UN 6、S R RM 2、AT P 5 B、S L C 3 5 E 1、MKNK 2、Z C 3 H 7 B、CM-B L、J P X(表1)。通过受试者操作特征曲线(R O C曲线)验证L a s s o回归筛选的基因,其AU C值均在0.7 4以上(图4 E、F),证明这9个基因均可作为潜在A D的生物标志物。其中,MA L AT 1、N S UN 6、S R RM 2、S L C 3 5 E 1、MKNK 2、Z C 3 H 7 B、CMB L、J P X这8个基因在A D中表达上调;AT P 5 B这个基因在A D中表达下调(图5)。2.5 K E G G和GO的信号通路富集分析 对差异表达的基因进行K E G G富集分析和GO富集分析显示,K E G G富集分析显示这3 9个基因主要参与矿物质元素的吸收、近端小管碳酸氢盐回收等通路调控(图6 A);GO富集分析表明,差异表达基因的主要分子功能与氧化还原驱动的活性跨膜转运蛋白、磷脂酰胆碱翻转酶活性等相关(图6 B)。注:A.火山图;B.热图。图3 差异表达基因火山图和热图表1 L a s s o筛选的1 2个关键基因基因样本A D v s.健康(l o g F C)AU Cm e t a s t a s i s a s s o c i a t e d l u n g a d e n o c a r c i n o m a t r a n s c r i p t 1MA L A T 11.2 1 10.8 7 5NO P 2/S u n R NA m e t h y l t r a n s f e r a s e 6I T P K B1.2 8 80.8 5 0s e r i n e/a r g i n i n e r e p e t i t i v e m a t r i x 2 f a c t o r FS R RM 21.3 6 40.8 3 1A T P s y n t h a s e,H+t r a n s p o r t i n g m i t o c h o n d r i a l A T P 5 B-1.0 3 10.8 6 2s o l u t e c a r r i e r f a m i l y 3 5 m e m b e r E 1S L C 3 5 E 11.0 2 60.8 2 9MA P K i n t e r a c t i n g s e r i n e/t h r e o n i n e k i n a s e 2MKNK 21.2 1 90.8 3 9z i n c f i n g e r C C C H-t y p e c o n t a i n i n g 7 BZ C 3 H 7 B1.0 5 20.8 3 4c a r b o x y m e t h y l e n e b u t e n o l i d a s e h o m o l o gCMB L1.0 7 80.8 1 6J P X t r a n s c r i p tJ P X1.1 1 80.7 4 56982现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 7期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 7 注:A.系数分布图;B.L a s s o 交叉验证曲线;C、D.m i n,1 s e R O C 曲线;E.MA L A T 1、N S UN 6、S R RM 2、A T P 5 B、S L C 3 5 E 1 R O C曲线;F.MKNK 2、Z C 3 H 7 B、CMB L、J P X 曲线。图4 L a s s o回归分析图图5 9个关键基因的表达箱线图 注:A.K E G G分析气泡图;B.GO分析气泡图。图6 富集分析图7982现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 7期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 73 讨 论为了更准确地了解A D的内在发病机制,挖掘其生物标志物,本研究使用现代生物信息学方法,从G E O数据库2个数据集G S E 5 2 8 1和G S E 1 3 8 2 6 0的A D患者与健康对照组的基因表达数据进行R语言综合分析,筛选A D患病关键基因及对基因进行富集分析。首先R语言数据合并后,对合并数据进行标准化处理;WG C NA分析对基因表达数据中的基因分为1 4个模块,对模块和患病与否进行相关性分析筛选出7 0 4个关键基因。随后,对这7 0 4个关键基因进行差异性分析进一步筛选出上调2 9个、下调1 0个,共3 9个差异表达关键基因。本研究构建了表型模型,利用L a s s o回归分析最终筛选出MA L AT 1、N S UN 6、S R-RM 2、AT P 5 B、S L C 3 5 E 1、MKNK 2、Z C 3 H 7 B、CMB L、J P X 9个关键基因,其可能是潜在的A D生物标志物。AT P 5 B在A D患者中显著性下调,AT P 5 B参与多种细胞功能,包括腺苷基核糖核苷酸结合活性、血管抑素结合活性和质子转运AT P酶活性等,参与脂质代谢过 程2 1-2 2。MA L A T 1、N S U N 6、S R RM 2、S L C 3 5 E 1、MK N K 2、Z C 3 H 7 B、C M B L、J P X 8个基因在A D患者中表达上调,其中MA L AT 1是多种基因的转录调节因子,并 参 与 调 控 细 胞 周 期2 3,N S UN 6、S R RM 2、S L C 3 5 E 1、MKNK 2等基因均与基因的转录调控相关。这些基因参与调控A D的具体机制及其在其中起到的作用需要进一步的实验验证。本研究对差异性表达基因的富集分析显示,这些关键基因与矿物质元素的吸收、近端小管碳酸氢盐回收等通路相关,其分子功能主要涉及氧化还原驱动的活性跨膜转运蛋白、磷脂酰胆碱翻转酶活性过程,提示了在A D疾病的进展中,微量元素的吸收、氧化还原等代谢反应、脂质代谢可能起到关键作用。本研究虽然以G E O数据库中的2个数据集为研究对象,筛选出了潜在的A D诊断标志物,即MA L-AT 1、N S UN 6、S R RM 2、AT P 5 B、S L C 3 5 E 1、MKNK 2、Z C 3 H 7 B、CMB L、J P X,为A D的诊断、机制和治疗靶点提供了新的思路,但需实验进一步验证。生物信息学综合差异基因表达、WG C NA及L a s s o回归分析的筛选方法可极大地缩短疾病关键基因、生物标志物的选择确认,有助于揭示疾病的内在分子机制,从而开发更加精准的诊断方法与更加有效的治疗方式。参考文献1C I P R I AN I G,D O L C I OT T I C,P I C CH I L,e t a l.A l z h e i m e r a n d h i s d i s e a s e:A b r i e f h i s t o r yJ.N e u r o l S c i,2 0 1 1,3 2(2):2 7 5-2 7 9.2B L E NNOW K,L E ON M,Z E T T E R B E R G H J L.A l z h e i m e r s d i s e a s eJ.W o r l d J B i o l P s y c h i-a t r y,2 0 0 6,3 6 8(9 5 3 3):3 8 7-4 0 3.3D E-P AU L A V J,R A D ANOV I C M,D I N I Z B S,e t a l.A l z h e i m e r s d i s e a s eJ.S u b c e l l B i o c h e m,2 0 1 2,6 5:3 2 9-3 5 2.4HO D S ON R.A l z h e i m e r s d i s e a s eJ.N a t u r e,2 0 1 8,5 5 9(7 7 1 5):S 1.5B R E I J Y EH Z,KA R AMAN R J M.C o m p r e h e n-s i v e r e v i e w o n A l z h e i m e r s d i s e a s e:C a u s e s a n d t r e a t m e n tJ.M o l e c u l e s,2 0 2 0,2 5(2 4):5 7 8 9.6S E R R A N O-P O Z O A,F R O S C H M P,MA S L I AH E,e t a l.N e u r o p a t h o l o g i c a l a l t e r a t i o n s i n A l z h e i m e r d i s e a s eJ.C o l d S p r i n g H a r b P e r s p e c t M e d,2 0 1 1,1(1):a 0 0 6 1 8 9-a 0 0 6 1 8 9.7S P I R E S-J ON E S T,HYMAN B J N.T h e i n t e r-s e c t i o n o f a m y l o i d b e t a a n d t a u a t s y n a p s e s i n A l z h e i m e r s d i s e a s eJ.N e u r o n,2 0 1 4,8 2(4):7 5 6-7 7 1.8S I NGH S K,S R I VA S T AV S,YA D AV A K,e t a l.O v e r v i e w o f A l z h e i m e r s d i s e a s e a n d s o m e t h e r a p e u t i c a p p r o a c h e s t a r g e t i n g A b y u s i n g s e v e r a l s y n t h e t i c a n d h e r b a l c o m p o u n d sJ.O x i d M e d C e l l L o n g e v,2 0 1 6:7 3 6 1 6 1 3.9R I CHA R D A.R i s k f a c t o r s f o r A l z h e i m e r s d i s-e a s eJ.F o l i a N e u r o p a t h o l o g i c a,2 0 1 9,5 7(2):8 7-1 0 5.1 0ANAN D P,S I NGH B.A r e v i e w o n c h o l i n e s t e r-a s e i n h i b i t o r s f o r A l z h e i m e r s d i s e a s eJ.A r c h P h a r m R e s,2 0 1 3,3 6(4):3 7 5-3 9 9.1 1G U E R R E I R O R,B R A S J.T h e a g e f a c t o r i n A l z h e-i m e r s d i s e a s eJ.G e n o m e M e d,2 0 1 5,7:1 0 6.1 2J I A J,Z HANG Y,S H I Y,e t a l.A 1 9-y e a r-o l d a d o l e s c e n t w i t h p r o b a b l e A l z h e i m e r s d i s e a s eJ.J A l z h e i m e r s D i s,2 0 2 3,9 1(3):9 1 5-9 2 2.1 3Y I ANNO P OU L OU K G,P A P AG E O R G I OU S G.C u r r e n t a n d f u t u r e t r e a t m e n t s i n A l z h e i m e r d i s e a s e:A n u p d a t eJ.J C e n t N e r v S y s t D i s,2 0 2 0,1 2:1 1 7 9 5 7 3 5 2 0 9 0 7 3 9 7.1 4L I V I N G S T O N G,HU N T L E Y J,S OMM E R L A D A,e t a l.D e m e n t i a p r e v e n t i o n,i n t e r v e n t i o n,a n d c a r e:2 0 2 0 r e p o r t o f t h e l a n c e t c o mm i s s i o nJ.L a n c e t,2 0 2 0,3 9 6(1 0 2 4 8):4 1 3-4 4 6.1 5D E KO S KY S T,MA R E K K J S.L o o k i n g b a c k-w a r d t o m o v e f o r w a r d:E a r l y d e t e c t i o n o f n e u-r o d e g e n e r a t i v e d i s o r d e r sJ.S c i e n c e,2 0 0 3,3 0 2(5 6 4 6):8 3 0-8 3 4.1 6MC KHANN G M,KNO PMAN D S,CHE R T-KOW H,e t a l.T h e d i a g n o s i s o f d e m e n t i a d u e t o A l z h e i m e r s d i s e a s e:R e c o mm e n d a t i o n s f r o m t h e N a t i o n a l I n s t i t u t e o n A g i n g-A l z h e i m e r s A s s o c i a t i o n w o r k g r o u p s o n d i a g n o s t i c g u i d e-l i n e s f o r A l z h e i m e r s d i s e a s e(下转第2 9 0 4页)8982现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 7期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 7c o n t e n t_5 3 5 8 6 0 4.h t m.2 国务院深化医药卫生体制改革领导小组.国务院深化医药卫生体制改革领导小组印发关于以药品集中采购和使用为突破口进一步深化医药卫生体制改革若干政策措施的通知E B/O L.(2 0 1 9-1 1-2 0)2 0 2 2-1 0-0 3.h t t p:/www.g o v.c n/x i n w e n/2 0 1 9-1 2/0 3/c o n t e n t_5 4 5 7 8 5 9.h t m.3 于保荣.未来51 0年中国医疗保障制度的设计与思考:中共中央国务院关于深化医疗保障制度改革的意见 的解读J.卫生经济研究,2 0 2 0,3 7(4):3-7.4 国务院办公厅.国务院办公厅关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见E B/O L.2 0 2 1-0 1-2 82 0 2 2-1 0-0 6.h t t p s:/www.g o v.c n/z h e n g c e/c o n t e n t/2 0 2 1-0 1/2 8/c o n t e n t_5 5 8 3 3 0 5.h t m.5 卢耀恩,石金铭,桑青原,等.区块链技术应用于互 联 网 医 疗 的 研 究 热 点 与 趋 势 分 析:基 于C i t e S p a c e软件的可视化计量分析J.中国医院管理,2 0 2 2,4 2(1 1):1 8-2 2.6 杨照,刘扬,江滨.抗菌药物实施集中带量采购之思考J.中国卫生,2 0 2 1(8):6 5-6 6.7 陈昊,饶苑弘.化学药品注射剂一致性评价与开展带量采购的思考J.中国新药杂志,2 0 2 0,2 9(8):8 6 4-8 6 8.8 薛天祺,路云,常峰.国家药品集中带量采购中选结果及采购规则优化方向分析J.卫生经济研究,2 0 2 2,3 9(5):1 2-1 6.9 刘洁兰,阮智慧,张天南,等.抗肿瘤药品集中带量采购政策在某三级甲等中医院的应用实效分析J.中国医疗管理科学,2 0 2 2,1 2(5):2 4-2 7.1 0屈茹楠,高岸,范国荣,等.国家带量采购政策对上海某院原研和仿制降压药使用状况的影响J.中国药业,2 0 2 2,3 1(1 5):1 0-1 5.1 1汪江涛,丁伯平,魏成成,等.药品带量采购对芜湖市中医医院质子泵抑制剂使用的影响J.现代药物与临床,2 0 2 2,3 7(7):1 6 0 3-1 6 1 1.1 2赵耀伟,王成亮,闫彬,等.基于间断时间序列的带量采购政策对中标他汀类药物使用影响分析J.医药导报,2 0 2 2,4 1(8):1 2 3 4-1 2 3 8.1 3杨琪,果伟,刘珊珊.药品带量采购对某医院抗精神病药原研药和仿制药使用情况影响J.中国医院药学杂志,2 0 2 1,4 1(4):4 0 0-4 0 3.1 4向左娟,陈小娟,胡晓杰,等.药品集中带量采购后某院抗菌药物使用及细菌耐药率变迁情况J.中南药学,2 0 2 2,2 0(1 1):2 6 7 8-2 6 8 3.1 5赵洁,李巍,王皋俊.价值医疗视角下国家药品集中带量采购在某公立医院的实施效果评价J.中国药房,2 0 2 1,3 2(1 9):2 4 1 0-2 4 1 4.(收稿日期:2 0 2 2-1 1-2 2 修回日期:2 0 2 3-0 4-2 5)(上接第2 8 9 8页)J.A l z h e i m e r s D e m e n t,2 0 1 1,7(3):2 6 3-2 6 9.1 7MAY E UX R,S T E R N Y J N O A.E p i d e m i o l o-g y o f A l z h e i m e r s d i s e a s eJ.C o l d S p r i n g H a r b P e r s p e c t M e d,2 0 1 2,2(8):a 0 0 6 2 3 9.1 8YAA R I R,F L E I S HE R A S,T A R I OT P N.U p d a t e s t o d i a g n o s t i c g u i d e l i n e s f o r A l z h e i-m e r s d i s e a s eJ.P r i m C a r e C o m p a n i o n C N S D i s o r d,2 0 1 1,1 3(5):P C C.1 1 f 0 1 2 6 2.1 9宋祯彦,余婧萍,贺春香,等.不同阶段阿尔茨海默病患者海马C A 1区基因表达的生物信息学分析J.世界科学技术:中医药现代化,2 0 1 9,2 1(9):1 7 9 1-1 7 9 8.2 0李长征,王慧,吕蔚然,等.阿尔茨海默病相关基因的生物信息学分析J.中华神经医学杂志,2 0 1 2,1 1(8):3.2 1A N D E R S S O N U,A N T O N I C K A H,HO U S T E K J,e t a l.A n o v e l p r i n c i p l e f o r c o n f e r r i n g s e l e c t i v i t y t o p o l y(A)-b i n d i n g p r o t e i n s:I n t e r d e p e n d e n c e o f t w o A T P s y n t h a s e b e t a-s u b u n i t m R N A-b i n d i n g p r o t e i n sJ.B i o c h e m J,2 0 0 0,3 4 6 P t 1(P t 1):3 3-3 9.2 2XU Y T,T AN H J,L I U K F,e t a l.T a r g e t e d i n h i b i t i o n o f AT P 5 B g e n e p r e v e n t s b o n e e r o-s i o n i n c o l l a g e n-i n d u c e d a r t h r i t i s b y i n h i b i t i n g o s t e o c l a s t o g e n e s i sJ.P h a r m a c o l R e s,2 0 2 1,1