基于FAERS数据库洛拉替尼不良事件信号挖掘与严重不良事件影响因素分析.pdf

药品不良反应与不良事件基于 数据库洛拉替尼不良事件信号挖掘与严重不良事件影响因素分析刘中秋范晓慧张艳华张关敏(.北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所药剂科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京.东南大学附属中大医院江北院区药学部南京.山东省日照市人民医院药学部日照)摘 要 目的 对洛拉替尼不良事件()进行数据挖掘并探究其致严重 的危险因素 方法 检索美国食品药品管理局不良事件报告系统()数据库使用 数据平台收集洛拉替尼自上市至 年 月 日所致 报告信息 根据严重程度分组通过单因素分析及修正泊松回归模型分析洛拉替尼致严重 的危险因素结果 共获得洛拉替尼 报告 例其中严重 例(.)检测到 信号 个 按发生频次排序洛拉替尼致水肿报告数最多(例次)按信号强度排序游走性血栓性浅静脉炎信号最强.(.)且未在说明书中记载 修正泊松回归分析结果显示发生严重 的危险因素为联合使用 酶系相互作用的药物.(.)以及低体质量.(.)使用其他对症治疗药物为保护因素.(.)结论 建议临床医师及药师对于洛拉替尼说明书中未提及的信号提高关注度加强对患者联合用药及营养代谢的管理避免严重 的发生确保患者用药安全关键词 洛拉替尼数据挖掘药品不良事件 数据库中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码().(/).().(.).().(.).(.).(.).(.).非 小 细 胞 肺 癌()患者约 存在间变性淋巴瘤激酶()基因融合多为 融合 融合基因的表达导致下游信号通路的激活从而影响肿瘤的发生发展及其他器官转移如中枢神经系统转移 洛拉替尼()是第 代口服小分子/酪氨酸激酶抑制剂()具有高效性和脑渗透性 其于 年 月 日获得美国食品药品管理局()批准用于 阳性晚期 的二线或三线治疗并于 年 月 日获得我国国家药品监督管理局批准用于复发或对 抑制剂难治的 阳性晚期 根据洛拉替尼临床试验数据与说明书该药常见不良反应为水肿()、周围神经病变()、认知障碍()等 由于临床研究有严格的纳入排除标准和随访周期无法反映真实世界洛拉替尼的安全性 随着洛拉替尼在临床应用临床实践中可能发生说明书以外的不良反应/事件 目前已上市的 代 抑制剂不良反应各异如第 代 抑制剂克唑替尼最常见不良反应为视力障碍()第 代 抑制剂塞瑞替尼以胃肠道系统不良反应为主阿来替尼贫血的发生率最高()因此洛拉替尼药品不良事件()的真实临床实践数据用于安全性评价可提高相关人员对 密切注意并加以监测和管理以促进临床安全用药美国食品药品管理局不良事件报告系统()收集发生在美国境内外的 信息是世界上最大的自愿报告系统可在一定程度上反映真实世界药物 的发生情况 真实临床实践数据已被用于药物安全性评价成为药物警戒分析的主要工具 基于此本文通过检索 数据库对洛拉替尼真实世界应用 进行数据挖掘并探索其发生严重 的危险因素提高临床人员对洛拉替尼 的敏感性降低患者用药风险 资料与方法.数据收集与处理 检索 数据库自洛拉替尼上市至 年 月 日 报告信息以洛拉替尼药品通用名或商品名进行检索具体检索词为“”“”分类和描述参照国际医学用语词典(.)系统器官类别()和首选术语()从 报告中删除洛拉替尼适应证相关的收稿日期 修回日期 作者简介 刘中秋()女天津人药师学士研究方向:临 床 药 学:电 话:.通信作者 张关敏()女北京人副主任药师硕士研究方向:临床药学:电话:.以减少“适应证偏倚”的影响 将药物相关 报告根据首选可疑药物分为洛拉替尼组和其他药物组并各自分为洛拉替尼相关 组与其他药物相关 组分别提取患者年龄、性别、报告人职业、报告国家、用药目的、合并用药等数据 根据合并用药判断合并用药类型将患者分组将上报为“”界定为超说明书用药根据美国 对 结局的界定出现死亡、危及生命、住院或住院时间延长和其他严重事件等之一者为严重 将洛拉替尼 报告不良事件结局分为严重 组与非严重 组 使用.版统计学软件数据处理和统计分析.信号监测方法采用比例失衡法中报告比值比()和比例报告比()检测洛拉替尼 信号需满足:法:不良事件报告数且 的置信区间()下限 法不良反应事件报告数且 和 数值越大表示信号越强即药物与不良事件之间相关性就越强 按照 发生频次和信号强度进行排序列出排名前 位的.统计学方法计量资料中符合正态分布的数据以均数标准差()表示组间比较采用 检验非正态分布的计量资料使用()表示组间比较采用 计数资料以例和百分比列出比较采用 检验或 精确概率检验将单因素分析显著的因素纳入修正泊松回归模型检验水准.结果.报告情况及患者临床特征共收集到药物相关 例洛拉替尼相关 例涉及 个 风 险 信 号 主 要 由 医 师 上 报 例(.)患者的中位年龄为()岁男性 例(.)女性 例(.)未标明性别 例(.)在结局事件中 非严重 例(.)严重 例(.)报告国家以美国为主 例(.)详见表.洛拉替尼 信号监测结果按照发生频次降序排列洛拉替尼发生频次前 位的 依次为水肿、肺炎、呼吸困难、高胆固醇血症、认知障碍、外周水肿、体质量增加、疲乏、幻觉、高三酰甘油血症 按照 强度降序排列共检测到洛拉替尼相关 信号 个 信号强度排名前 位的 依次为游走性血栓性浅静脉炎、乳糜胸、放射性坏死、高胆固醇血症、高三酰甘油血症、血脂异常、食管静脉曲张、迫害妄医药导报 年 月第 卷第 期表 报告情况及患者临床特征.项目例次构成比/性别 男.女.不明.严重 是.否.报告人职业 医师.药师.其他卫生专业人员.其他人员.报告国家 美国.日本.加拿大.其他国家.未标明.想、血脂增加、言语缓慢其中有 个新的信号见表、.洛拉替尼发生严重 的影响因素洛拉替尼非严重 组(例)与严重 组(例)患者年龄、性别、超说明书用药和合并用药情况比较结果见表 其中体质量(.)和合并用药(.)组间比较差异有统计学意义修正泊松回归模型显示联用 酶系相互作用药物发生严重不良事件的风险为发生非严重事件的.倍.(.)讨论.洛拉替尼风险信号分析本研究通过数据挖掘出洛拉替尼上市后报道的新的 信号为 个为药物临床应用持续监测和深入调查潜在风险提供了重要的启示 对洛拉替尼报告频次排名前 位的 进行分析发现大多已被药品说明书记载说明药物在临床应用中的常见 发生情况与药品说明书较为一致信号强度方面前 位信号提示有 种新的可疑高风险信号:游走性血栓性浅静脉炎、乳糜胸、放射性坏死、血脂异常、食管静脉曲张、血脂增加其中在 检索发现既往报道部分 游走性血栓性浅静脉炎发病机制尚不清楚有研究表明药物对血管内皮细胞的损伤诱导高凝状态、抑制纤溶活性等均可导致游走性血栓性浅静脉炎的发生 在游走性血栓浅静脉炎的管理中可通过适当运动降低三酰甘油水平进行预防 治疗上下肢部位可着弹力袜和裹绷带必要时应用肝素和纤维蛋白溶酶等抗凝治疗 有报道肝素停药后血栓形成明显甚至爆发性地加速 对于有深静脉血栓史的患者药师应进行用药教育提高依从性对于抗凝治疗中的患者应进行系统抗凝管理乳糜胸系不同原因导致胸导管破裂或阻塞使乳糜液溢入胸腔所致 乳糜液的消耗会引起机体的严重脱水、电解质紊乱、营养障碍以及大量免疫球蛋白和淋巴细胞的丢失 乳糜胸:当前治疗方案概述中对于乳糜胸保守治疗包括胸腔穿刺引流通过仅含中链三酰甘油的低脂饮食或完全肠外营养以减少淋巴液流量使用生长抑素或其类似物如奥曲肽来抑制胃、胰腺和肠道内分泌系统肽的分泌增加有助于肠道排空从而减少乳糜的产生 在使用洛拉替尼治疗的患者用药前若存在发生乳糜液的病理性积贮的高危因素如血栓表 洛拉替尼发生频次排名前 位的.例数()()高胆固醇血症代谢和营养类疾病.(.).(.)水肿全身性疾病及给药部位各种反应.(.).(.)肺炎感染及侵染类疾病.(.).(.)呼吸困难呼吸系统、胸及纵隔疾病.(.).(.)认知障碍各类神经系统疾病.(.).(.)外周水肿全身性疾病及给药部位各种反应.(.).(.)体质量增加各类检查.(.).(.)疲乏全身性疾病及给药部位各种反应.(.).(.)高三酰甘油血症代谢和营养类疾病.(.).(.)幻觉各类神经系统疾病.(.).(.)表 洛拉替尼信号强度排名前 位的.例数()()游走性血栓性浅静脉炎血管与淋巴管类疾病.(.).(.)乳糜胸呼吸系统、胸及纵隔疾病.(.).(.)放射性坏死各类神经系统疾病.(.).(.)高胆固醇血症代谢和营养类疾病.(.).(.)高三酰甘油血症代谢和营养类疾病.(.).(.)血脂异常各类检查.(.).(.)食管静脉曲张血管与淋巴管类疾病.(.).(.)迫害妄想各类神经系统疾病.(.).(.)血脂增加各类检查.(.).(.)言语缓慢各类神经系统疾病.(.).(.)药品说明书中未提及 .表 洛拉替尼致严重 影响因素的单因素分析.因素结果非严重 严重/年龄/岁()().体质量/.(.).(.).性别/例 女(.)(.).男(.)(.)不明(.)(.)超说明书用药/例 无(.)(.).有(.)(.)合并用药/例 无(.)(.).联用 酶系(.)(.)相互作用药物 其他对症治疗(.)(.)用药表 洛拉替尼发生严重 危险因素的修正泊松回归分析.参数.体质量.(.)联用其他对症治疗用药.(.)联用 酶系相互.(.)作用药物等药师及营养师应全程提供饮食管理 若发生乳糜胸则通过合理的高营养支持避免营养不良或发生代谢并发症食管静脉曲张系由食管或与食管相连的静脉回流受阻引起其存在与肝脏疾病的严重程度相关最常见为由门静脉高压造成 目前洛拉替尼致食管静脉曲张机制不明但有研究显示多种药物可导致肝内小静脉部分或完全闭塞的窦状隙内皮细胞损伤可引起门静脉高压 还有证据表明药物在肿瘤本身中诱导的变化通过激活促炎途径参与诱导窦状隙改变 在高风险患者中预防性用药并未被推荐有随机试验提出预防使用熊去氧胆酸结果显示发生率降低但死亡率未降低 医师及药师在对于应用洛拉替尼的患者密切关注肝功能检查结果如血清胆红素、转氨酶水平及肝静脉压力梯度等出现结果异常及时干预 世界胃肠病学组织全球指南:食管静脉曲张临床实践管理中食管静脉曲张和出血的管理中药物治疗包括内脏血管收缩药、非选择性 受体阻断药血管扩张药、血管收缩药和血管扩张药联合由于洛拉替尼可高度透过中枢神经系统生理屏障强有效地抑制 活性抑制中枢神经系统转移肿瘤生长进一步引发肿瘤坏死 等报道了 例在洛拉替尼治疗期间需要神经外科切除的放射性坏死其中 例减量至 另 例接受手术后并未恢复治疗并达到部分缓解建议即使在未经治疗的广泛或有症状的中枢神经系统转移患者中也应在放疗前预先使用能透过中枢神经系统生理屏障的 血脂异常是人体内脂蛋白的代谢紊乱主要包括总胆固醇和低密度脂蛋白、三酰甘油升高和(或)高密度脂蛋白胆固醇降低等 血脂增加是血浆脂类含量上医药导报 年 月第 卷第 期升主要是三酰甘油和胆固醇的含量上升 恶性肿瘤患者血脂管理中国专家共识已经将洛拉替尼列入高危风险管理抗肿瘤药物使用时应特别警惕 肿瘤患者血脂异常的非药物干预主要为生活方式干预 如果生活方式调节仍未能使血脂达标的患者则需要启动调脂药物治疗 对于大多数继发于治疗的高脂血症患者无需改变洛拉替尼剂量 对于出现 级高脂血症的患者可考虑暂时停用洛拉替尼治疗直到三酰甘油水平降至.若再次发生 级高脂血症可考虑减小洛拉替尼的剂量 建议在基线时和开始治疗后定期密切监测脂质参数能够在洛拉替尼治疗后及时开始降脂治疗以及每月调整 次降脂治疗直到达到目标 需要注意的是他汀类降脂药物作为 的底物常可与其他药物发生相互作用从而可显著增加药物的肝损伤等不良反应风险 建议临床医师在患者起始用药进行血脂基线检查药师联合营养师对患者进行生活方式干预及用药教育.严重不良反应影响因素分析 联用 酶系相互作用的药物是发生严重事件的危险因素 份信息报告中联用 酶系相互作用药物均为 酶抑制剂及其底物包括降脂药物、抗精神病药物、镇痛药物等 已给出黑框警告:同时使用强 酶诱导剂的严重肝毒性风险 在 研究的 期试验中表明洛拉替尼主要由细胞色素 和 代 谢 小 部 分 由、和 代谢 洛拉替尼既是 中度诱导剂也是 的底物并存在严重的肝毒性 因 此 应 避 免 同 时 使 用 洛 拉 替 尼 联 合 诱导剂、强 抑制剂和治疗指数较窄的 底物 除了肝脏 酶外肠道 酶也参与药物代谢抑制或诱导肠道 酶可能改变药物的吸收 例如葡萄柚是一种肠道 抑制剂可以提高 的生物利用度 因此 治疗期间应避免使用葡萄柚汁或葡萄柚体质量每下降一个单位发生严重 为非严重 的.倍体质量下降为危险因素 在既往研究中患者营养状态对于生存率有较大影响体质量减轻是各种肿瘤患者生存率较差的强独立预测因子跨学科支持性治疗的早期整合是一种有效的干预措施 营养和心理干预对转移性早期胃癌患者具有生存获益 由于缺乏患者详细信息无法得到患者具体营养状态营养不良和体质量过低均应提高关注加强对患者营养代谢管理修正泊松回归分析结果显示合并其他对症治疗用药为保护因素故在合理用药的前提下对患者的其他合并症状进行适宜的对症药物治疗可在一定程度上减少严重 的发生 结束语 数据库是对于新的、罕见的不良事件的挖掘具有重大价值的真实世界数据 由于 数据库的一些限制如报告来源的专业性限制导致报道偏倚适应证没有划分亚型数据来源于已报道的不良事件而无法计算真正的 发生率缺乏详细的患者信息和药物暴露与不良事件发生可能会影响不良事件因果关系的评估 建议临床医师及药师做好洛拉替尼用药患者的安全管理进行多学科协作促进患者用药安全参考文献 .:.():.:.():.().:./.:/./.:.():.:.():.():.:.:.:./.:/./.:.():.():.():./:().():./.:/./.:.:.中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会专家组.恶性肿瘤患者血脂管理中国专家共识.中华肿瘤杂志():.():.:.():.:.:.():.:.():.():.:.():.医药导报 年 月第 卷第 期