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年 月第 卷 第 期山 东 师 范 大 学 学 报(自 然 科 学 版)().收稿日期:作者简介:潘 杰男教授博士博士生导师.儿童肥胖的危害及对策研究进展潘 杰(山东师范大学生命科学学院济南)摘要 肥胖是体内白色脂肪组织过度积聚的状态给肥胖者生理和心理健康均可造成负面影响.近年来我国儿童超重和肥胖率快速增加已超过一些发达国家的水平.肥胖儿童体质偏低更增加其成年后患肥胖相关疾病的风险加重家庭和社会负担严峻形势不容小觑.日常生活中过量摄入高油脂、高糖类等高热量饮食“进大于出”膳食结构多样性减少加之睡眠和运动量不足是导致肥胖的主要外因.纠正这些不良生活习惯是防治肥胖的根本.本文从生命科学的角度概述肥胖对儿童健康的危害结合肥胖发生发展分子机制的研究进展评述从源头上防治儿童肥胖的策略希望为从事防治肥胖及相关疾病研究和关注后代健康的家庭提供参考资料.关键词 儿童肥胖 代谢综合症 膳食多样性 脂肪干细胞 运动减肥中图分类号 .文献标识码 :./.引 言目前儿童(岁以下人群)肥胖已成为全球卫生健康问题.近四十年来全球肥胖发生率增加了四倍以上.遗传、环境、饮食和生活习惯等因素均会明显影响肥胖的发生与发展.近年来尤其自 年新冠疫情爆发以来全民正常的生活节奏被打乱饮食多样化和居民日常活动量均明显下降摄入多油、多糖和多盐的食物有增无减.人们越来越依赖于网络衣食住行等生活用品多通过网购获得自家车、电动车快速发展步行去商场和餐馆的活动大为减少导致日常身体活动量明显减少母乳喂养比例有所下降职场和日常生活压力增加.诸如这些日常生活习惯的变化与超重和肥胖的增长和加重密切关联.目前我国大小“胖墩”随处可见.年 月份发布最新调查报告显示目前我国儿童超重和肥胖率随年龄增加逐年上升超重率由 岁以下儿童的.上升至 到 岁的.至 岁儿童超重和肥胖率分别由 年的.和.上升至 年的.和.肥胖率则由.上升至.有最多达 的儿童肥胖可延续至成年 岁以上成人超重和肥胖率分别高达.和.从这些变化中可以看出肥胖的发展特征即后一年龄段人群的超重和肥胖率均较前一年龄段以 倍以上的速度增长.另一个特点是乡镇人群超重和肥胖率的增幅高于城市人群印证了后述的经济条件以及对健康的认知水平与肥胖的关联.肥胖不仅给儿童造成学习、生活以及健康上的负面影响易使儿童体质和免疫力下降、抗病能力减弱还可引发诸如脂肪肝、糖尿病、心脑血管疾病等糖脂代谢相关重大疾病的提早发生与发展致使他们的生活品质显著下降.年由中美科学家合作研究的“中国健康与营养调查”数据显示我国 岁儿童中.患有糖尿病超过欧美同龄人群发病率且尚无减少势头.目前我国肥胖儿童中/存在一定程度的代谢异常.由于导致肥胖的因素繁杂加之儿童期身体变化的特殊性给防治儿童肥胖带来诸多困难.万事从源头抓起方可防患于未然对人的心身健康尤为如此.俗话说:“病从口入”.不健康的饮食习惯与生活方式是引起肥胖的主要外因.在“未富先老”的形势下在今后二、三胎子女增加的趋势下儿童健康问题更需要全社会的高度警觉现在开始亡羊补牢尚为时未晚.研究发现多样化的膳食结构、健康的饮食习惯、适当的体育活动、乐观的心态是健康长寿的四大秘诀.这何尝不是防治肥胖的策略.要防范“未老先衰”、“未康先老”就需要我们在教育、科研和日常生活管理等多方面投入更多的资源和心力最大限度地遏制儿童肥胖及其相关疾第 卷山 东 师 范 大 学 学 报(自 然 科 学 版)第 期病的发生与发展.本文就近年来国内外对儿童肥胖发生发展的特征、发生机制、肥胖对心身健康的影响以及防治肥胖的策略研究进展做一综评以期为肥胖及其相关疾病的防治提供有益的参考资料.人类肥胖的定义与分型.肥胖的定义 肥胖是指体内的白色脂肪量(体脂)明显超过同龄、同性别非肥胖健康人群平均水平/参考值范围的状态.我国先人对肥胖的认识可追溯至 多年前的汉朝.徐慎说文解字曰:“肥多肉也胖半体肉也”.中医典籍黄帝内经谓:肥贵人则膏粱之疾也其民华食而脂肥胭肉不坚皮缓者膏.(注:“脂”和“膏”均指脂肪组织).传统中医认为肥胖的病因与“湿、痰、虚”有关(注:所谓“湿、痰”是指由于消化系统没有正确消化食物和水而产生的病理性代谢产物病理性产物聚集少者为痰聚集量大者为湿).然而目前我国居民尤其是青少年对于肥胖及其给健康带来的负面影响依然意识薄弱.现代科学研究发现肥胖是由于体内白色成熟脂肪细胞()体积过度肥大、数量增加所致的皮下和内脏白色脂肪组织()体积增大超出健康人群平均水平而呈现出的“胖”或“肥”的状态幸运的是此时机体尚未出现严重的病理性代谢异常改变.肥胖症或称肥胖病是指在肥胖的基础上机体继发有明显的代谢性疾病或其他系统病变的状态与常说的肥胖不同也非本文综述的重点.肥胖的判定标准 目前根据体重、身高和年龄进行体脂评价的方法较多尚未统一.国际通用主要包括体重计算法、体重指数()、皮褶厚度和体内脂肪含量测定法等.体重计算法世界卫生组织建议成年男性标准体重()身高().女性标准体重()身高().更简单的方法是:标准体重()身高().正负 属于超重或体重过轻正负超过 则为肥胖或过瘦.然而随年龄增长同性别健康成人体重标准也随之上调.上述方法仅适用于中青年人群.此外针对不同区域我国居民还有一个建议标准:北方人理想体重()身高().南方人理想体重()身高().对于 岁及以上儿童体重标准可按照如下方法计算.标准体重()年龄 .超过标准体重为超重超过 为轻度肥胖超过 为中度肥胖再甚者为重度肥胖.法即体重()与身高平方的比值(/).我国的判定标准为正常健康成年男性 为.成年女性 为.而介于.为超重.为肥胖.针对儿童体重判定方法推荐使用表 的标准.婴幼儿体重测量法 我国多采用如下方法判定婴幼儿体重:个月婴儿标准体重()出生体重()月龄.(/月)个月婴儿标准体重()出生体重()月龄.(/月)岁幼儿的标准体重()年龄.皮褶厚度测量法 皮褶厚度可代表皮下 的厚度进一步可推算出身体 的量因此皮脂厚度测量法可更准确真实地反映 的情况.常用的技术包括:光透视法、超声波、皮褶卡钳法测量.成人测量部位有三处.包括肱三头肌处、肩胛下角部位以及腹壁皮褶部位.儿童选腹壁皮褶测量法为脐旁左右 的腹部沿身体横轴方向捏起皮褶测量腹壁皮褶 为正常超过 为肥胖.肥胖的分型 根据 分布部位不同将肥胖分为向心性肥胖和周围型肥胖.向心性肥胖包括腹型肥胖或内脏型肥胖其内脏 增加腰臀比增加此类肥胖发生心脑血管疾病、型糖尿病、代谢综合征等并发症的风险较高.周围型肥胖又称匀称性肥胖或皮下脂肪型肥胖其 匀称性分布臀部 堆积明显多于腹部.另外还可将肥胖分为六种类型即:单纯性、顽固性、代谢性、淀粉性、内脏性和脂质性肥胖.肥胖人群中约 为单纯性肥胖非由疾病引起的代谢紊乱肥胖分为过食性和体质性两种.前者是导致肥胖的主要原因由于长期的高油脂、高糖等高热量饮食过度、暴饮暴食、缺乏运动等使能量摄入大于消耗即“进第 期潘 杰:儿童肥胖的危害及对策研究进展第 卷大于出”或其体内物质代谢过程较慢糖脂合成超过分解代谢所致后者由于遗传和体内 数目增多引起.顽固性肥胖是指通过饮食及药物干预治疗体脂仍无明显下降的肥胖者代谢性肥胖是因为遗传、药物、疾病等因素导致糖脂代谢功能异常脂肪不能正常代谢分解在体内积累所致淀粉性肥胖由于摄入过多淀粉类食物且机体基础代谢率低而引发内脏性肥胖由于代谢异常(高血压、糖尿病、高血脂等)引起内脏肥胖脂质性肥胖是由于基因变异引起的肥胖表现为电解质调节能力异常.该类型的肥胖者即使与常人的饮食量类似也很容易发胖属肥胖易感人群.表 我国儿童 推荐标准年龄(周岁)男女均值超重肥胖均值超重肥胖.注:均值为正常体重平均值其未达到超重 值为正常体重波动范围其他同.作者建议可根据儿童身高做适当加减.儿童肥胖的特点 儿童处于旺盛的发育阶段大多数细胞处于体积和数量增加的生长阶段.这一时期儿童体重快速增长 处于快速增殖中.因此 岁的婴儿期、岁和 岁的儿童期是易胖的三个阶段.婴儿期以 数量增加为主儿童期则以其体积增大占优势两者也正是肥胖的细胞学基础.除正常的青少年期身体生长特点外导致 过度肥大与育儿理念和家庭饮食习惯所致的高热量饮食摄入过量密切相关.上述发育时期体重迅速增加的儿童若日后持续摄入超过所需的高油、高糖饮食将更易、更快出现肥胖且减肥后更易反弹.这也是防止超重和肥胖应从婴幼儿时期做起的理由.研究发现岁肥胖儿童成年肥胖率为 岁青春期肥胖儿童的 可发展为成年肥胖并增加患肥胖相关疾病的风险.正所谓“从小看大三岁知老”.那么要想深入了解肥胖的发生机制从而采取防治措施我们必须首先明确肥胖发生的细胞学基础即脂肪细胞的生物学特性和调控机制.脂肪组织的类型、组成及生物学功能.的类型和分布 人体由/左右的固形成份以及剩余的水份构成.前者中约一半是 供给机体 以上的能量.一般将动物体内的脂肪组织分为两类.一种为 另一种为棕色/褐色脂肪组织().根据 的分布又有皮下(占/)、内脏(占/)以及肌间/肌内(少量)之分它们在组织构成和细胞形态上均相似但功能有差异.这些脂肪主要由占 的成熟 和少量未分化的白色前脂肪细胞(白色脂肪干细胞)、分化过程中的前脂肪细胞以及成纤维细胞、间质细胞、免疫细胞(如单核巨噬细胞、杀伤细胞、辅助 细胞、记忆和调节 细胞、浆细胞、肥大细胞等)、血管细胞(内皮细胞、血细胞、外周细胞等)、神经细胞以及细胞外基质等组成(图 左图).啮齿类动物(小鼠、大鼠、兔等)和大型哺乳动物(猪、牛、羊、狗、鲸等)的 呈白色.由于经日常饮食摄入的脂溶性色素沉积在脂滴中故人的 第 卷山 东 师 范 大 学 学 报(自 然 科 学 版)第 期肉眼看呈黄色.图 人 及 结构特点左图中黄色为 周围白色线条为细胞外基质黑色和蓝色菱形表示为免疫细胞黑白照片为 扫描电镜图.右图为圆形 细胞核(红色)被挤压于一侧胞质中有少量细胞器(白色发亮颗粒).的生物学特征 光学或电子显微镜下单个的 为球形 大小.非肥胖人体 直径为 细胞的大部分被一大脂滴占据细胞质中有少量的线粒体和其他细胞器结构(图 右图图).皮下 具有缓冲外界压力以及御寒功能内脏 在内脏周围起着缓冲压力、保护脏器的作用.此外 最重要的生物学功能是以甘油三酯为主要成分储存脂质和能量并在细胞需要时进行脂质氧化代谢以提供能量这也是后续章节所述的通过减少油脂摄入、增加消耗而减肥瘦身的原理之一.此外近年来的研究发现 是体内最大的内分泌器官 以及炎症细胞等分泌多种细胞因子(和)参与并调节机体和局部组织的代谢与免疫反应.皮下和内脏 的最大不同是在储能和内分泌代谢方面.前者主要用于储存多余的能量而后者除了储存能量外还分泌脂肪因子等对机体炎症和免疫发挥作用.主要的脂肪因子包括瘦素()、脂联素()、肿瘤坏死因子()、白细胞介素()、抵抗素()、锌 糖蛋白()、视黄醇结合蛋白()、趋化素()和内脂素()等.通过内分泌、自分泌、旁分泌的作用机制共同调节机体和局部组织的能量代谢及炎症反应.图 米色脂肪细胞和肌细胞形态特征.的特征肉眼观察 呈肌肉色.其由占主要细胞成分的棕色成熟脂肪细胞()和少量棕色前脂肪细胞/棕色脂肪干细胞、分化过程中的前脂肪细胞、神经细胞纤维、血管细胞以及单核巨噬细胞等组成.人的 主要散布于颈部、锁骨区、肩胛骨之间、脊柱两侧、内脏组织周围仅占体重的.而肥胖者更少.婴儿自出生后 快速增加尤其是皮下.健康成人 第 期潘 杰:儿童肥胖的危害及对策研究进展第 卷占体重的 而 则在出生后由原来的数十克逐渐减少成年时 的量明显少于.的结构特点 呈不规则型或多边形小于 胞质中有许多大小不一的小脂滴(图 图)并含有大量血红蛋白和血红素卟啉.出生前 周开始胎儿 体积增大线粒体(细胞产生能量的细胞器)数量增加、大小变长高度盘绕嵴高度分化其内膜上的解偶联蛋白()表达增加.的功能 的主要功能是通过 代谢胞质中的脂质 被激活后解除氧化磷酸化产生的质子梯度使膜电位降低并导致底物氧化水平升高抑制 产生从而将脂质和葡萄糖的化学能以热能的形式释放发挥非颤栗性产热作用提供机体所需的部分热能参与体温的维持.产热的关键调节系统之一是交感神经 中交感神经的分布远较 丰富其可释放去甲肾上腺素(图).寒冷以及肾上腺素能刺激可激活.还可分泌不同于 的脂肪因子如成纤维细胞生长因子()、骨形态发生蛋白()、血管内皮生长因子()胰岛素样生长因子()以及 等参与调节机体代谢和能量平衡.图 及支配其之交感神经细胞肾上腺素能受体通过触发线粒体中的生物化学反应产热.的蛋白质 通过控制生长因子 的分泌发挥 神经支配和产热的关键调节作用.如同其他组织一样无论是 还是其中未分化的脂肪干细胞/前脂肪细胞以及分化中尚未成熟的前脂肪细胞均可在机体需要或受到外界环境或药物刺激下分化为成熟脂肪细胞以更新或补充减少的成熟脂肪细胞.另有研究发现应激时小鼠 以 肾上腺素能受体 依赖方式分泌炎症因子后者在应激中可诱导肝脏糖异生增加葡萄糖的生成而 也会带来炎症等后果说明 也有不利于机体健康的一面.米色脂肪细胞令人兴奋的是数十年前发现于 中存在一种在形态和功能上均介于 和 之间的特殊脂肪细胞被称为米色脂肪细胞 /或可诱导型.米色脂肪细胞的来源 米色脂肪细胞同 均来源于 阴性中胚层前体细胞而前者也可由白色前脂肪细胞分化或由白色成熟脂肪细胞转分化而来.在某些因素诱导下三种类型的脂肪细胞之间存在动态的互转化现象(图 ).除寒冷、肾上腺素能激动剂外过氧化物酶体增殖子激活受体 及(/)激动剂以及环磷腺苷、甲状腺激素、交感神经系统等因素也可诱导 转化为米色脂肪细胞或 棕色化.这就是自然的魅力与奥妙所在.有关内容将在脂肪细胞转分化章节中介绍.米色脂肪细胞的结构特点与功能 米色脂肪细胞也具有多房性小脂滴以及较丰富的多嵴线粒体脂滴大小及线粒体数量介于 与 之间(图 图).米色脂肪细胞也具有表达 标志性基因(、等)的能力同时还表达其他的一些如非 标志基因如 和 等.被激活的米色脂肪细胞也参与生热作用并能转化为.第 卷山 东 师 范 大 学 学 报(自 然 科 学 版)第 期图 三种脂肪细胞的分化及主要调控分子.脂肪细胞的分化与调控明白了几种脂肪细胞的生物学特点我们还需了解这些脂肪细胞从何而来其在体内的命运如何?研究表明脂肪细胞的成脂分化主要可分为有丝分裂克隆增殖和终末分化两个阶段.的分化与调控 脂肪组织最早来源于胚胎发育阶段的中胚层组织的间质干细胞(图).成熟脂肪细胞均由未分化的脂肪干细胞分化而来这一过程受多种转录因子、脂肪细胞因子及信号通路的调控涉及基因表达、细胞形态及功能等一系列复杂变化.图 三种脂肪细胞的分化及转分化当细胞由细胞周期 期进入 期时 (/)发生磷酸化其在糖原合成酶激酶()和有丝分裂原活化蛋白激酶()的作用下被激活./和/诱导成脂关键转录调控因子过氧化物酶体增殖激活受体()和/的表第 期潘 杰:儿童肥胖的危害及对策研究进展第 卷达并在细胞周期蛋白 的作用下磷酸化从而抑制细胞增殖进入生长滞停期.随后/和 正反馈调节自身表达并上调成熟脂肪细胞特异性下游基因的表达如脂肪酸结合蛋白()、葡萄糖转运因子()、和脂联素()等最后细胞内小脂滴融合成单房大脂滴完成 的成熟分化.此外作者的研究表明维生素 通过抑制 信号通路调控胶原蛋白 发挥促进前脂肪细胞分化的作用.图 棕色和米色脂肪细胞的分布及其主要分化调控因子.的分化与调控 来自胚胎中胚层的间质细胞它们也会生成骨骼肌细胞和 亚群.衍生自肌源性因子()阳性前体细胞而 和米色脂肪细胞均来源于 阴性前体细胞后者在某些因子刺激下转分化自白色前脂肪细胞(图).调控前脂肪细胞分化为 的关键分子主要包括、等主要包括 肾上腺素能激活的/信号通路、/信号通路以及胰岛素介导的/信号通路等.某些生理和外界环境也促进 的分化表现为线粒体增加和 表达上调.在成熟 中核酸通过激活 肾上腺素能受体和 增高促进 分化.给小鼠饲喂富含多不饱和脂肪酸的高脂饲料可促进其棕色脂肪细胞中 的表达产热活性增加其中 多聚不饱和脂肪酸的作用大于 多聚不饱和脂肪酸.给鼠科动物饲喂低蛋白饮食可增加其 的募集并上调 的表达.而饲喂高蛋白、高碳水化合物饮食则导致 产热能力下降.其原因可能是因为低蛋白饮食导致动物进食量增加使动物肥胖以及瘦素水平升高增加了对 调控中心的刺激从而增加了 的募集使能量的利用效率下降反过来抑制肥胖.此外酪氨酸蛋白激酶()可调控 的分化.()的信号抑制 的表达 与含 结构域的蛋白()形成复合物恢复 的形成抑制肥胖.米色脂肪细胞的分化与调控 与 不同米色脂肪细胞需要在冷暴露、运动以及 肾上腺素能受体()等刺激下高水平表达 和其他产热基因 阻断 信号通路后寒冷刺激依然能够诱导米色脂肪生成.此外硬脂酰辅酶 去饱和酶()与琥珀酸之间的负向调控关系对前脂肪细胞向白色和米色脂肪细胞分化的决定作用.作者等的研究显示人与小鼠前脂肪细胞均可在体外被诱导成米色脂肪细胞低温会加速这种转分化.总之脂肪细胞分化涉及复杂但有序的基因表达调控以及有丝分裂、细胞增殖、自噬、成脂代谢等多个相关信号通路及分子的相互作用与协同作用.其中主要包括/信号通路、胰岛素/信号通路、/信号通路以及/信号通路等.的去分化、转分化与调控.的去分化与调控 动物 可塑性强具有感知环境信号改变原有基因表达谱、成熟细胞表型重获增殖、再分化及转分化能力等干细胞的特性即脂肪细胞去分化.它是在动物长期演化中获得的第 卷山 东 师 范 大 学 学 报(自 然 科 学 版)第 期应对环境变化的适应性保护机制是损伤后修复、细胞重编程的生物学过程.成人体内每年约有占 总数 的成熟 在不断更新.分化过程中的白色前脂肪细胞在缺乏分化诱导因子时也可中止分化反而逆向分化为脂肪干细胞.这些细胞在适当条件下可重新正向分化为成熟 最终使 的总数增加这说明动物脂肪细胞去分化过程在脂肪组织重编程中发挥重要作用.而高脂、高糖等高热量饮食不仅可促使更多的脂质积累于原有的成熟 中使其体积增大也可促进脂肪干细胞以及未成熟脂肪细胞快速分化为成熟 使其在总数上增加.在人的一生中不仅是脂肪细胞的体积其数量也始终存在动态变化不断有新的 生成替换死亡的 而肥胖时也有更多的 增殖.的转分化调控 前文提到在经典的 中存在一种形态和功能均介于 和 之间的米色脂肪细胞.在某些外界因素影响下这三类脂肪细胞可发生相互转化(图).除寒冷、肾上腺素能激动剂外/激动剂以及环磷腺苷、甲状腺激素、交感神经系统等因素也可诱导 转化为米色脂肪细胞.正如前文所述多个信号通路和分子调控 棕色化的过程(图).的去分化与转分化 目前针对 的去分化和转分化的研究报道很少.基于 具有分化、去分化和转分化的能力因此从生命体及其细胞特性的角度来讲作者认为同为脂肪细胞的 也具有去分化、增殖、再分化和转分化的能力.其调控因子和分子机制还需今后详细的体内外研究.图 人原代皮下白色脂肪干细胞转分化为米色脂肪细胞.肥胖对儿童健康的危害肥胖不仅拉低颜值还会在生理和心理上使肥胖儿童遭受不同程度的负面影响.如果不积极进行干预他们一生都有可能持续超重或肥胖面对患心脑血管疾病、糖尿病乃至过早死亡的风险.肥胖对生理功能的负面影响 肥胖对生理、生化、能量代谢以及神经体液调节等多方面均可产生负面影响.肥胖与糖脂代谢 糖与脂代谢的关系十分密切糖/脂可相互转化.首先肥胖者特别是腹型(中心性)肥胖者比体重正常者更容易发生高胆固醇血症、高甘油三酯血症低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白异常升高以及高密度脂蛋白降低.肥胖者容易患高脂血症的原因有:)摄入脂肪量超过机体所需)血清胰岛素水平较高)游离脂肪酸等血脂利用率减少、清除异常.这些原因导致血中脂肪酸增加体内储存过量.肥胖者转运至肝脏的脂肪酸增加部分用于合成磷脂和胆固醇外主要用于合成三酰甘油其与肝细胞内的载脂蛋白结合后转运至外周血循环的量增加.当肝内合成三酰甘油超过肝脏运出能力时可导致三酰甘油在肝内堆积形成脂肪肝.此外肥胖并发症也与 肥大有关如糖尿病、癌症、心血管疾病、非酒精性脂肪肝等糖脂代谢性疾病.肥胖可导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症肌肉摄取葡萄糖的能力下降使葡萄糖不能被充分利用过剩的第 期潘 杰:儿童肥胖的危害及对策研究进展第 卷葡萄糖不断刺激胰岛细胞大量分泌胰岛素并作用于肝脏使葡萄糖和脂肪酸为原料合成大量的三酰甘油出现内源性高脂血症和脂肪肝增加糖尿病的发病率而 以上的 型糖尿病与肥胖密切相关.近十年来 型糖尿病儿童患者出现增长势头.肥胖对心脑血管系统的影响 目前心脑血管疾病、肺癌、肝癌已成为目前我国居民过早死亡的主要原因.如前所述肥胖者往往伴有高脂血症因此容易发生动脉粥样硬化其死亡率比常人高出 倍.此外肥胖者 分泌更多的炎症因子机体长期处于低度慢性炎症状态增加了罹患炎症相关疾病的风险.分泌的脂肪因子骨钙素会促进血管壁钙化和损伤降低血管弹性引发高血压.高血压是健康的最大风险因素之一而这些疾病的发生发展均与肥胖密切相关.儿童肥胖是儿科高血压的首要病因.肥胖儿童患高血压的风险是正常体重儿童的 倍且他们的血脂代谢已存在一定程度的异常成年后患糖尿病和冠心病的风险也大大增加而糖尿病也是冠心病等的危险因子之一.因此肥胖、糖/脂代谢异常、肥胖相关疾病之间的互作十分密切.此外肥胖还可能引起心脏结构变化和血液动力的改变.过多的 堆积导致血量和心脏输出量增加.睡眠呼吸暂停、与肥胖相关的肺通气不足均可产生肺动脉高血压.再者肥胖儿童容易发生血管内皮功能障碍、颈动脉内膜增厚以及出现早期主动脉和冠状动脉脂纹及纤维斑块.儿童肥胖是否象成年人那样增加心肌梗塞、脑中风、恶性肿瘤的风险尚需要跟踪随访研究.肥胖对中枢神经系统的影响 肥胖与特发性颅内高血压或假脑瘤有关表现为头疼、视力异常、耳鸣和第六神经局部麻痹.随 的增加颅内高血压发生率增长明显.肥胖与过早死亡的关系研究表明肥胖致死率与 相关 增加或减少均可引起死亡率升高而合并有心脑血管等疾病的肥胖者死亡率成倍增加.儿童超重和肥胖尤其是腹部肥胖与青少年过早死亡风险显著增加有关.肥胖对呼吸系统的影响 肥胖儿童对环境压力的反应力和抵抗力均下降容易发生病毒和细菌性感染特别是呼吸道感染性疾病.作为慢性、系统性低度炎症肥胖在多个方面影响呼吸系统的功能.肥胖时脂肪细胞因子和炎症因子分泌增加诱导炎性细胞在呼吸系统组织中的聚集导致呼吸系统炎症性损伤.肥胖者患 呼吸系统受损的严重程度明显较非肥胖人群严重就说明了这一点.此外肥胖可机械性地阻碍膈肌和呼吸道平滑肌的运动肺容量受限导致通气功能受损.哮喘与肥胖之间的关系可能呈正相关而睡眠障碍肥胖儿童出现阻塞性睡眠呼吸暂停的可能性为非肥胖者的 倍.肥胖对细胞增殖与肿瘤的影响 细胞的无序增殖是肿瘤的细胞学基础.超重和肥胖与肺癌、肝癌、胰腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、乳腺癌和结直肠癌等多种癌症具有显著正相关性患癌风险较正常人明显增加预后及生存率降低说明肥胖是致癌风险之一.肥胖者常伴有雌激素水平的增高这也进一步增加了乳腺癌和甲状腺癌等肿瘤的发生率.肥胖的年龄越早患乳腺癌的危险性越大是非肥胖者的.倍.超重与肥胖者的甲状腺癌发病风险分别增加.倍和.倍.儿童肥胖与中年癌症发病率显著相关.在某些情况下儿童期超重者患癌症的风险在 岁前已显现.此外 与癌症及其死亡率呈正相关.这一点与目前肆虐全球的 患者较高死亡率类似说明肥胖者免疫力下降.分泌的脂肪细胞因子直接或间接作用于周围和远端组织长期影响导致这些组织的细胞发生异常增殖甚至基因突变进而引发肿瘤的发生.此外肥胖者常伴有胰岛素抵抗、胰岛素和胰岛素样生长因子水平升高通过胰岛素 和 信号途径促进细胞增生延缓细胞凋亡.研究发现肥胖者多伴有胰岛素水平增加而后者与肿瘤的发生发展相关.此外肥胖可导致 等炎症因子水平增加抑癌因子受到抑制容易导致具有增殖能力的组织异常增殖且影响肿瘤微环境的代谢抑制细胞自身的抗肿瘤免疫机制如损害肿瘤微环境中 细胞的功能从而促进肿瘤生长.肥胖对免疫的影响 肥胖者是流感的高危人群这也在 年全球甲型 流感传染病浪潮以及 年前后开始的 大流行中再次被印证.肥胖者感染流感后比一般患者的死亡率高出近 倍.肥胖是机体的炎症反应其超敏 反应蛋白水平异常更易染病.肥胖者的免疫功能偏低抵抗致病微生物的能力较弱使得病菌容易入侵.肥胖症和糖尿病患者体内中性粒细胞中一类蛋白质活性降低导致遭遇病原体第 卷山 东 师 范 大 学 学 报(自 然 科 学 版)第 期时炎性反应不足使人体抵御病原体的能力下降.肥胖者会更容易患上自身免疫性疾病如类风湿关节炎 型糖尿病克罗恩病和多发性硬化症.肥胖者与老年人的免疫系统类似均对抗病毒疫苗的有效性反应欠佳.英国医学杂志曾发布了一篇文章证明肥胖和多达 类肿瘤有密切关系.肥胖对激素的影响 肥胖女童胰岛素抵抗与腹部脂肪量高度相关.肥胖女性常伴有月经紊乱、体毛浓密、脸部多发痤疮、多囊卵巢综合征、高雄激素血症等这是由于肥胖引起内分泌紊乱进而造成代谢综合征的结果.肥胖对骨骼的影响 超重和肥胖儿童承担了更多的体重负担他们正处于发育阶段因此更易于出现骨骼畸形生长板损伤导致股骨骺滑脱、膝外翻、胫骨内翻、髌骨疼痛、扁平足、脊椎前移导致背下部疼痛、脊柱侧凸和骨性关节炎等.平躺时肥胖儿童最重的身体部位对腰椎造成的压力最大受压力而胸椎前倾久而久之肥胖儿童容易出现早期驼背倾向.肥胖是骨关节炎的高危因素之一.超重和肥胖会增加膝关节的负担更容易让关节软骨或磨损、或增生、或产生炎症.这可能与肥胖的糖耐量、尿酸血脂等代谢的改变有关它们影响了关节软骨的正常生理环境和代谢过程从而诱发相关病症.肥胖对其他组织器官的影响 除了肥胖者外观肥胖外另一个特征是颈后表面、腋下、体褶和关节部位出现色素沉淀过度、过度角化和柔软斑块即黑棘皮病.其它还包括皮肤的皮赘和毛发角化病等.肥胖对心理的负面影响 肥胖和心理因素之间存在密切关联.五岁以上的儿童已具备认知肥胖的能力因此可能带来心理上的负面影响这不仅影响他们的外貌、运动能力、社会感应性也可能影响其自尊.女童在自尊心问题上感觉更为敏感.此外肥胖可导致学习能力下降出现自卑、缺乏自信、抑郁、焦虑等异常心理.有近一半的严重肥胖儿童存在中度以上的抑郁综合症有较严重的焦虑心态.在一定条件下肥胖女孩更容易表现出轻生倾向.超重儿童可能有更多不健康的行为经历更多的社会心理苦恼.超重及肥胖儿童更易出现孤僻现象.导致肥胖的主要原因明白了肥胖的细胞学基础以及 的生物学特性接下来我们就容易理解为何有些因素容易导致肥胖.肥胖是多因素、慢性代谢性 的异常状态是包括遗传因素与生活习惯、饮食结构等环境因素共同作用的结果.遗传基因对肥胖的影响 多数单纯性肥胖存在家族倾向即家族聚焦性.父母一方或双方均超重或肥胖时其后代超重和肥胖的危险增加.至 倍.研究表明遗传与肥胖存在相关性.推测有 多个基因与肥胖有关联其中一些基因在肥胖发生中起着关键作用.此外多数与肥胖相关的基因在中枢神经系统中高表达如通过调控食欲、能量消耗等参与体重的调控.国内学者针对北京地区儿童的研究发现肥胖基因单核苷酸多态性与、腰围等有显著关联 其 中 包 括 和 多态性且肥胖基因与出生时的体重无显著相关性提示可能在婴儿出生后的成长阶段发挥作用.一些基因与儿童肥胖易感有关.通过全基因组关联研究()确定了一些与肥胖相关的位点.如 基因的单核苷酸多态性(如 )与肥胖的关联性最强.此外、中的变异与肥胖具有相关性.基因可能通过影响饮食行为和能量摄入等导致肥胖.脂素基因()和核转录因子 类似物()的单核苷酸多态性与中国儿童超重与肥胖的关联性研究发现 基因 与肥胖儿童 有显著关联但与糖脂代谢、胰岛素敏感性之间无明显相关.然而 基因单核苷酸多态性 与胰岛素敏感性有关与糖脂代谢异常无明显相关性.已确定与肥胖有关的基因有 ()基因、()基因、()基因、()基因和 基因以及 基因.基因的产物瘦素主要存在于 中.可使体重降低摄食减少其作用与下丘脑(黑色素细胞刺激激素)和 (神经肽)有关.目前对 基因、基因、基因和 基因与肥胖的关系研究的较少.至今已经鉴别出几种单基因肥胖综合症大部分存在于瘦素黑素皮质素调节信号通路中.第 期潘 杰:儿童肥胖的危害及对策研究进展第 卷新近研究发现为了适应自然界的寒冷环境全球有 亿人的 肌动蛋白 基因发生了演化突变这使他们更忍受寒冷.然而在衣食无忧的现代社会携带该突变者则容易发生肥胖、型糖尿病和其他代谢性疾病.此外拷贝数变异也是导致肥胖的遗传因素包括肥胖综合征(染色体.缺失普拉德威利综合征)和非综合征型肥胖(染色体.缺失).总之遗传因素可以表现在许多方面.如体内缺乏脂肪分解酶导致脂肪合成占优.一些人小肠较长使食物更充分地消化吸收摄入更多热量这些人虽然食量不大也很容易发胖遗传还会影响人的性格如运动以及代谢特点(如基础代谢的高低)等这些遗传因素都会影响个体的能量代谢水平.此外产前孕妇体型及营养代谢状况和其子代儿童期生活环境因素也会增加儿童期和成年期肥胖及相关慢性疾病的风险.瘦素异常与肥胖 已知的基因有瘦素、瘦素受体阿片促黑素皮质素原、激素原转换酶()、黑素皮质素受体 和(和)、以及转录因子单一同源物().瘦素是控制食量的激素可使人产生饱腹感在肥胖的发生发展中具有不可忽视的作用.瘦素黑素皮质素基因突变是极其罕见的严重肥胖病因并且常常与其它特征有关例如瘦素缺乏情况下的促性腺激素分泌不足性腺机能减退阿片促黑素皮质素原缺乏时的红发和肾上腺皮质功能减退.黑素皮质素受体 突变是最常见的单基因肥胖病因占严重儿童肥胖的 且其杂合突变就可引起肥胖.胰岛素与肥胖 胰岛素通过胰岛素信号在细胞增殖和糖脂代谢中发挥重要作用.前人和作者的研究结果显示胰岛素是脂肪细胞分化、去分化和转分化中的关键调控因子.而胰岛素基因上游可变的核苷酸衔接重复区域的多态性增加了禁食后胰岛素水平与儿童肥胖有关.特异性敲除小鼠 阳性的脂肪祖细胞中胰岛素受体基因可明显抑制棕色脂肪细胞分化.而在冷暴露时小鼠仍具有部分产热功能提示存在 棕色化的代偿作用.此外胰岛素诱导基因()上游 的单核苷酸多态性 与儿童和成人肥胖密切相关其可能参与脂蛋白和游离脂肪酸的代谢.而 基因启动子区域 位点上存在一个基因多态性/可能对肥胖有保护作用.胰岛素胰岛素样生长因子信号在前脂肪细胞成脂分化、维持脂肪细胞表型中发挥重要作用随成脂分化进程其受体表达也上调.高糖应激刺激胰岛素分泌通过脂肪细胞膜上的胰岛素胰岛素样生长因子信号进而激活磷脂酰肌醇 激酶()引起丝/苏氨酸特异性蛋白激酶(或)磷酸化激活触发级联反应促进下游脂肪特异分子的转录发挥促成脂及抗脂解作用.胰岛素也能够可逆性地刺激处于“饥饿”状态的脂肪细胞重新合成脂肪酸合成酶 和 甘油磷酸脱氢酶 促进成脂.抑制或敲低脂肪细胞胰岛素受体或胰岛素样生长因子受体 或敲除 基因阻断胰岛素信号均能够抑制前脂肪细胞成脂分化成脂分化受损、脂肪细胞数量明显减少而小鼠则不易发生食源性肥胖.神经内分泌系统与肥胖 神经系统及内分泌系统的调节功能障碍时摄食中枢出现异常虽然无饥饿感但也无法抗拒美食.内分泌系统产生障碍时胰岛素供需不平衡脑下垂体、甲状腺、性腺等分泌异常使新陈代谢调节功能受到破坏也是导致肥胖的原因.此外神经肽()作为神经元合成并释放的神经递质广泛分布于哺乳动物中枢和周围神经系统中参与摄食行为、运动、体温调节等多种功能的调控.受体的活性直接影响 生理作用的发挥而 受体中以 第二受体()与肥胖的关系最为密切但在我国人群中仍缺乏 基因 多态性的研究.其他生长激素与肥胖 虽然在肥胖儿童中少见生长激素和甲状腺激素缺乏以及皮质醇过多但是这些疾病以能量消耗下降和生长减少同时存在为特征可引起缓慢生长的低身高儿童发生中心性肥胖.皮质醇分泌过多的人除了中心型肥胖和生长不良外通常有高血压、糖耐量下降、脂代谢紊乱、满月面、肌肉萎缩.有胰岛素抵抗的高胰岛素血症和 型糖尿病是肥胖的并发症.假性甲状旁腺功能减退是少数儿童肥胖的病因也存在甲状旁腺激素抵抗出现低血钙和高磷酸盐血症、矮身高、圆脸、短掌骨、基底神经节钙化和发育迟缓.此外也有关于肥胖与外周代谢控制调节基因多态性之间关系不一致的报告如线粒体 基因可能是特定种族和性别变异的原因.维生素与肥胖 维生素是细胞代谢的必需营养素分为水溶性(、)和脂溶性(、)两类.研第 卷山 东 师 范 大 学 学 报(自 然 科 学 版)第 期究发现维生素与脂肪细胞分化、增殖以及与肥胖具有一定相关性.维生素 是脂溶性类固醇衍生物可抑制前脂肪细胞的成脂分化.研究结果显示维生素 是产生瘦素所必需的物质.我国/人群缺乏维生素代谢综合征及肥胖者其血清维生素(活性强的羟化维生素)水平明显低于正常体脂人群.族维生素(、/烟酸、/泛酸和生物素)是辅酶的构成成分参与三大营养素的代谢在能量代谢、神经递质和类固醇激素的合成以及细胞增殖中发挥重要作用.此外维生素 与脂肪细胞也有关.作者等的研究发现维生素 通过细胞外基质、等途径促进小鼠前脂肪细胞的成脂分化.膳食对肥胖的影响 人类基因变异的进程是长期和缓慢的.人类和猿有着共同远祖即古猿.但在 万年前由于地理环境的变化两者发生了生殖隔离最终南方古猿演化为人类.这说明哺乳动物基因的自然变异需要在十分漫长的生活环境改变的前提下才有可能.自 世纪后期开始至今全球范围内的肥胖发生率快速增长的事实提示我们遗传因素并非是导致人类肥胖的主要原因生活方式、饮食习惯、生活环境的变化才是引发肥胖的关键要素.食物种类及加工食品口味的多样化极易导致人们过量摄食现有的学习、工作及生活环境也导致人们的能量消耗大为减少这些均容易导致体脂增加.如双亲肥胖对于其他成员来说生活在一个易发肥胖的饮食习惯环境中.自幼养成多食、挑食摄入过多能量的生活方式是导致儿童饮食性超重和肥胖的重要原因.幼龄时多食导致逐步扩张的胃脏需要更多食物充盈方才引起饱腹感反馈信息导致每餐饮食过量且该习惯在其成年后继续保持则易发展为成年肥胖.如同饮食一样动物主动积蓄 也是其本能是在长期生物演化过程中为适应严酷自然环境所获得的生存繁衍之自我保护机制.若长期过量摄入高油、高糖等高热量饮食超出机体所需剩余能量则多以 的形式储存于体内以备需要时利用.因此饮食过量或偏食是引起肥胖的根本原因.地球上的生命都是碳基生命.因为碳原子具有特殊的化学性质碳原子与其他原子结合形成了非常稳定的化学键使得碳能够形成非常复杂的化合物并且在这些化合物中够承担多种不同的化学角色使得碳基生命能够在广泛的条件下存活和繁殖.这些化合物包括脂肪、碳水化合物、蛋白质和核酸等分子这些分子构成了细胞和生命体系的基本结构和功能.此外碳基生命还能够通过包括糖酵解、脂肪酸氧化和蛋白质代谢等反应其产物能够提供细胞所需的能量和营养物质以维持生命活动.食物营养素的摄取 食物经过口腔、上消化道(食道和胃)和下消化道(小、大肠)的过程中被消化吸收其所含的营养素最后未消化的残渣被排出体外.提供给机体的营养成分主要包括三大营养素(糖类、脂肪、蛋白质)、维生素和矿物质(常量和微量元素如钙铁锌等)等三大营养素经过多种消化酶的作用转化为可被机体吸收的小分子或单分子物质(图)并与肠道微生物代谢产物一同作为必需营养素被细胞利用.三大营养素之间可相互进行能量转换.在真核细胞线粒体中它们都会生成乙酰辅酶 经三羧酸循环/柠檬酸循环()合成高能量核苷酸物质(三磷酸腺苷储存和传递化学能)提供给细胞能量(图).超出机体所需的营养物则以脂质和糖原等形式储存于相关细胞中.图 三大营养素的消化与吸收简图第 期潘 杰:儿童肥胖的危害及对策研究进展第 卷图 能量代谢主要途径(三羧酸循环)那么日常饮食中三大营养素是如何被消化吸收又对体脂产生何种影响呢?.油脂的吸收 日食常用的动物(猪、牛、羊、鸡)肉类食品中含有的油脂为饱和脂肪酸甘油酯主要为中性脂肪之甘油三酯(占脂肪酸的 是含 个碳原子以上的长链脂肪酸)其它还有胆固醇、脂肪酸和磷脂等.油脂是高能量营养素与糖类相比其碳和氢的占比较大故供给的能量比糖类高.脂肪的能量密度即每氧化代谢 的热转化量为 而糖类和蛋白质每克约产生 (乙醇约 )的热量.这也是减肥中需注意的基本因素之一.油脂被人体消化吸收的过程简述如下(图).首先动植物油脂在口腔中被唾液脂肪酶初步水解然后于小肠内在胆汁/胆盐、胰液(脂类水解酶)、肠液(脂肪酶)以及胆固醇酯酶等脂肪酶的作用下水解成甘油、游离脂肪酸和甘油一酯以及少量的甘油二酯和未消化的甘油三酯等它们聚合乳化成为水溶性复合物(直径 的脂肪微粒)以降低其表面张力利于被进一步消化.甘油一脂和长链脂肪酸先在小肠黏膜上