宫腔灌注人绒毛膜促性腺激素在胚胎移植中的研究进展.pdf

生殖医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第8 期：12 9 1DOI:10.3969/j.issn.1004-3845.2023.08.027宫腔灌注人绒毛膜促性腺激素在胚胎移植中的研究进展王晓燕，杨晨曦，刘榕娟，阿艳妮3*（1.青岛大学附属青岛妇女儿童医院生殖医学中心，青岛2 6 6 0 0 1;2.青岛市中心医院，青岛2 6 6 0 0 0；3.青岛大学附属青岛妇女儿童医院妇科，青岛2 6 6 0 0 1)【摘要】人绒毛膜促性腺激素（HCG)是胚胎种植前产生的一种早期信号因子，近年来研究发现其可以在辅助生殖领域的胚胎种植及维持妊娠状态中发挥作用。宫腔灌注术因灌注药物或物质直接作用于子宫内膜局部，可以有效提高患者内膜容受性从而改善妊娠结局。宫腔灌注HCG操作简便、患者依从性高，逐渐被广泛应用于胚胎移植患者，特别是在薄型子宫内膜及反复胚胎着床失败患者中有越来越深入的应用。本文就当前宫腔灌注HCG在胚胎移植中应用的适应人群、给药时机与剂量、作用机制、应用效果及研究进展进行综述。【关键词】人绒毛膜促性腺激素；胚胎移植；子宫内膜容受性；宫腔灌注【中图分类号】R711.6Research progress of intrauterine perfusion human chorionic gonadotropin in embryo transferWANG Xiao-yan,YANG Chen-zi,LIU Rong-juan,A Yan-ni3*1.Reproductive Medicine Center,Qingdao Women and Children s Hospital Affiliated to QingdaoUniversity,Qingdao2660012.Qingdao Central Hospital,Qingdao2660003.Department of Gynecology,Qingdao Women and Children s Hospital Affiliated to QingdaoUniversity,Qingdao266001Abstract Human chorionic gonadotropin(HCG)is one of the early signal factors produced beforeembryo implantation.In recent years,it has been found to play a role in the embryo implantation andmaintenance of pregnancy in the field of assisted reproduction.Intrauterine perfusion can improve thepregnancy outcome by increasing the endometrial receptivity due to the direct effect of drugs or substanceson the local endometrium.The intrauterine perfusion of HCG is easy to operate and the compliance ofpatients is high.In recent years,it has been widely used in the patients with embryo transfer,especially inthe patients with thin endometrium and the patients with repeated implantation failure.This paper reviewsthe suitable population,timing and dosage of administration,mechanism,application effects and researchprogress of the current intrauterine infusion of HCG in embryo transfer.【K e y w o r d s】H u m a n c h o r i o n i c g o n a d o t r o p i n;Intrauterine perfusion人绒毛膜促性腺激素（HCG)是由合体滋养层细胞分泌的一种糖蛋白激素。最初，体外受精-胚胎移植中HCG应用主要用于2 个方面：（1)模拟黄体生成素(LH)峰,以更长的半衰期、更强的受体结合力诱发排卵；（2)刺激黄体分泌更多的雌、孕激素，支【文献标识码】A持黄体。近年来的研究发现,HCG作为胚胎种植前【收稿日期】2023-02-13；【修回日期】2 0 2 3-0 4-14【作者简介】王晓燕，女，山东青岛人，硕士，副主任医师，生殖医学专业，（*通讯作者）Embryo transfer;Endometrial receptivity;(JReprod Med2023,32(08):1291-1295).1292产生的一种早期信号因子11,其HCG/LH受体不仅存在于黄体组织，也存在于子宫内膜、血管及肌层等组织中。研究表明HCG可以从不同层面提高子宫内膜容受性2-3，而子宫内膜容受性是决定胚胎种植成功与否的重要影响因素-5。宫腔灌注术因灌注药物或物质直接作用于内膜局部，可以直接刺激子宫内膜，改善子宫内膜容受性。宫腔灌注HCG操作简便、患者依从性高，越来越多的临床工作者将其应用于胚胎移植尤其是薄型子宫内膜及反复胚胎着床失败（RIF)患者中，获得了比较满意的临床结局。本文就目前宫腔灌注HCG在胚胎移植患者中应用的适应人群、不同给药时机与剂量、作用机制、应用效果及研究进展综述如下。一、宫腔灌注HCG在新鲜胚胎移植患者中的应用研究发现在胚胎体外培养第2 天就可在培养液中检测到HCG，并且随着HCG浓度增加，胚胎质量及临床妊娠率均相应增加6 。因此，是否可以通过宫腔灌注HCG直接作用于子宫内膜局部，促进胚胎与内膜之间的“对话”，从而改善子宫内膜容受性受到生殖领域学者的关注。新鲜胚胎移植是否需要宫腔灌注HCG较冻融胚胎移植(FET)的研究相对少,结果不尽一致。Hou等7 通过 meta 分析评估了新鲜周期宫腔灌注HCG的临床效果，结果发现，宫腔灌注HCG可以显著提高新鲜胚胎移植的HCG阳性率和持续妊娠率,但对临床妊娠率、胚胎植人率、流产率、异位妊娠率及活产率等影响不明显。但Volovsky等8 的一项多中心的病例对照研究发现胚胎移植前行宫腔灌注HCG并不能改善助孕结局,并对新鲜胚胎移植及非RIF患者的FET有负面影响；这与Wong等9 1的研究结果一致。宫腔灌注HCG对新鲜周期移植效果的影响仍存在较大争议，这可能与扳机日已经给予大量HCG肌肉注射以及高雌激素对子宫内膜容受性的不良影响有关，尚需要进一步研究加以探讨。二、宫腔灌注HCG在 FET患者中的应用随着控制性促排卵方案及玻璃化冷冻技术的逐渐发展，以及胚胎植入前遗传学诊断（PGT)技术的开展和生育力保存的需求等,FET已成为目前临床常用的胚胎移植方案。新鲜周期胚胎移植时是将胚胎及培养液连同胚胎自身分泌的HCG一起移植到宫腔，而FET中由于胚胎的冷冻、解冻及转移等过程可能会损失掉部分胚胎自身分泌的HCG，且FET生殖医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第8 期过程不存在新鲜胚胎移植时过高的激素环境及HCG的过早暴露，所以理论上FET周期行HCG宫腔灌注更具价值。关于宫腔灌注HCG的时机、剂量及临床结局，近年来得到了越来越多的研究。FET周期中宫腔灌注HCG的时间有两种：（1)移植前30 min内；（2)移植前13d。宫腔灌注HCG的剂量多在50 0 10 0 0 U之间，灌注的HCG种类有重组HCG(rHCG)或 HCG。既往文献报道在胚胎移植前3、4、5min宫腔灌注50 0 或7 0 0 UHCG可以显著提高临床妊娠率及胚胎种植率10-12 。2019年Simopoulou等13 行meta分析发现，胚胎移植前512 min宫腔灌注HCG可获得相对最佳的妊娠结局。马荣花等14 在胚胎移植前1d宫腔灌注500UHCG,发现其可以显著提高临床妊娠率及胚胎着床率(P0.05)。L i u 等15 选择在胚胎移植前3d宫腔灌注HCG500U,与未灌注组比较，灌注组的临床妊娠率、胚胎着床率及活产率显著提高（P0.05）。H u a n g 等16 在冻胚移植前3d宫腔灌注HCG1000U,结果表明其可以显著提高反复种植失败患者的临床妊娠率（P0.05）。G a o 等17 的meta分析结果表明灌注时间为移植前15min、灌注剂量为50 0 U时，患者的种植率、临床妊娠率及活产率最高。叶艳娜18 1比较了宫腔灌注50 0、10 0 0、2 000 UHCG后的效果,发现灌注10 0 0 U组的患者子宫内膜厚度及临床妊娠率最高。高明霞等19 1的meta分析结果表明冻胚移植中给予宫腔灌注HCG可以显著提高临床妊娠率，并对灌注时间进行了亚组分析，结果发现无论是移植当日还是移植前3d进行宫腔灌注均可以显著提高临床妊娠率及持续妊娠率。目前，宫腔灌注HCG具体的灌注时机和剂量尚无统一的标准和意见，还有待进一步研究验证。尽管上文述及的多数研究认为FET周期在移植前行宫腔灌注HCG治疗可以提高不孕女性的临床妊娠率10-1.1-19 、胚胎种植率10-1.14-151.7 1及活产率15.17,1,而流产率无明显差异11,141。但关于宫腔灌注在不同胚胎类型移植中的临床效果尚无定论，刘聪等2 0 1在冻胚移植前3d给予宫腔灌注50 0 UHCG,发现移植卵裂期胚胎的周期可获得显著增高的临床妊娠率（P0.05），而在囊胚移植周期差别不明显。还有少数研究者对FET前行宫腔灌注HCG治疗的效果持不同意见。Hafezi等2 1 的一项单盲随机临床试验认为宫腔灌注HCG组（胚胎移生殖医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第8 期植前7 10 min灌注50 0 UHCG)的临床妊娠率无明显提高。赵善飞等2 2 研究认为胚胎移植前1d宫腔灌注HCG并不能改善RIF患者FET周期的妊娠结局。但目前尚未搜索到认为宫腔灌注HCG有不利影响的文献，因此可以认为宫腔灌注HCG对冻胚移植是适用的，只是其灌注的时机、剂量、适用人群及对临床结局的影响尚需进一步深入探讨。三、宫腔灌注HCG在两类特殊FET患者中的应用目前RIF及薄型子宫内膜成为胚胎移植的两大难题，如何提高这两类患者的子宫内膜容受性、改善妊娠结局成为越来越多学者研究的重点。1.宫腔灌注HCG对薄型子宫内膜患者FET结局的影响：子宫内膜厚度是评价子宫内膜容受性最简便的常用指标，适合着床的最佳子宫内膜厚度为9 11 mm。有研究认为内膜厚度 7 mm可称为薄型子宫内膜2 3。薄型子宫内膜与低妊娠率、低活产率相关，是临床常见影响妊娠结局的疾病之一。如何提高薄型子宫内膜患者的内膜容受性、改善妊娠结局成为众多临床工作者研究的目标。张文权等2 4在薄型子宫内膜患者黄体转化日和移植前2 h均给予宫腔灌注50 0 UHCG,结果显示灌注组的临床妊娠率、胚胎种植率显著高于未灌注组（P0.05），而两组的多胎妊娠率、异位妊娠率、早期流产率比较差异均无统计学意义。2.宫腔灌注HCG对RIF患者FET结局的影响：RIF的定义为经历3次及以上移植周期，且累积移植至少4枚卵裂期优质胚胎或不少于2 枚囊胚而未获临床妊娠2 5。RIF的发生率在10%左右，是胚胎移植中的一大难题。RIF患者与正常妊娠妇女在子宫内膜容受性相关基因的表达水平上存在差异2 6 ,因此提高RIF患者的子宫内膜容受性显得更为重要。李荣等2 7 发现RIF患者中宫腔灌注HCG组(移植前1 d宫腔灌注2 0 0 0 U HCG)的 HCG阳性率、临床妊娠率及胚胎种植率明显高于对照组。Huang等16 的一项前瞻性随机单盲研究显示FET前宫腔灌注HCG与未进行灌注组相比，可显著提高2 次或2 次以上胚胎植入失败患者的临床妊娠率（P 0.0 5），而流产率无明显差异。熊永崂等2 8 将RIF再次行冻融囊胚移植的患者分为灌注组（移植前2 4h宫腔灌注50 0 UHCG)和未灌注组，结果发现灌注组的囊胚种植率、HCG阳性率、临床妊娠率及活产率均显著高于未灌注组（P0.05），但流产:1293率组间比较无明显差异；这与马荣花等14 的结论一致。季晓媛等2 9 对拟行FET的RIF患者在移植前30min行宫腔灌注rHCG250g，结果发现宫腔灌注有利于胚胎着床，提高临床妊娠率，对改善RIF患者妊娠结局有一定积极意义，并且在囊胚移植时宫腔灌注rHCG较卵裂期胚胎移植时具有更明显的优势。李静等30 根据移植失败次数（1次、2 次、3次)进行分组，在移植前1 d宫腔灌注rHCG2 000U,结果发现宫腔灌注rHCG不能改善任何一组的助孕结局，因此不常规推荐移植前行宫腔灌注rHCG。但由于季晓媛等2 9 、李静等30 1的研究中灌注的是rHCG,与前述研究的灌注成分及灌注剂量均存在差异，所以效果无明显可比性。尽管FET周期宫腔灌注HCG的效果存在一定争议，这可能与灌注时机、剂量、灌注药物种类等有关，但目前多数关于RIF女性FET周期中宫腔灌注HCG的研究结论认为其可提高胚胎着床率及临床妊娠率。四、宫腔灌注HCG的作用机制目前的研究表明HCG可以从不同的层面参与到内膜转化及维持妊娠状态中。1.增加内膜厚度及血流2 5.2 7、减少子宫收缩及内膜动波：Mansour等31 认为HCG可以通过子宫平滑肌细胞表面的受体，调节子宫平滑肌细胞内钙离子浓度，减弱子宫平滑肌收缩，更有利于胚胎种植。刘宁等32 研究发现宫腔灌注HCG后子宫内膜螺旋动脉搏动指数（PI）、阻力指数（RI)均降低，可以改善内膜血流。2.自分泌及旁分泌机制：刘宁等32 发现宫腔灌注HCG后宫腔液中血管内皮生长因子（VEGF)、嗜酸性粒细胞趋化因子（Eotaxin）升高，干扰素(IFN-)水平降低,灌注组胚胎着床率、-HCG 阳性率、临床妊娠率均显著高于对照组（P0.05）。董丹彤等33 认为HCG可通过受体结合直接作用于子宫内膜，调控重要的生长因子如胰岛素样生长因子(IGF)、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、白血病抑制因子（LIF）、V EG F和基质金属肽酶9（MMP-9）等，继而促进胚胎植入。Evans等34 的研究表明HCG参与促进胚胎着床部位血管的生成，刺激子宫内膜上皮细胞产生前列腺素，促进子宫内膜上皮细胞增殖分化和血管渗透性，继而促进滋养层细胞浸润、毛细血管形成和血管床重塑。3免疫调节作用：王丽艳等35 认为HCG可以下调调亡相关基因及蛋白的表达，促进子宫内膜基.1294质细胞的分化，增加孕激素受体的表达，促进子宫内膜蜕膜化。Holtan等36 的研究表明HCG具有免疫调节功能：HCG能诱导CD4+淋巴细胞表达Foxp3,调节T细胞转化为“抑制性T细胞”。AbuAlshamat等37 发现HCG通过调节子宫内膜种植窗期Thl/Th2细胞间的平衡，发挥免疫调节作用，抑制母体对胚胎的免疫排斥，有利于胚胎植入。Bielfeld等38 研究证实RIF患者种植窗口期的子宫内膜蛋白质组成与健康妇女不同，宫腔灌注HCG可能会改善趋化因子触发的胚胎-子宫内膜“对话”，起到增强血管生成和免疫反应的作用。五、结语综上所述，随着对HCG在子宫内膜容受性方面影响的进一步研究，宫腔灌注HCG以其可操作性强、患者接受性高的优势成为目前研究的热门。在解冻周期，尤其对于薄型内膜及RIF患者，移植前行宫腔灌注HCG有较好的应用前景，大多数研究认为其可以提高子宫内膜容受性继而提高着床率、临床妊娠率、活产率，且并不增加流产率。但关于其应用的具体时机和剂量各研究报道结论并不一致。Sacchi等39 的一项研究表明内膜长时间暴露于低剂量的HCG会使细胞外信号调节激酶1和2水平降低，破坏其与细胞外基质的粘附以及紧密连接的完整性，据此推测过早暴露于HCG环境或许对子宫内膜容受性产生不利影响。因此，宫腔灌注HCG给药的时机、剂量、应用人群及胚胎移植适用方案等应谨慎评估后决定。另外，HCG对成功妊娠的影响是多因素、多机制的最终结果,其作用贯穿于卵子发育、子宫内膜转化、胚胎着床、母胎界面免疫耐受、血管重塑等连续过程中。但宫腔灌注HCG治疗尚不能完整地模拟HCG在整个妊娠过程中的作用，宫腔灌注HCG对移植周期的影响尚需要通过更多的大样本、多中心随机对照研究（RCT)进一步验证。【参考文献】1Smitz J,Platteau P.Influence of human chorionic gonadotrophinduring ovarian stimulation:an overview J.Reprod BiolEndocrinol,2020,18:80.2郭郊，郭帅帅.人工周期冻融胚胎移植中应用hCG对子宫内膜容受性的影响.中国计划生育学杂志，2 0 2 1,2 9：7 12-7 16.3肖奇梦，刘源，孙翟，等宫腔灌注hCG对胚胎着床影响的研究进展J.中华生殖与避孕杂志，2 0 2 1，41：6 55-6 6 0.4 Fujiwara H,Ono M,Sato Y,et al.Promoting roles of生殖医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第8 期embryonic signals in embryo implantation and placentation incooperation with endocrine and immune systemsJ.Int JMol Sci,2020,21:1885.5谢娱新，王靖莹，杨超，等子宫内膜容受性评估研究进展J国际生殖健康/计划生育杂志，2 0 2 1，40：2 31-2 36.6Ramu S,Acacio B,Adamowicz M,et al.Human chorionicgonadotropin from day 2 spent embryo culture media and itsrelationship to embryo development J.Fertil 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