高血压脑出血诊治进展.pdf

心电与循环 2023 年第 42 卷第 5 期闫伟，博士，美国 UCLAFellow，浙江大学医学院附属第二医院神经外科五病区主任、神经急重症亚专业负责人。兼任国家创伤中心神经创伤专业委员会委员，国家卫生健康委员会医疗应急工作专家组委员，中华医学会创伤学分会神经创伤学组委员，中国医药教育协会神经内镜与微创医学专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会神经损伤学分会委员，中国神经外科转化与循证医学协作组委员，中国神经重症管理协作组委员，中国垂体瘤协作组委员，长三角神经内镜创新与转化联盟青年理事长，美国神经外科学会会员，美国神经创伤学会会员。主持国家自然科学基金项目等课题 5 项，担任“十三五”国家重点研发计划“基于影像组学的脑出血微创治疗规范化体系建立及应用评价”项目联系人及项目骨干，全球多中心脑出血微创治疗试验 MISTIE 芋主要研究者。发表 SCI 论文 30 余篇，参编专著 4 部；获美国神经创伤年会 NNS Travel Grant、浙江省科技进步三等奖、DOI：10.12124/j.issn.2095-3933.2023.5.2023-5653作者单位：310009杭州，浙江大学医学院附属第二医院神经外科通信作者：闫伟，E-mail：高血压脑出血诊治进展闫伟高连升摘要高血压脑出血（HICH）具有高发病率、高死亡率和高致残率的特点，严重威胁公众健康。头颅 CT 是明确脑出血诊断的首选检查方式，但如何准确评估血肿扩大（HE）风险、预测神经功能预后以及寻找隐匿的出血病因仍是 HICH 诊断领域需要进一步研究的内容。HICH 药物治疗的主要目标包括防止 HE 及血肿复发；而外科手术清除血肿能否改善预后以及其适应证和手术方式仍存在争议，需要进一步研究明确。此外，抗栓药物的合并使用为此类患者的治疗带来了新的挑战，如何改善出血急性期的凝血功能、优化抗栓药物的重启时机以平衡出血和缺血事件风险，是需要重点关注的问题。关键词脑出血；高血压；血肿扩大；血肿清除；抗栓治疗Progress in diagnosis and treatment of hypertensive intracerebral hemorrhageYAN Wei,GAO LianshengAuthors address:Department of Neurosurgery,the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou310009,ChinaCorresponding author:YAN Wei,E-mail:AbstractHypertensive intracerebral hemorrhage(HICH)has the characteristics of high incidence rate,highmortality and high disability rate,which seriously threatens public health.Head CT is the preferred examination for thediagnosis of cerebral hemorrhage,but how to accurately assess the risk of hematoma enlargement(HE),predictneurological prognosis,and identify hidden causes of bleeding is still a topic that needs further research in thediagnostic field of HICH.The key targets of drug treatment for HICH include how to prevent HE and recurrence.There isstill controversy over whether surgical removal of hematoma can improve prognosis,as well as its indications andsurgical methods.In addition,the combined use of antithrombotic drugs has brought new challenges to the treatment ofsuch patients.How to improve coagulation function in the acute stage of bleeding,optimize the timing of antithromboticdrug restart,and balance the risk of bleeding and ischemic events is a key issue that such patients should be paidattention to.Key wordsIntracerebral hemorrhage;Hypertension;Hematoma enlargement;Hematoma evacuation;Antithrom-botic therapy荫脑出血诊疗进展专题421心电与循环 2023 年第 42 卷第 5 期江苏省医学科技奖二等奖（第二完成人）各 1 项；获国家专利 1 项。自发性脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是一种严重的卒中类型，其致死率和致残率均较高。高血压是其主要危险因素，当 ICH 患者有高血压病史或相关表现且未发现明确引起出血的其他血管性或药物性因素时，被称为高血压脑出血（hy-pertensive intracerebral hemorrhage，HICH）。HICH 的发病机制一般认为是长期高血压导致脑内小动脉管壁发生变性、缺血、坏死、微小动脉瘤形成等病理改变，在此基础上，当血压剧烈升高时，这些小血管发生破裂出血导致脑实质内出血。尽管目前对这种严重的神经系统疾病有了较为深入的认识，但仍缺乏革命性治疗方法以显著改善患者预后。多数 ICH患者发病急性期伴有血压升高，但由于难以严格区分高血压是 ICH 的原因还是应激反应，同时无法完全排除高血压之外的其他导致 ICH 的原因，所以临床研究时通常选取 ICH 患者作为研究对象，而非特定的 HICH 患者。因此，HICH 的诊治建议主要源自ICH 的相关研究。针对 HICH 药物治疗的主要目的是防止血肿扩大（hematoma enlargement，HE）及血肿复发；而手术清除血肿则主要基于减少血肿及其降解产物对周围正常脑实质损害的原则。此外，抗栓药物的合并使用给 HICH 的治疗带来严峻的挑战，如何平衡出血和缺血事件是治疗此类患者必须面对的问题。本文将从 HICH 的诊断、治疗以及合并抗栓（抗凝或抗血小板）药物使用的 HICH 等方面展开，对 HICH 诊治进展作一述评。1HICH 的诊断HICH 是一种危及患者生命的疾病，临床上需要及时作出明确诊断。脑影像学检查在区分出血性卒中和缺血性卒中方面具有重要作用。对于怀疑患有出血性卒中或缺血性卒中的患者，应采取相同的应急工作流程（即重点神经系统检查，包括格拉斯哥昏迷评分和美国国立卫生研究院卒中量表评分）以及一般医学评估（气道、血压、循环等），通常使用对急性颅内出血所有类型均有较高灵敏度的头颅CT 检查。HE 是 HICH 患者早期神经功能恶化及预后不良的重要因素，因此预测 HE 发生是 HICH 早期诊断的重要内容。近年来研究表明，CT 血管造影及 CT检查中某些特异的影像学征象可能预测 ICH 患者的 HE 风险，如“点征”等。但有研究表明，“点征”在预测 HE 方面，相较于抗凝药物使用、基线脑出血量以及从发病至初次检查时间等，其价值有限1。日本学者 Orito 等2于 2016 年提出的“渗漏征”，在预测 HE 方面较“点征”具有更高的灵敏度和特异度。此外有学者陆续提出“血肿边缘不规则和混合密度征”“混杂征”“黑洞征”“卫星征”等影像学征象预测HE 均有一定的价值，但目前仍未发现任何一种可精准判断早期 HE 及患者预后的影像学征象3。单纯影像学诊断对预测 HE 的准确性似乎难以满足临床需求，而结合患者病史、血压、发病时间及影像学特征的综合手段或许对预测 HE 的发生具有临床意义。对于急性出血，一般不进行 MRI 检查。因为MRI 信号随出血时相不同而差异较大，且不如 CT检查便捷。但一些特殊的 MRI 序列在预测 HICH 后神经功能损伤及预后方面具有一定的临床意义。HICH 患者的运动功能障碍与皮质脊髓束损伤程度密切相关。弥散张量成像通过各向异性分数、平均扩散系数等指标反映白质纤维束的微观结构变化。在 ICH 亚急性期，皮质脊髓束发生以瓦勒变性为主要特点的白质纤维损伤，而脑桥基底部各向异性分数可对皮质脊髓束损伤导致的运动功能下降进行有效评估4。研究表明，磁共振波谱分析联合弥散加权成像对于 ICH 后继发性脑损伤具有一定的预测价值，血肿周围水肿区的 N-乙酰天冬氨酸/肌酸以及相对表观弥散系数均明显低于对照组，被认为是继发性脑损伤的一种表现5。此外，越来越多证据表明部分被诊断为 HICH的患者，其真实病因可能是隐匿的血管性疾病。因此，对于存活下来的 HICH 患者，明确 HICH 的可能病因是提高诊断准确性的重要内容。其中 MRI 检查在小动脉病变检测方面具有优势，可以较好地显示脑白质损害、微小灶样改变、微小动静脉畸形、海绵状血管瘤、皮质表层铁沉积和萎缩等情况。因此，急性脑出血后数天至数周内应完善 MRI 检查，常用的检查序列包括液体衰减反转恢复序列、弥散加权成像和磁敏感成像等。此外，数字减影血管造影等检查对明确大血管病变具有重要价值。422心电与循环 2023 年第 42 卷第 5 期2HICH 的治疗2.1急诊处理美国心脏协会、美国卒中协会和欧洲卒中组织均为 ICH 的诊治发布了相应的指南6-8。HICH 患者最好在综合性医院接受多学科（包括神经内科、神经外科、神经放射学、重症监护和急诊医学等）救治团队的诊治。其次，入院后尽快完善关键的初始信息，具体包括：（1）收缩压是否升高（150 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）；（2）是否正在服用抗栓药物；（3）是否伴有脑积水症状；（4）是否存在 HE 的高风险；（5）是否有大血管出血证据，如动静脉畸形、硬脑膜动静脉瘘、动脉瘤、脑静脉窦血栓形成等（这些潜在的可治疗因素与早期恶化和功能不良预后相关）。高达 47%的患者在初次出血后的某个阶段发生病情恶化，其中大多发生在 ICH 后 24h内。由于患者年龄、血肿体积和血肿部位等因素是不可改变的，因此确定上述可治疗因素尤为重要。一项 Meta 分析结果显示，ICH 患者入住卒中病房后死亡率和致残率明显降低，可达到与缺血性卒中相当的效果9。因此，建议将 ICH 患者安置在卒中病房。此外，在神经重症监护室治疗 ICH 患者也有积极作用，可能与持续监测、早期发现并处理并发症以及针对性的治疗措施等有关。因此，ICH 患者应尽量转入急性或超急性卒中病房；而那些存在较高神经系统恶化风险或需要其他生命支持系统的患者，则应考虑转移至神经重症监护室。但是，相关研究的证据级别有限。2.2血压管理高血压与出血及 HE 风险密切相关。与发病前相比，多数患者在 HICH 发生前几天血压明显升高，这表明血压短期变化可能是 HICH 的一个关键性因素。入院时收缩压升高与 HICH 患者颅内高压、临床恶化和死亡等相关。因此，血压管理是 HICH 的关键性治疗措施。目前，对于 HICH 的血压管理方案仍存在争议。英国皇家医师学会指南（2016 年版）建议，对于起病6 h 内且收缩压150 mmHg 的 ICH 患者应采取紧急处理，并将目标收缩压控制在 140 mmHg 或更低水平至少 7 d。INTERACT-2 研究比较了强化降压治疗（1 h 内期望收缩压140 mmHg）和指南推荐的标准降压治疗（1 h 内期望收缩压180 mmHg）两种方案，通过评估 3 个月死亡或残疾情况改良 Rankin评分量表（modified Rankin scale，mRS）评分 36 分发现强化降压治疗能使患者获益更多10。ATACH-2研究比较了 ICH 后 4.5 h 内静脉注射尼卡地平进行强化降压治疗（目标收缩压 110139 mmHg）和标准治疗（目标收缩压 140170 mmHg）两种方案，结果显示与标准治疗组相比，强化降压组发生肾功能异常的风险显著增加（9%比 4%，P0.05）；但中期分析显示强化治疗组与标准治疗组之间相对风险值为 1.04，故该项目被提前终止11。INTERACT-2 研究招募了近 2 500 例患者，降压治疗方案的选择由医生决定，而 ATACH-2 研究在纳入 1 000 例患者后终止，且只允许静脉注射尼卡地平。最重要的是，两项研究结果显示患者达到的血压水平差异明显：在INTERACT-2 研究中，1 h 后强化治疗组平均收缩压降至 152 mmHg，标准治疗组降至 164 mmHg；但在ATACH-2 研究中，强化治疗组前 2h 的平均收缩压降至 129 mmHg，标准治疗组降至 141 mmHg。ATACH-2 研究亚组分析还发现，将血压降至 120130 mmHg以下时，其预防 HE 的益处被心肾不良事件的增加所抵消。尽管人们担心强化降压可能会导致缺血性心脑血管事件发生，但 INTERACT-2 研究和 AT-ACH-2 研究均无相关证据支持这一担忧。研究发现，约 25%的 ICH 患者存在与血压急剧下降相关的急性缺血性病变12。总之，HICH 患者降压治疗后缺血性病变的发生率、机制和意义仍存在争议，这也是进一步优化 HICH 患者血压控制目标时需要考虑的内容。SPS3 研究在大脑小血管闭塞引起的皮层下小卒中患者中进行，结果显示更严格的血压控制可将ICH 风险明显降低近 70%13。PROGRESS 研究（包括缺血性卒中和出血性卒中）表明，达到的最低血压水平与最低的 ICH 风险相关，较低的血压与较低的ICH 复发风险相关，尤其对于脑叶和深部 ICH14。基于这些数据，目前指南建议 ICH 后目标血压应控制在 130/80 mmHg 以下。然而，目前尚无随机对照研究进一步探讨长期强化控制血压在 HICH 二级预防中的作用。2.3止血药的使用氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）是一种抗纤溶药物，临床上广泛用于创伤和产后出血的治疗。TICH-2 研究了在 ICH 症状出现后8 h 内静脉注射 TXA 的疗效，结果显示 TXA 组与安慰剂组在患者功能预后方面无明显差异15。分析指出，TICH-2 研究可能包含部分血肿量大的患者，而423心电与循环 2023 年第 42 卷第 5 期在这些人群中减少 HE 对改善整体不良预后的效果有限。亚组分析显示，血压水平较低的患者可能从TXA 治疗中获益更多，因此 TXA 也可能与其他干预措施（如强化降压等）共同发挥作用。值得注意的是，与a 因子比较，TXA 治疗并不增加血栓栓塞并发症的风险；同时接受 TXA 治疗的患者严重不良事件发生率也明显低于安慰剂组。2.4他汀类药物的使用他汀类药物被推荐用于降低缺血性卒中患者再次发生缺血事件的二级预防。然而，SPARCL 研究结果显示，他汀类药物可能会增加既往缺血性卒中或脑出血患者今后发生 ICH的风险16。关于这一风险，不同研究的结论存在明显差异。一项关于脑卒中幸存者使用他汀类药物的Meta 分析显示，无证据表明脑出血幸存者使用他汀类药物会增加未来脑出血风险；而在所有脑卒中幸存者（包括缺血性卒中和出血性卒中）中，使用他汀类药物可以显著降低死亡率并改善功能预后17。目前，对于在脑出血幸存者中使用他汀类药物治疗这个问题仍存在争议，暂无强有力的证据明确他汀类药物对脑出血患者的作用，需要进一步随机对照研究来探索这一临床问题。2.5血肿清除对于幕上 ICH，外科手术清除血肿的适应证和临床获益仍存在争议。STICH研究是目前针对这一问题的最大规模的随机对照研究，共纳入 1 033 例幕上 ICH 患者，旨在比较早期手术治疗（手术治疗由神经外科医生选择进行，77%的患者接受了开颅手术）与保守治疗的效果18。该研究结果显示，手术组 6 个月时良好功能预后或死亡率与保守组比较差异均无统计学意义；针对脑叶出血的亚组分析显示，在良好功能预后方面，手术组较保守组有 8%的绝对优势（P0.05）。同一团队进行的STICH研究旨在评估 STICH研究可能存在阳性的亚组结果，该研究招募了 601 例血肿体积 10100 mL、血肿位于大脑表面1 cm 处且无脑室出血的脑叶出血患者，其中 307 例患者被分配至早期手术组，294 例患者被分配至初始保守组，尽管早期手术组患者（格拉斯哥昏迷评分8 分）在 6 个月时死亡率有所下降，但早期手术组与保守组在功能预后方面无明显差异19。外科手术清除血肿需要穿过正常脑组织而造来额外损伤，可能抵消血肿清除带来的益处。因此，微创血肿清除术被尝试用于 HICH 治疗中。MISTIE研究旨在评估微创血肿清除术联合阿替普酶溶血治疗 ICH 的疗效，结果显示 1 年后预后良好（mRS评分 03 分）比例并未明显升高20-21。MISTIE研究是一项探讨微创血肿清除术联合阿替普酶溶血治疗安全性的小型研究，结果显示微创血肿清除术联合阿替普酶溶血治疗是安全的，且能显著减轻血肿周围水肿20-21。更大规模的 MISTIE研究结果显示，血肿清除组与标准内科治疗组在良好功能恢复（mRS 评分 03 分）方面无明显差异；但亚组分析显示，血肿体积减少至 15 mL 或以下，与患者更好的功能预后相关20-21。总之，目前尚无足够证据表明该方法可常规使用，仍需进一步研究验证其作用以及其他具有潜力的微创治疗方式。幕下 ICH 的治疗方法似乎更为直接。小脑 ICH约占脑出血的 10%。由于后颅窝的空间有限，相对较小体积的血肿可能会因脑干压迫、脑积水和早期神经功能缺损而出现危及生命的并发症，包括颅神经麻痹、意识水平受损、呼吸衰竭和死亡等。小脑血肿最大直径3 cm 和出血量较少但发生脑积水或脑干压迫的患者，应积极予以手术治疗，即血肿清除或减压及脑室外引流。但是目前的结论主要基于回顾性研究，结果存在争议。尽管接受手术治疗的小脑 ICH 患者死亡率和致残率有所改善，但亦有研究证实手术治疗导致的气管切开率及功能预后不良比例明显增加22。目前关于血肿清除手术的最佳时机尚未确定。一项 Meta 分析指出，在发病 8 h 内进行手术可能取得更好的临床结局23。但也有研究表明，在发病后 4 h内进行超早期手术没有益处，甚至有害24。然而，在病情恶化的患者中，血肿清除手术作为一种有效挽救生命的治疗措施，需尽早实施。因此，虽然不推荐对 HICH 进行常规血肿清除手术，但在必要时早期手术可以有效挽救患者生命8。脑室出血是 HICH 后功能预后不良的独立危险因素。45%的 ICH 患者会发生脑室出血，可能进一步导致脑积水，从而降低良好功能预后的可能性。当脑室出血并发脑积水时，脑室外引流能够有效降低死亡率，并使患者获益。CLEAR研究探讨了脑室外引流术后进行脑室内注射阿替普酶溶血治疗对脑室出血患者的疗效，结果显示接受阿替普酶溶血治疗的患者死亡率降低，但功能预后没有改善，在幸存者中严重残疾的比例较高25。尽管该结果不424心电与循环 2023 年第 42 卷第 5 期甚令人满意，但基于影像技术引导下的精确、快速、彻底的血肿清除手术仍有望成为未来治疗方向。同时应引起注意的是，脑室外引流是一种具有风险和潜在并发症的侵入性手术，而纤维蛋白溶解剂对于接受脑室外引流治疗的脑室出血患者功能预后的作用尚不明确。3合并抗栓药物使用的 HICH当 HICH 患者发病时，合并抗栓（抗凝或抗血小板）药物使用的比例不断升高，这给临床治疗带来了严峻的挑战。抗凝治疗包括肝素、维生素 K 拮抗剂（vitamin K antagonists，VKA）的使用和直接口服抗凝药物（direct oral anticoagulants，DOAC）；常见的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷等。上述药物常用于存在心血管危险因素（如心房颤动、高血压、糖尿病）的老年人，以及有缺血性卒中或心肌梗死既往史的患者。缺血性脑卒中和 HICH 危险因素之间的重叠以及由此产生的缺血和出血事件风险的平衡是目前面临的一个核心临床难题。事实上，20%50%的 ICH 患者正在使用某种抗栓药物。抗血小板药物与死亡率增加相关，而 DOAC 与 HE 风险增加和功能恶化相关。对于此类患者，治疗的焦点问题是出血急性期凝血功能的纠正以及重启抗栓治疗的时机。PATCH 研究探讨了抗血小板药物相关性脑出血患者能否通过输注新鲜血小板来降低死亡率和致残率，但结果出乎意料，输注血小板组患者在发病 3 个月时具有更高的死亡率或致残率26。因此，不建议对抗血小板相关性脑出血患者输注血小板。INCH 研究表明，对于 VKA 相关 ICH 患者，凝血酶原复合物使国际标准化比值正常化的效果优于新鲜冰冻血浆，而更快的国际标准化比值正常化似乎能降低 HE 风险27。在 VKA 相关 ICH 患者中，早期积极逆转凝血功能异常和控制血压有助于改善预后。DOAC（阿哌沙班、达比加群、依多沙班和利伐沙班）作为心房颤动和静脉血栓栓塞患者的新型治疗药物，已被广泛接受。近期一项 Meta 分析发现，尽管缺乏特异性逆转剂，DOAC 相关 ICH 并不比 VKA相关 ICH 患者的预后差28。最新研究表明，在 DOAC相关 ICH 患者中使用凝血酶原复合物治疗，可能无法有效预防 HE29。依达赛珠单抗是一种用于逆转达比加群抗凝作用的抗体片段。REVERSE-AD 研究发现，在给予依达赛珠单抗后数分钟内完全可以逆转达比加群在血液中的可测量效应，但由于该研究设计为单臂开放标签试验，故不能确切评价该药物在急性 ICH 治疗中的效果30。使用抗栓药物的 HICH 患者不仅存在出血复发的风险，还可能面临发生缺血性卒中和其他血管闭塞事件的风险。因此，HICH 后重启抗栓治疗也是一个重要的临床问题。约 20%的 HICH 幸存者伴有心房颤动，口服抗凝药物可将缺血性卒中风险降低约70%，但也可能增加 HICH 复发风险。ICH 后重启抗凝治疗对于患有心房颤动的 HICH 幸存者是有益的，再次使用口服抗凝药物后缺血性卒中的风险显著下降，且与未重新使用口服抗凝药物相比，重启口服抗凝药物并不增加 ICH 的复发风险。需要注意的是，这些结果可能会受到选择偏倚和混杂因素的影响，并且对于不同部位（深部与脑叶）的缺血性卒中或 ICH 可能会有不同的结论。尽管如此，一些观察数据表明，不论 ICH 部位如何，重启口服抗凝药物都可以使患者获益31。RESTART 研究对 537 例出现 ICH 时正在接受抗栓治疗且随即停止抗栓治疗的患者进行随机分组，经过平均 2 年的随访发现，268 例接受抗血小板治疗的患者中有 12 例（4%）HICH 复发，而 268 例未使用抗血小板治疗的患者中有 23 例（9%）HICH 复发（OR=0.510，95%CI：0.0251.030，P=0.06）32。可见，在 ICH 患者中重启抗血小板治疗并不增加 ICH复发风险。对于安装机械心脏瓣膜的患者，在 ICH后 2 周重启抗栓治疗是安全的；此外，对于被评估为存在栓塞事件高风险的患者，可以考虑最早于ICH 后 7 d 重启抗栓治疗33。值得思考的是，患者服用抗栓药物的原因各异，其对相关药物的反应也不尽相同。因此，个体化评估可能会为 HICH 患者重启抗栓药物提供更有价值的推荐意见，但这需要更多的相关研究提供数据。4展望深度学习算法在脑影像学技术中的应用，将有助于确定出血相关的动脉病变、预测 HE 风险和患者预后，从而完善 HICH 的诊断。由于早期干预在HICH 的治疗中至关重要，因此需要在实践中优化快速救治方案，建立最佳临床路径。HICH 药物治疗策略，在微观上应涵盖减轻水肿、控制炎症、保护神425心电与循环 2023 年第 42 卷第 5 期（下转第 443 页）经及清除血肿降解产物等方面，在宏观上宜着重防治 HE。微创血肿清除术式的不断改进可能在改善患者功能预后方面发挥重要作用。个体化风险评估和治疗将成为 HICH 的规范治疗方案，对于合并抗栓药物使用的患者尤为重要。家庭遥测和可穿戴设备正被尝试应用于长期强化降压效果的监测，结合详细的多模态高维脑成像数据、临床以及遗传数据，我们将能更准确地评估未来发生脑血管事件的可能，从而实现个性化的二级预防。参考文献1Al-Shahi Salman R,Frantzias J,Lee RJ,et al.Absolute risk andpredictorsofthegrowthofacutespontaneousintracerebralhaemorrhage:a systematic review and meta-analysis of individualpatient dataJ.Lancet Neurol,2018,17(10):885-894.DOI:10.1016/S1474-4422(18)30253-9.2Orito K,Hirohata M,Nakamura Y,et al.Leakage sign for primaryintracerebral hemorrhage:a novel predictor of hematoma growthJ.Stroke,2016,47(4):958-963.DOI:10.1161/STROKEAHA.115.011578.3Cao D,Li Q,Fu P,et al.Early hematoma enlargement in primaryintracerebral 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