光动力疗法治疗病毒疣的临床应用.pdf

http:/7专家笔谈Apr.2023,Vol.40,No.2DermatologyBulletin186皮肤科学通报2023年4月第40 卷第2 期光动力疗法治疗病毒疣的临床应用回孙艳,高兴华摘要光动力疗法是一种光化学疗法，具有无创性、选择性作用的优势，目前已广泛应用于医学领域。病毒疣是由人乳头瘤病毒感染引起的皮肤及黏膜组织的良性赞生物，传统的治疗方法有局部外用药物、皮损内注射、冷冻、激光、微波及手术切除等，但有形成溃疡、瘢痕、感染及复发等风险或不良反应。本文就光动力疗法在不同种类病毒疣中的临床应用进行综述，以期为皮肤科医生的工作提供理论依据。关键词光动力疗法；病毒疣；寻常疣；扁平疣；跖疣；尖锐湿疣中图分类号R752.5文献标识码A文章编号2096-4382(2023)02-0186-(Clinical Application of Photodynamic Therapy for ViralWartsSUN Yan,GAO Xinghua(Department of Dermatology,the First Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)Corresponding author GAO Xinghua,E-mail:gaobarry AbstractPhotodynamic therapy is a photochemical therapy,which has the advantages of non-invasive and selective effects,and has been widely applied in clinics.Viral warts arebenign vegetations of skin and mucosa caused by human papillomavirus infection,traditional treatments include topical drugs,intralesional injection,freezing,laser,microwave and surgery.However,these methods are effective for visible skin lesions,and there is a risk of ulcer,scar,infection and recurrence.This article reviews theclinical application of photodynamic therapy in different types of viral warts,in orderto provide theoretical basis for further work of dermatologists.作者单位中国医科大学附属第一医院皮肤科，辽宁沈阳110 0 0 1通信作者高兴华,E-mail:gaobarry http:/187.皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期KeywordsPhotodynamic therapy;Viral warts;Verruca vulgaris;Flat wart;Verruca plantaris;Condylomaacuminatum光动力疗法通过将光敏剂作用于病变组织，经过一段时间的敷育，再通过特定波长光的照射，产生细胞毒性活性氧簇（ROS），通过凋亡或坏死引起细胞死亡、改变病变区域相关血管结构、诱导免疫反应等机制达到治疗目的 。目前常用的光敏剂有氨基酮戊酸及氨基酮戊酸甲酯,前者在我国应用更广泛。光动力疗法具有无创性、选择性作用的优势 2 ，目前已广泛应用于皮肤疾病治疗，包括皮肤癌、癌前病变、光老化、痤疮、皮脂腺增生及玫瑰痤疮等 3病毒疣是由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的皮肤及黏膜组织的良性赘生物，目前已分离出2 0 0余种HPV亚型，不同人体表部位感染具有亚型优势，如HPV-6、11通常见于生殖器疣,HPV-16、18、31、35常与恶性上皮肿瘤相关,HPV-5、8、2 0、47 可引起扁平疣或疣状表皮发育不良。HPV人群普遍易感，引起的病毒疣发病率为7%12%4,可通过直接或间接接触传播。临床上有增殖性感染、亚临床感染和潜伏感染3种状态。增殖性感染有肉眼可见的皮损，包括常见的寻常疣、跖疣、扁平疣、疣状表皮发育不良、尖锐湿疣等增生性皮肤病及一些少见的宫颈、外阴、肛周、口咽等部位的皮肤/黏膜癌；亚临床感染无肉眼可见的皮损，常需要醋酸白试验等辨别；而潜伏感染则需要测定病毒DNA进一步明确诊断 5。治疗病毒疣方法的选择常根据皮损的部位、类型、大小及数量而定，常见的有局部外用药物（维A酸、5-氟尿嘧啶、水杨酸、干扰素、斑螯素）、皮损内注射（干扰素、平阳霉素）、冷冻、激光、微波及手术切除等，这些方法有助于消除肉眼可见的皮损，但有形成溃疡、瘢痕、感染及复发等风险 6 ,故探索新的治疗方式极其重要。近年来，有学者将光动力疗法应用于病毒疣的治疗,取得了良好的效果。本文就光动力疗法在不同种类病毒疣中的临床应用进行综述，以期为皮肤科医生的工作提供理论依据。1寻常疣寻常疣是角化过度的良性皮肤增生，可见于身体的任何部位，以手、足等部位多见。由于手部常与外界接触，微小创口或水中浸泡均可增加本病的风险。本病多由HPV-1、2、3、4、7 引起。皮损常表现为乳头瘤样增生的小丘疹,质地坚硬,表面粗糙。常用的治疗方法有冷冻、高浓度的三氯醋酸等 7 。虽然不影响健康，但是皮损的存在会导致自身传播或传播给他人，会给患者带来焦虑的心理，影响人际交往和社会活动，降低患者的生活质量 8 O2019年欧洲指南中指出，光动力治疗难治性手足疣的证据等级为I级，推荐强度为B级 9。Bor-gia等 10 用光动力疗法治疗一例足背多发寻常疣的6岁患者，连续治疗2 次，治疗间隔为1个月，最后一次治疗后6 周皮损完全消退。主要不良反应为治疗过程中的烧灼感，随访1年未见复发。对于甲周疣及甲下疣，由于其皮损位置特殊，传统治疗可能损伤甲板，影响指甲生长，故光动力治疗不失为更好的选择。Wu等 I用光动力治疗6 1例削除后的甲周疣的患者，间隔1周，连续3次治疗，最后一次治疗后96%的患者皮损消除50%以上，随访12 个月,91%的患者患处皮肤基本恢复正常，且生活质量得以改善。主要的不良反应为治疗过程中疼痛，平均疼痛评分为5.0 4分（0 10 分,10 分为最疼）。Wu等 12 还报道1例趾甲甲周及甲下疣的患者,先用电刀削除分离变形的甲板,再刮除表面的疣体，而后用光动力疗法进行治疗，2 次治疗后2 周，疣体全部清除。随访2 年无复发，且新生正常甲板，无趾甲变形或不平整的情况发生。2扁平疣扁平疣常由HPV-3、10、2 8、41型感染所致，皮损表现为肤色或淡褐色角化过度的扁平隆起性丘疹，表面光滑，常密集多发，常见于儿童及青少年的面部、手背及前臂等曝光部位。搔抓后可出现排列成串珠样的皮损，称为自体接种反应。病程慢性，通常在2 年内可自行缓解，但有部分患者虽然经过治疗皮损仍可持续存在，甚至引起严重的心理问题 13。有的患者扁平疣经过多种方式治疗但皮损未消退或皮损清除后再次复发，此谓难治性扁平疣。传统治疗方法疗效有限，易复发，且有瘢痕、色素沉着及色素减退的风险。对于其它治疗效果欠佳http:/188.皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期的难治性扁平疣，可采用光动力疗法。2 0 19年欧洲指南中指出，光动力疗法治疗难治性扁平疣的证据等级为I级，推荐强度为B级 9。Ding等 14 应用10%ALA光动力疗法治疗6 例面部扁平疣患者，1个月后皮损完全清除，2/3的患者随访12 个月皮损未见复发。一项关于光动力疗法治疗扁平疣的me-ta 分析指出，本疗法治愈率高于冷冻治疗 15日光光动力疗法是以太阳光作为光源的一种光动力治疗方法，早在2 0 0 8 年就开始应用于皮肤肿瘤的治疗，目前该疗法在欧洲已获批日光性角化症的治疗适应症 16 。由于扁平疣多发生于面部等暴露部位，更易接受太阳光的直接照射，且太阳光相对于红光等传统光源来说更柔和、刺激反应更小。2 0 19年Borgia等 17 报道了日光光动力疗法治疗1例多发的难治性面部扁平疣的8 岁女性患者，结果皮损完全清除，且未遗留任何痕迹。而后该团队又设计了包含30 例18 岁以下面部扁平疣患者的临床观察，比较传统光动力疗法与日光光动力疗法的差异。所有患者外用10%ALA，连续治疗3次，每次间隔1个月。治疗后3个月传统光动力疗法组皮损清除75%以上者占7 3.3%，而日光光动力组这个比率为80%。与传统光动力治疗相比，日光光动力疗法耐受性更佳，疼痛感减轻，节约时间并减少治疗费用，故更易被年轻人接受 18 。OSong等 19 将2 940 nm激光和光动力联合起来治疗难治性面部扁平疣，结果显示联合治疗的总有效率（7 7.5%vs.57.5%）及平均皮损清除率(81.68%2.83%vs.68.13%3.97%）均高于单独应用光动力治疗，且皮损清除程度与治疗次数呈正相关。推测激光给皮损造成微小孔洞而增加其对光敏剂的吸收能力有关。3品疣跖疣是一种常见的发生在足跖部位的病毒疣。常见的引起本病的病毒亚型为HPV-1、2、3、4、2 7、29、57、6 0、6 3、6 5、6 6、6 9。跖疣年发病率14%，多见于儿童和青少年 2 0 ，局部摩擦、外伤、多汗等均可导致本病发生。皮损为米粒大小丘疹，后逐渐增大至豆粒大小，因发生在足跖部位，经常受压，故易形成黄色或淡黄色扁平丘疹，界限清楚，中央常见数个小黑点，为局部毛细血管破裂出血所致；可单发或多发，甚至形成镶嵌状。少数患者可自觉疼痛。目前首选冷冻，但复发率较高。有报道的其它治疗方式包括局部外用免疫调节剂（咪喹莫特），皮损内注射抗肿瘤药物（平阳霉素、氟尿嘧啶）、调节免疫药物（维生素D3、结核纯蛋白衍生物）等。Wang等 2 1 的研究表明8 8%的跖疣患者经过光动力治疗后获得完全缓解（即皮损完全清除），其机制可能是通过引起增殖的角质形成细胞坏死和亡来清除疣体。Wu等 2 2 的研究表明光动力治疗对多发性跖疣的有效率高达8 6.96%，远高于冷冻治疗的39.47%；而复发率（2 0%）却远低于冷冻治疗（53.33%）。H u a n g 等 2 3 将46 例难治性跖疣患者共2 7 1处疣体削除后再进行光动力治疗，连续3次，间隔1周。治疗后6 个月有效率可达91.3%（皮损清除50%以上），远高于冷冻治疗的2 3.1%（2 6 例患者的147 处疣体）。随访6 个月,联合治疗与单用冷冻治疗的复发率分别为8.7%和7 6.9%一些促进光敏剂吸收的药物传输系统（比如纳米囊泡系统）可以提高靶组织对光敏剂吸收的程度，从而提高光动力治疗的效率，并减少治疗次数 2 44尖锐湿疣尖锐湿疣是发生在生殖器部位的病毒疣,是一种性传播疾病，常与HPV6、11、51、52、56、58 型感染相关 2 5,在欧美性活跃人群中发病率约为1%2 6 。与感染HPV的人进行无保护措施的性接触被传染的几率高达7 5%2 7 门。因此本病不仅给患者身体上造成伤害，还影响异性交往，严重者可导致心理疾病。由于生殖器部位皮肤薄嫩，很多适用于病毒疣的治疗在该部位应用受限。近年的欧洲及美国指南中提到,尖锐湿疣传统的一线治疗方案为冷冻 2 8 。但是2 0 19年欧洲指南中指出，光动力疗法可以用于难治性尖锐湿疣的治疗，证据等级为I级，推荐强度为B级 9;2 0 2 2 年尖锐湿疣亚洲指南进一步指出，光动力疗法可用于尖锐湿疣治疗，证据等级为1a级 2 9。它主要用于阴茎冠状沟、小阴唇内侧、肛周等特殊部位尖锐湿疣的治疗，对面积较大或散发的小疣体也有很好的疗效。光动力治疗可以活化局部T淋巴细胞、树突细胞及浆细胞样树突细胞相关的http:/XX189.皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期免疫功能；且治疗后干扰素、水平升高者疗效更好，需要治疗的次数更少 30 。一项多中心的随机对照临床观察指出，光动力治疗与传统的CO,激光治疗尖锐湿疣的疗效相当,但是耐受性更好,且无瘢痕形成、尿道狭窄的副作用 31对于较大或角化增厚型的疣体可用手术、激光、冷冻等方法祛除肉眼可见疣体后再行光动力治疗。这些物理预处理方法可以直接减少角质层和皮损的厚度，在病变部位形成微小的垂直孔洞或者微通道，直接减少光动力治疗需要的处理厚度，增强光敏剂和光源在局部组织中渗透的能力，从而提高光动力的疗效 32 对于尿道、子宫颈、阴道、肛管、直肠等腔口部位的尖锐湿疣，传统方法很难达到深部病灶，但光动力疗法可通过导管直达病灶，作用更直接，可以大大降低腔道穿孔和狭窄的风险 30.3-3,有的可以更直观的在超声引导下进行治疗 36 。一项对16 1 例接受光动力治疗的尖锐湿疣患者长达6 个月的随访发现,其复发率为12.4%，且多种型别HPV（高危型+低危型)同时感染者复发率更高 37 光动力疗法治疗尖锐湿疣的皮损清除率低于CO,激光（P=0.003）及高频电刀（P 5mm者先用CO,激光灼烧后再给予光动力治疗，6 天1次，共3次；对照组2 5例患者局部外用咪喹莫特乳膏,对于疣体直径 5mm者先用CO,激光灼烧后再外用咪喹莫特乳膏，隔日1次，每周3次，共12 周。治疗后半年内光动力治疗组治愈率（半年内原病损部位及其周围无新生疣状物且醋酸白试验阴性）8 4%，远高于对照组（52%）。对于皮损部位伴发湿疹、扁平苔藓等其它疾病的尖锐湿疣患者，传统治疗方法往往应用受限。Dong等 46 报道了1例外阴10 年湿疹病史伴多发疣体的35岁女性患者，经过3个疗程的光动力治疗，不仅疣体消失，外阴皮肤苔藓样变及丘疹也得以改善。Wu等47 报道了1例光动力疗法治疗合并扁平苔藓的阴茎尖锐湿疣患者，治疗后两种疾病均被治愈，光动力治疗可能通过诱发过度增殖细胞的调亡并抑制局部炎症来消除扁平苔藓的皮损。Liu等 48 报道了2 例肛周尖锐湿疣合并痔疮的患者，经过4次光动力治疗，不仅疣体消失，痔疮也基本消退，且随访半年均未复发。痔疮是由直肠末端粘膜扩张引起肛管皮下静脉丛扩张所致。光动力疗法对痔疮具有治疗作用，可能是因为被光源照射后光敏剂产生了大量的单线态氧从而选择性地破坏血管内皮细胞，引起血管收缩。光动力治疗主要的不良反应为治疗过程中的疼痛感，平均为（4.51.1）分（疼痛数值评定量表，010 分，10 分为最疼），且男性比女性疼痛程度要高 49,脱氧麻黄碱可以缓解这些疼痛 50 。此外,减少光敏剂敷育时间并增大光照剂量也可以减轻这种疼痛。一项随机、自身对照研究表明,改良光动力疗法（2 0%ALA敷育30 min，光照能量30 0 J/cm）与http:/TXOX.190皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期传统光动力疗法（2 0%ALA敷育3h，光照能量10 0J/cm)疗效相当,但前者疼痛程度明显减轻 51。此外，术后感染也是光动力术后不良反应之一，而治疗后预防性外用夫西地酸可减少这种感染发生的几率(8.5%vs.1.1%)525疣状表皮发育不良疣状表皮发育不良是一种HPV（常见亚型HPV-3、5、8、10 等）感染引起的常染色体显性遗传性皮肤病,其皮损与跖疣、花斑癣、银屑病及脂溢性角化症相似。本病可表现为早发、后期合并鳞状细胞癌的经典型，也可与很多遗传或者获得性免疫缺陷相关（比如HIV感染）。由于癌变多发生在面部、上肢等暴露部位,故本病恶变可能与日晒相关。本病目前尚无满意疗法，可尝试外用5-氟尿嘧啶、阿维A酯等治疗。对于有鳞状细胞癌或癌前病变者应立即切除。Darder等 53 报道了1例光动力疗法治疗发生于纹身上的获得性疣状表皮发育不良的44岁男性患者，经过3个疗程的光动力治疗后，扁平丘疹完全消失，而并未影响纹身效果。Zhao等 54 用光动力疗法治疗1例继发于疣状表皮发育不良的原位鳞状细胞癌和日光性角化症的患者，治疗8 次后,皮损全部消失，且无瘢痕形成。Chen等 55 用光动力疗法联合钦激光治疗治疗1例手术后复发的上脸侵性鳞状细胞癌的6 8 岁患者,取得了很好的疗效，且未见明显不良反应。6小结与展望病毒疣是常见的HPV感染所致的皮肤病，传统疗法疗效有限且副作用较多，光动力疗法具有皮损清除率高、复发率低、副作用少的优势，值得广泛推广。治疗前祛除大体疣体或者采用增加药物吸收的方法可提高疗效、减少治疗次数。此外，目前有限的证据表明光动力疗法亦可应用于儿童、老人、孕妇及免疫抑制等特殊患者群体病毒疣的治疗，当然这一结论仍需要大样本的研究来证实。参考文献1 Lee WL,Lee FK,Wang PH.Management of condyloma acumina-tumJ.J Chin Med Assoc,2019,82(8):605-606.2 Nkune NW,Simelane NWN,Montaseri H,et al.Photodynamictherapy-mediated immune responses in three-dimensional tumormodelsJ.Int J Mol Sci,2021,22(23):12618.3 Varol M.Photodynamic therapyassayJ.Methods Mol Biol,2020,2109:241-250.4 Zhu P,Qi RQ,Yang Y,et al.Clinical guideline for the diagnosisand treatment of cutaneous warts（2 0 2 2)J.J Ev i d Ba s e dMed,2022,15(3):284-301.5】中华医学会，中华医学会杂志社，中华医学会皮肤性病学分会中华医学会全科医学分会，中华医学会中华全科医师杂志编辑委员会，皮肤病与性病基层诊疗指南编写专家组.病毒疣基层诊疗指南（2 0 2 2 年）J.中华全科医师杂志，2 0 2 2，（10）：90 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