肽的科学市公开课获奖课件省名师优质课赛课一等奖课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,本资料仅供参考，不能作为科学依据。谢谢。本资料仅供参考，不能作为科学依据。本资料仅供参考，不能作为科学依据。谢谢。本资料仅供参考!,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,本资料仅供参考，不能作为科学依据。谢谢。本资料仅供参考，不能作为科学依据。本资料仅供参考，不能作为科学依据。谢谢。本资料仅供参考!,肽科学,李惟,1/35,第二讲：脑垂体肽与新药增加点,2/35,一、脑垂体后叶肽,发觉历史,1895,年 萃取物升压作用,1928,年 分离出 加压素升血压,催产素促子宫收缩作用,1949,年,Vigneaud,精制了上述两种肽,1953,年,Vigneaud,测定了结构,1954,年,Vigneaud,合成了上述两种肽,1955,年,Vigneaud,霍普金斯大学诺贝尔化学奖,1982,年 垂体后叶基因结构,3/35,图,2-1,脑垂体结构图,一、脑垂体后叶肽,4/35,一、脑垂体后叶肽,1,、催产素系列肽（,oxytocin,）,表,2-1,催产素系列肽结构,位置,位置,子宫收缩,（大鼠）,降压（鸡）,催乳（兔）,催产素,Gln,Leu,450,450,450,中催产素,Gln,Ile,289,498,328,鱼神绿叶素,Ser,Ile,150,320,300,谷催产素,Ser,Gln,7.8,53,天冬催产素,Asn,Leu,120,202,300,缬催产素,Gln,Val,200,280,310,生物活性测定：子宫收缩,-,大鼠或豚鼠子宫切片,血压,-,鸡末端血管弛缓,催乳,-,兔末端血管弛缓,5/35,一、脑垂体后叶肽,1,、催产素系列肽,临床作用：,有机天然制剂和肽合成,诱导分娩,治疗慢性出血,副作用,：连续使用可能发生水潴留,6/35,一、脑垂体后叶肽,2,、加压素系列激素,表,2-2,加压素系列肽结构,位置,位置,子宫收缩（大鼠）,降压 （鸡）,催乳 （兔）,血压 （大鼠）,抗利尿 （大鼠）,精加压素,Phe,Arg,16,57,64,380,429,赖加压素,Phe,Lys,5,46,60,270,250,异亮精,加压素,Ile,Arg,100,285,210,245,250,7/35,一、脑垂体后叶肽,2,、加压素系列激素,作用：,促进肾脏细尿管对水再吸收，抗利尿作用,临床：,DDAVP,（,1-,脱氨,-8-D,精加压素）尿崩症,诊疗库氏综合症（,Cushings Syndrome,）,8/35,一、脑垂体后叶肽,3,、催产素与加压素行为效应研究,破解爱情秘密,.5.21,美国“发觉”月刊化学物质,依据：美国西部大草原田鼠一夫一妻制,大脑生化不能简化为,2,个分子（催产素与阿片肽协同）,催产素与自闭症,催产素与情绪激发,口腔喷入促进社会主动性,增加诚信：,178,名男生投资试验,45%,21%,加压素与记忆功效：,DDAVP,退行性健忘症,9/35,一、脑垂体后叶肽,4,、催产素、加压素结构与功效,N-,六肽,20,元环活性部分,leu,、,Arg or Lys,表达催产和加压特征,Phe,及,Ile,有利于活性,催产素,加压素,10/35,二、垂体中前叶肽,1,、,ACTH/,-LPH,及其前体：,POMC,名词,ACTH,：促肾上腺皮质激素,-LPH,：脂肪酸释放激素（,Lipotropic hormone,）,POMC,：阿片样肽促黑素促皮质激素原,(pro-opiomelanocertin),ACTH,结构（人）,H-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Asp-Gly-Ala-Glu-Asp-Gln-Ser-Ala-Glu-Ala-Phe-Pro-Leu-Glu-Phe-OH,1,39,30,11/35,二、垂体中前叶肽,活性：,使肾上腺皮质重量增加，促进从胆固醇向孕烯醇酮转化。从而产生氢化皮质酮和皮质甾酮。,对黑色素细胞刺激作用,促进脂肪酸释放,兴奋作用,国际单位：,1950,年纯品,1mg,在体内产生甾体激素为,1,个,IU,（现在合成品靠近,100IU,）,1,、,ACTH/,-LPH,及其前体：,POMC,12/35,二、垂体中前叶肽,结构与活性关系,稀酸处理,ACTH,切下,29-39,片段，活性,100%,活性片段概念,N-,端,1-13,含有激素活性,N-,端,6-10,（,H-His-Phe-Arg-Trp-Gly,）含有微小活性,最小活性片段概念,His,（,6,），,Trp,（,9,）不可缺,Lys-Lys-Arg-Arg,含有受体结合活性,C-,端增加稳定性,1,、,ACTH/,-LPH,及其前体：,POMC,13/35,二、垂体中前叶肽,检测：,体外法：肾上腺细胞系法,体内法：大白鼠肾上腺增重法,RIA,法（,1-2pg,）,分泌：,各种应用（精神上，外伤，胰岛素性低血糖）,CRF,（上级激素）促肾上腺释放因子,1,、,ACTH/,-LPH,及其前体：,POMC,14/35,二、垂体中前叶肽,临床,ACTH,，,ACTH,（,1,24,），,ACTH,（,1,18,）,阿迪森氏病诊疗,库欣综合症诊疗（,Cushing,）,图,2-2 ACTH,三维结构图,1,、,ACTH/,-LPH,及其前体：,POMC,15/35,二、垂体中前叶肽,活性：促进脂肪分解,结构：,-LPH,MSH,，,-LPH,，,-,内啡肽前体,ELAGERPEPARGPEAQAELAAARAELEYGLVAEAEAAEKKDEGPYKMEHFRWGSPPKDKRYGGFMTSEKSQTPLVTLFKNAIIKNAHKKGQ,2,、脂肪酸释放激素（,LPH,）,1,41,58,10,20,30,50,60,70,80,91,40,61,65,76,77,-LPH,-,内啡肽,-MSH,-,内啡肽,-,内啡肽,Met-,脑啡肽,图,2-3.LPH,一级结构及前体图,数据引自,www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/223178,16/35,二、垂体中前叶肽,-MSH,碱性,-MSH,酸性,-MSH,糖肽（并非存在全部动物中）,结构：,-MSH,（哺乳动物）,Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH,2,-MSH,（猪）,H-Asp-Glu-Gly-Pro-Tyr-Lys-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Ser-Pro-Pro-Lys-Asp-OH,作用：促皮肤变黑（两栖类、爬行类变色）,-MSH,活性最强,=1/10,ACTH=1/100,3,、新药开发增加点,-,促黑细胞激素（,MSH,）,活性部位,17/35,二、垂体中前叶肽,MSH,相关药品开发,-MSH,是新一类抗炎和免疫调整药品（与中枢神经系统相关）,-MSH,系统或局部用药对接触性皮炎，视觉炎症以及风湿性关节炎，哮喘有治疗效果。,C,端三肽,KPV,（,Ac-,-MSH(1113)-NH,2,),尤其是,Ac-Dlys 11,D-Val 13,-MSH(1113)-NH,2,活性最强。,L-Pro 12,是必须。,机理：调整炎症细胞增殖，活化和迁移，,NF-,B,活化，黏附因子和趋化因子受体表示。,美拉诺坦,是,-MSH,缩短到环肽（内酯）,治疗阳痿（也包含女性性冷淡）,Palatin Technologies,，,PT-141,.8.12,期；,.9,a,期,3,、新药开发增加点,-,促黑细胞激素（,MSH,）,18/35,二、垂体中前叶肽,1 MPRLCSSRSG ALLLALLLQA SMEVRGWCLE SSQCQDLSTE SNLLACIRAC,51 KPDLSAETPV FPGNGDAQPL TENPRKYVMG HFRWDRFGRR NGSSSGGGGG,101 GGGAGGKREE EEVAAGEGPG PRGDGVAPGP RQDKRSYSME HFRWGKPVGK,151 KRRPVKVYPN GAEDELAEAF PLEFRRELAG APPEPARDPE APAEGAAARA,201 ELEYGLVAEA EAAEKKDEGP YKMEHFRWGS PPKDKRYGGF MTSEKSQTPL,251 VTLFKNAIVK NAHKKG,序列引自,www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAB32312.1,4,、,POMC,（阿片样肽促黑素促皮质激素原，,pro-opiomelanocortin,）,图,2-4 POMC,一级结构序列,1981,年中西等人确定,266,个氨基酸，,MV=29300,19/35,二、垂体中前叶肽,结构：,1976,年,Li,等人,-LPH,（,61,91,）含有,Met-,脑啡肽,300,倍活性，命名为,-,内啡肽，,-,内啡肽（,-LPH61,76,）；,-,内啡肽（,61,77,）；,-,内啡肽（,61,79,）。,H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-His-Lys-Lys-Gly-Gln-OH,生理和药理作用,镇痛,在特定位点针灸引发内啡肽产生（在脊髓液中发觉大量该肽产生）,5,、内啡肽及相关肽,图,2-5.,-,内啡肽结构,20/35,二、垂体中前叶肽,结构：猪 牛,H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH 3,4 1,H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH 1 4,活性检测：,抑制 豚鼠回肠平滑肌电刺激收缩,小白鼠输精管壁刺激收缩反应,甩尾测试法；夹疼测试等,脑啡肽,RIA,法,吗啡受体结正当,6,、脑啡肽及对应多肽,Met,脑啡肽三维结构图,21/35,二、垂体中前叶肽,结构与活性关系：,镇痛活性 脑室注射呈,1/300,吗啡活性（皮下、静脉无效）,（预防脑啡肽,A,和,B,水解）,Tyr,1,酚基与活性关系大,Gly,2,改为,D-Ala,后活性大增,Gly,3,修饰后活性降低,Phe,4,与活性相关,Met,5,，,Leu,5,主要，但可修饰改变,6,、脑啡肽及对应多肽,如：强度,吗啡,1,D-Ala2,Mephe4,Met(o)-ol5 64,Tyr-D-Met(o)-Gly-MePhe-ol 91,FK33824 1000,22/35,（二）,6,、脑啡肽及对应多肽,脑啡肽相关肽和其前体,脑啡肽相关肽阿片肽（,EOP,，,Opioid Peptides,），主要包含脑啡肽、内啡肽和强啡肽,1.,鸦片样促黑素促皮质激素前体产物,-,内啡肽,-,内啡肽,-,内啡肽,2.,脑啡肽原前体产物,（,Pro-proenkephalin products,）,Met-,脑啡肽,Leu-,脑啡肽,Met-,脑啡肽,-Arg,6,Met-,脑啡肽,-Lys,6,Met-,脑啡肽,-Arg,6,-Phe,7,Met-,脑啡肽,-Arg,6,-Phe,7,-Leu,8,表,2-3,阿片肽,23/35,（二）,6,、脑啡肽及对应多肽,接上表,2-3,阿片肽,2.,脑啡肽原前体产物,（,Pro-proenkephalin products,）,Metorphamine,肽,1,肽,E,BAM-12P,BAM-20P,BAM-22P,肽,F,肽,B,3.,强啡肽原前体产物,（,pre-prodynorphin products,）,Leu-,脑啡肽,-,Arg,6,-,新,-,内啡肽,-,新,-,内啡肽,强啡肽,32,强啡肽,A,24/35,（二）,6,、脑啡肽及对应多肽,3.,强啡肽原前体产物,（,pre-prodynorphin products,）,强啡肽,B,强啡肽,1,8,Leu-,吗啡,4.,其它内源性阿片肽,Kyotorphin,Dermorphin,Humoral,内啡肽,Anodynin,非肽吗啡样物质,5.,外源性阿片肽,-Casomorphin,Morphiceptin,接上表,2-3,阿片肽,25/35,（二）,6,、脑啡肽及对应多肽,脑啡肽相关肽和其前体,前体主要有三种,ACTH-,-LPH,脑啡肽原前体,A,脑啡肽原前体,B,MAWQGLVLAACLLMFPSTTADCLSRCSLCAVKTQDGPKPINPLICSLQCQAALLPSEEWERCQSFLSFFTPSTLGLNDKEDLGSKSVGEGPYSELAKLSGSFLKELEKSKFLPSISTKENTLSKSLEEKLRGLSDGFREGAESELMRDAQINDGAMETGT LYLAEEDPKEQVKRYGGFLRKYPKRSSEVAGEGDGDSMGHEDLYKRYGGFLRRIPKLKWDNQKRYGGFLRRQFKVVTRSQEDPNAYSGELFDA,1,61,121,181,241,图,2-6.,脑啡肽原前体,B,结构,（,Proenkephalin-B preproprotein,）,Homo sapiens,序列数据起源：,www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/300116234,26/35,二、垂体中前叶肽,7,、脑啡肽受体及克隆大战,受体最少有三种：,、,、,、,、,欣快感与成瘾性,G-,蛋白偶联受体,上世纪,90,年代克隆大战（巴士德研究所，美国大学）,图,2-7.,-,阿片受体立体结构,27/35,二、垂体中前叶肽,8,、新药开发与奇考诺肽发觉,发觉：食鱼海洋蜗牛天然肽,结构三个二硫桥段,25,个氨基酸酰胺,优缺点：,强力镇痛，不上瘾,鞘内注射，特殊装置,研究课题：改为静注或肌肉注射,图,2-8.,奇考诺肽结构,28/35,三、脑垂体前叶肽,1,、生长激素（,hGH,）,不一样起源,GH,分子量不一样，结构差异大。,hGH,由,191,个氨基酸残基组成（,Mr,：,21000,），由一条肽链组成。牛,GH,由,396,个氨基酸残基组成（,Mr,：,46000,）,不一样肿瘤,GH,结构不一样，但有一部本序列相同。但牛,GH,对人体无效。,结构，见下列图,29/35,图,2-9,生长激素一级结构图,30/35,三、脑垂体前叶肽,1,、生长激素（,hGH,）,作用：,刺激骨及软骨合成,促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素,促进粘多糖及胶原合成,影响代谢，影响体重增加,相关疾病：,幼年不足,矮小症,幼年过多,巨人症,成年过多,肢端肥大症,31/35,巨人症,侏儒症,生长,激素,32/35,三、脑垂体前叶肽,1,、生长激素（,hGH,）,临床应用：垂体性侏儒症、烧伤,（？骨折，创伤性溃疡，肌肉萎缩）,药品发展：微球 长期有效,口服制剂（,Oral sprays,无效？）,合成：基因重组,图,2-10,重组,DNA,过程示意图,33/35,三、脑垂体前叶肽,2,、其它几个主要蛋白质激素,催乳激素,（,Prolactin/Luteotropic Hormone,）,199,个氨基酸残基（,3,对,S-S,）,刺激乳腺分泌乳汁,刺激黄体分泌孕酮,促甲状腺激素（,TSH,）：刺激甲状腺分泌,促黄体生成激素（,LH,）：,促进液泡发育成黄体、排卵、分泌雌激素,促进睾丸间质细胞发育，促进睾酮合成份泌，促精子合成,促卵泡激素（,FSH,）,刺激卵巢发育，促进卵泡成熟，产生卵子,刺激睾丸发育，产生精子,34/35,FSH,、,LH,和,TSH,化学本质：糖蛋白,结构共性：由,、,亚基组成，,-,链结构相同，,-,链结构不一样，不一样生理活性由,-,链决定。,35/35,