高尔基体蛋白73（GP73）对慢性肝病的诊断价值.pdf

早期诊断并准确评估肝脏炎症和纤维化程度对慢性肝病的治疗干预及预后尤为重要。本文通过回顾高尔基体蛋白（）与肝癌、肝纤维化及肝脏炎症的诊断、预后方面的研究，归纳总结了目前 对于慢性肝病的诊断效能。分析表明除了与肝癌有关外，与肝纤维化程度及预后密切相关，也可较好地反映肝脏炎症损伤。与其他血清标志物联合，可提高慢性肝病的无创诊断效能。关 键 词：肝疾病；高尔基体基质蛋白质类；诊断基 金 项 目：国家自然科学基金（，）；上海市临床重点专科建设项目（）；上海市科学技术委员会启明星计划扬帆专项（）；上海中医药大学预算内项目（）（），（，；，；，）：，（：）：（），：；：（，）；（）；（）；（）各 种 原 因 引 起 的 慢 性 肝 病 严 重 危 害 人 类 健 康，因此 早 期、有 效 诊 断 评 价 肝 脏 炎 症、肝 纤 维 化，进 行 有 效干 预 及 监 测 可 减 少 肝 硬 化 并 发 症 和 肝 细 胞 癌（）等 终 末 期 肝 病 的 发 生。高 尔 基 体 蛋 白（，）是 一 个 位 于 高 尔 基 体 腔 面 的 相 对 分 子量 为 的 跨 膜 蛋 白，又 称 为型 高 尔 基 体 膜 蛋 白和 高 尔 基 体 膜 蛋 白。该 蛋 白 最 初 由等在 成 人 巨 细 胞 肝 炎 患 者 肝 细 胞 衍 生 的 多 核 巨 细 胞 中发 现。在 一 些 胆 囊 癌、前 列 腺 癌等 疾 病中 高 表 达，并 在 病 毒 性 或 非 病 毒 性 因 素 引 起 的 慢 性马 杨 青，等高 尔 基 体 蛋 白（）对 慢 性 肝 病 的 诊 断 价 值肝 病 中 表 达 均 上 升，提 示的 变 化 可 能 反 映 疾 病的 变 化。临 床 上 对 于作 为 血 清 标 志 物 的 诊 断效 能 等 问 题 已 开 展 大 量 研 究，发 现 其 与、肝 纤 维化 等 慢 性 肝 病 关 系 密 切。本 文 将 从对 于 诊 断、肝 纤 维 化肝 硬 化 和 肝 脏 炎 症 等 相 关 临 床 研 究进 行 综 述。的 生 物 学 结 构 及 在 肝 组 织 的 表 达 变 化在 正 常 细 胞 中，一 般 在 顺 式 和 内 侧 的 高 尔基 体 中 表 达，由 细 胞 质、跨 膜 和 高 尔 基 体 腔 域 三 个 结构 域 组 成。它 含 有 一 个 疏 水 的端，编 码 一 个 单 一 的跨 膜 结 构 域 并 包 含 一 个 信 号 肽 酶 裂 解 位 点；还 有 一 个端，包 含 五 个 糖 基 化 位 点、一 个结 构 域 和 一 个 酸尾，该 螺 旋 结 构 域 能 够 参 与 蛋 白 质 之 间 相 互 作 用。的 基 因 位 于 染 色 体位，总 长 度 为 ，包 含 一 个 独 特 的 开 放 阅 读 框 架（），编 码个 氨 基 酸，。研 究表 明，的端 结 构 域是 表 达 的 主 要 结 构 域。生 理 情 况 下，在 结 肠、支 气 管、肾 脏、前 列 腺等 上 皮 细 胞 中 优 先 表 达。在 正 常 肝 脏 中，一般 在 胆 管 上 皮 细 胞 内 表 达，绝 大 多 数 肝 细 胞 不 表 达；病 理 状 态 下 则 相 反，主 要 在 肝 细 胞 中 可 见，胆 管 上 皮细 胞 变 化 不 明 显。在 肝 癌 进 展 阶 段，可 促 进 肝 癌 细 胞 的 增 殖及 转 移。细 胞 因 子 如 、等，在的 表 达 中 起 调 控 作 用。在 细 胞 系 中 能 够 抑 制的 表 达，能 够 提 高的 表达，但 在和细 胞 系 中 没 有 观 察 到 一 致的 变 化，这 可 能 与 细 胞 的 遗 传 背 景 不 同 有 关。等发 现 活 化 的 肝 星 状 细 胞 是的 主 要 来源 细 胞，胰 岛 素 样 生 长 因 子结 合 蛋 白（）可 以 激 活 肝 星 状 细 胞 并 促 使 其 分 化、转 移。体外 实 验 敲 除时，水 平 也 同 步 下 降，提 示纤 维 化 时的 升 高 表 达 可 能 与相关。等通 过 腺 病 毒 模 型 推 测 早 期 腺 病毒 基 因 功 能 可 能 调 控的 表 达。在 肝 脏 炎 症 变 化中，等发 现 存 在 两 种 调 控 肝 细 胞 内水平 的 机 制：一 种 由 急 性 肝 细 胞 损 伤 肝 引 起，急 性 肝 炎引 起 的水 平 上 调，随 着 炎 症 的 解 决水 平 又恢 复 正 常，该 过 程 通 常 可 逆；另 一 种 则 是 在 慢 性 肝 病 中，进 行 性 的 组 织 重 塑 和 纤 维 化 是表 达 的 触 发 因 素，与 信 号 途 径 诱 导 有 关。此 外，在 糖、脂 肪 代 谢 方 面 也 起 着 一 定 作用。在等对 严 重 急 性 呼 吸 综 合 征 冠 状 病 毒型 与 血 糖 水 平 关 系 研 究 中 发 现水 平 与 血 糖 水 平同 步 升 高，并 且通 过 信 号 通 路 刺 激肝 脏 糖 异 生。还 能 激 活促 进 脂 肪 的 生成。目 前 已 发 现与 多 种 肝 脏 疾 病 病 理 变 化有 关，其 调 控 机 制 涉 及 、及 等 炎 症 相 关 通 路。与诊 断诊 断 及 高 危 人 群 筛 查 方 法 有 血 清、异常 凝 血 酶 原 及 超 声、等 影 像 学 手 段。但 是有 一 定 局 限 性：约肝 癌 患 者水 平 正常，对 早 期敏 感 度 仅 ，肝 炎 也 可出 现升 高。在 肝 脏 肿 瘤 和 肝 外 恶 性 肿 瘤 都 有 升 高，但在患 者 中 血 清 水 平 升 高 最 显 著，可 作 为的血 清 标 志 物。对 于诊 断 的 受 试 者 工作 曲 线 下 面 积（）为，则 为，同 时 其敏 感 度（）和 特 异 度（）均 优 于。与 肝 硬 化 患 者 相 比，早 期患 者 血 清水 平 中 位 数 为 个 相 对 单 位，而 肝 硬 化 患 者 只 有 个 相 对 单 位；相 较 于，对 于 区 分 肝 硬 化 和 早 期具 有 更 高 敏 感度，提 示 其 在 肝 硬 化 进 展 至的 早 期 阶 段 可作 为 监 测 标 志 物。不 仅 如 此，对患 者 肝 切除 术 后 预 测 肿 瘤 的 复 发 以 及 术 后 并 发 症 的 发 生 也 有一 定 价 值，。另 一 些 研 究 发 现 联 合 其 他 血 清 标 志 物 要 比单 独 应 用对的 检 测 效 能 更 高。当阴 性时，组的 表 达 水 平 要 高 于 非组 和 健 康组，诊 断 特 异 度 为；当 和联 合 诊断 时，敏 感 度 和 准 确 度 则 高 于 单 独 检 测 结 果。然 而 也 有 研 究 认 为优 于，如 董 美 衬等分 析 了、和对 于的 诊断 效 能，其分 别 为、和，诊 断 效 能 最 高 的 仍 是。另 一 项 研 究中诊 断相 较 于并 无 优 势（：，）。等比 较患 者 和 肝 硬化 患 者 血 清水 平，其 中 位 浓 度 分 别 为 和 （），没 有 明 显 差 异。因 此，目 前 对于是 否 能 作 为 诊 断的 标 志 物 尚 存 在 争议。等发 现的 异 常 表 达 主 要 出 现在 有 肝 硬 化 背 景 的患 者 肝 脏 组 织 中；切 除 肿 瘤临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，后，水 平 保 持 不 变 而急 剧 下 降。作 为的 诊 断 标 志 物 时，存 在 肝 硬 化 等 混 杂 因 素 影 响，其诊 断 价 值 尚 有 争 议（表）。与 肝 纤 维 化肝 硬 化 诊 断肝 脏 活 检 是 评 估 检 测 纤 维 化 和 肝 硬 化 的“金 标准”，但 存 在 创 伤 性 与 抽 样 误 差 等 局 限 性。无 创 肝 纤维 化 指 标 如、和 肝 脏 硬 度 测 量 近 年 应 用较 多，但 存 在 特 异 性 等 局 限。与 肝 纤 维 化 严 重 程 度 高 度 相 关，从 慢 性 肝炎 到 肝 硬 化，乃 至 失 代 偿 期、阶 段，表 达 水平 逐 渐 升 高，以 肝 组 织 学 为 诊 断 标 准，血 清可 区 分 显 著 纤 维 化、严 重 纤 维 化 和 肝 硬 化，有 诊 断肝 纤 维 化 的 价 值。此 外 多 变 量 分 析 得 出水 平 还能 够 预 测 失 代 偿 事 件 发 生，。作 为 儿 童 纤 维 化 标 志 物 也 很 有 前 景。等在 对 儿 童 肝 纤 维 化 的 研 究 中 对 比和发 现，岁 以 下 患 者 血 清诊 断 显 著 纤 维 化 优 于：（：）（：），且 可 以 区 分 明 显 的 炎 症 和无轻 度 炎 症。对 于 不 同 病 因 引 起 的 肝 纤 维 化肝 硬 化，均 有较 好 的 诊 断 效 能。王 鹏 飞 等研 究 发 现诊 断 丙型 肝 炎 代 偿 期 肝 硬 化 优 于、及，并 且联 合 诊 断 效 能 更 高。一 项 大 样 本 队 列 研 究提 示 对于 不 同 病 因 引 起 的 肝 硬 化，包 括 慢 性 乙 型 肝 炎（）、慢 性 丙 型 肝 炎（）、非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病（）、自 身 免 疫 性 肝 病（）等，显 示 出 较 好 的 诊 断 价值，但 在 诊 断 酒 精 性 肝 硬 化 时，仅 为。除 酒 精 性 因 素 外，对 于 其 他 各 种 因 素 引 起 的 肝 硬化，都 表 现 出 了 良 好 的 诊 断 效 能（表）。但 纤 维化 与 炎 症 往 往 并 存 且 相 互 影 响，对 于 肝 纤 维 化的 诊 断 效 能 是 否 受 炎 症 或 其 他 因 素 影 响 仍 未 知，此 外在 纤 维 化 进 展 过 程 中 与 纤 维 化 严 重 程 度 的 高 度相 关 性 及 其 参 与 的 机 制 还 有 待 进 一 步 研 究。与 肝 脏 炎 症 诊 断临 床 上 常 通 过 血 清、总 胆 红 素、白 蛋 白等 血 清 标 志 物 来 评 估 肝 损 伤 程 度，但 存 在 敏 感 性 等 局限 性。与 肝 脏 炎 症 明 显 相 关。等对正 常 或 轻 度 升 高 的患 者 进 行 血 清水 平 分析 得 出，预 测 肝 脏 炎 症 的为，高 于预 测 纤 维 化 的。等研 究 发 现，水平 与患 者 的 肝 脏 炎 症 等 级 和 纤 维 化 阶 段 呈 正相 关，尤 其 在水 平 正 常 的 患 者 中，水 平 仍可 检 测 到 显 著 升 高，且 与 病 毒 复 制 无 关，说 明要 比更 为 敏 感；通 过 多 元 回 归 分 析 确 定 血 清是 预 测 肝 脏 炎 症 和 纤 维 化 的 唯 一 独 立 因 素。另一 项 回 顾 性 队 列 研 究证 实，在 的患 者 中 可 作 为 中 度 肝 脏 坏 死 性 炎 症 的 辅 助 生物 标 志 物，由、和共 同 组 成 的模 型显 著 提 升 了 诊 断 肝 脏 炎 症 的 准 确 性。与联合 使 用 对 于 诊 断 中 度 及 以 上 肝 损 伤 的患 者 准 确性 更 高。对 酒 精 性 肝 病 的 研 究 发 现水 平 与 病 理 学 改变，如 肝 脂 肪 变 程 度 基 础 上 炎 症 程 度、肝 纤 维 化 分 级可 能 存 在 联 系，而 当 仅 存 在 单 纯 脂 肪 变 性 时，二 者 并表血 清用 于诊 断 的 研 究 报 道 第 一 作 者年 份研 究 对 象例 数敏 感 度（）特 异 度（）阳 性 预测 值（）阴 性 预测 值（）值等 肝 硬 化个 相 对 单 位等早 期 肝 硬 化个 相 对 单 位包 永 星 等早 期 肝 硬 化 等阴 性 的等 非个 相 对 单 位等 非 肝 硬 化 肝 硬 化 有 无 肝 硬 化 背 景 的等 肝 硬 化 等 非个 相 对 单 位马 杨 青，等高 尔 基 体 蛋 白（）对 慢 性 肝 病 的 诊 断 价 值无 相 关 性。目 前 评 估 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎（，）患 者 肝 脏 坏 死 性 炎 症 的血 清 标 志 物 相 对 罕 见。等在患 者 中发 现，与 坏 死 性 炎 症 严 重 程 度 高 度 相 关，可 以 识别 肝 脏 坏 死 性 炎 症 分 期，尤 其 是 中、重 度 炎 症 活 动 期，特 异 度 更 高。这 与等研 究 结 果 一 致。因此，血 清有 可 能 作 为 反 映患 者 肝 脏 坏 死炎 症 的 介 质。在 自 身 免 疫 性 肝 炎（）患 者 中，与 坏 死 性 炎 症 的 严 重 程 度 密 切 相 关，预 测 中 重 度 坏 死炎 症 的分 别 为 和。此 外，在 原 发 性胆 汁 性 胆 管 炎（）患 者 中，血 清识 别 中 重 度坏 死 炎 症 的 能 力 优 于。总 之，不 同 病 因 引 起的 肝 脏 炎 症 与水 平 均 显 示 出 了 高 度 相 关 性 和 诊断 效 能（表）。小 结参 与 肝 脏 的 多 种 病 理 生 理 过 程，可 通 过 其血 清 中 含 量 变 化 协 助 诊 断 肝 癌、肝 纤 维 化 及 肝 炎 等，与 其 他 指 标 联 合 应 用 可 提 高 诊 断 准 确 性，减 少 对 于 肝组 织 病 理 诊 断 的 依 赖，并 为 慢 性 肝 病 的 疗 效 评 价 与 预后 评 估 提 供 了 一 种 新 方 法。但 是 血 清用 于 肝 纤维 化 的 评 价 时，如 何 避 免 炎 症 等 因 素 的 影 响，其 在 肝脏 炎 症、纤 维 化 及 其 癌 变 过 程 中 的 作 用 机 制 等 问 题 有待 进 一 步 研 究，以 促 进在 肝 脏 疾 病 的 诊 断 应 用。表血 清用 于 肝 纤 维 化 与 肝 硬 化 诊 断 的 研 究 报 道 第 一 作 者年 份研 究 对 象例 数敏 感 度（）特 异 度（）阳 性 预测 值（）阴 性 预测 值（）值等肝 硬 化个 单 位等肝 硬 化 失 代 偿 期 肝 硬 化 鲁 凤 民 等代 偿 期 肝 硬 化 代 偿 性 肝 硬 化 代 偿 期 肝 硬 化代 偿 期 肝 硬 化代 偿 期 肝 硬 化代 偿 期 肝 硬 化其 他 原 因 代 偿 期 肝 硬 化病 毒 性 肝 炎 肝 纤 维 化（）肝 纤 维 化（）肝 纤 维 化（）王 鹏 飞 等代 偿 期 肝 硬 化 表血 清用 于 肝 炎 诊 断 的 研 究 报 道 第 一 作 者年 份疾 病 类 型例 数敏 感 度（）特 异 度（）阳 性 预测 值（）阴 性 预测 值（）值等 等（）姚 明 解 等（）冯 志 刚 等酒 精 性 肝 病等（）等等（）（）临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，利 益 冲 突 声 明：本 文 不 存 在 任 何 利 益 冲 突。作 者 贡 献 声 明：马 杨 青 负 责 数 据 收 集、撰 写 论 文；范 海纳、孙 鑫 参 与 论 文 修 改；刘 成 海 负 责 拟 定 写 作 思 路，指导 撰 写 文 章 并 最 后 定 稿。参 考 文 献：，；，；，（），（）：中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会 肝纤维化诊断及治疗共识（年）临床肝胆病杂志，（）：，（）：（），（）：刘星雨，范正军，周闯，等 高尔基体蛋白 和 在胆囊癌中的表达及临床意义 实用医学杂志，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：马玲玉，甄一宁，罗云萍，等 在小鼠肝纤维化肝组织中的表达及机制 基础医学与临床，（）：，：，（）：，（）：，（）：（），（）：国家卫生健康委办公厅 原发性肝癌诊疗指南（年版）临床肝胆病杂志，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：包永星，杨颖，赵化荣，等 高尔基体蛋白 对早期肝癌的诊断价值及临床意义 中华肿瘤杂志，（）：，马 杨 青，等高 尔 基 体 蛋 白（）对 慢 性 肝 病 的 诊 断 价 值 ，（）：，（）：董美衬，白晶，刘海顺，等 血清、及 联合检测在原发性肝癌的诊断价值 标记免疫分析与临床，（）：，（）：崔琦，董延娥，霍云龙，等 血清、联合检测在原发性肝癌诊断中的应用 中国医科大学学报，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：鲁凤民 肝细胞癌的血清学诊断 挑战与希望同在临床肝胆病杂志，（）：，（）：，：，（）：，（）：王鹏飞，刘树红，钱相君，等 血清高尔基体蛋白 对丙型肝炎肝硬化的诊断价值研究 中华肝脏病杂志，（）：，（）：鲁凤民，张芸 血清高尔基体糖蛋白 在肝硬化诊断中的应用及其相关机制 中华肝脏病杂志，（）：，（）（），（）：，（）：，（）：姚明解，王雷婕，关贵文，等 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