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移植前沿核因子 E2 相关因子 2 在肾缺血-再灌注损伤中的作用李晓凤张国欣杨开银张凌云【摘要】肾缺血-再灌注损伤（RIRI）是导致急性肾损伤（AKI）最主要的原因，常见于外科手术、严重创伤、休克和药物性肾损伤中。目前仍然缺乏有效的治疗手段应对 RIRI。氧化应激是 RIRI 主要的病理损伤机制，核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）是抗氧化应激反应的关键转录因子，可激活与氧化还原和解毒相关的各种细胞保护基因。近年来研究表明，Nrf2 可通过调节氧化应激、炎症反应、细胞凋亡以及细胞自噬等途径，在 RIRI 的防治中发挥保护作用。因此，本文围绕 Nrf2 的结构及其生物学功能、Nrf2 相关信号通路及 Nrf2 在 RIRI 发生发展中的作用及可能机制进行综述，以期为 RIRI 的预防和治疗提供新的思路。【关键词】肾移植；核因子 E2 相关因子 2；缺血-再灌注损伤；急性肾损伤；氧化应激；炎症反应；细胞自噬；细胞凋亡【中图分类号】R617,R329.2【文献标志码】A【文章编号】1674-7445（2023）05-0004-06Effect of nuclear factor E2-related factor 2 on renal ischemia-reperfusion injury Li Xiaofeng*,Zhang Guoxin,Yang Kaiyin,Zhang Lingyun.*First Clinical Medical College of Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou 730000,ChinaCorresponding author:Zhang Lingyun,Email:【Abstract】Renal ischemia-reperfusion injury(RIRI)is the main cause of acute kidney injury(AKI),whichcommonlyoccursinsurgery,severetrauma,shockanddrug-inducedkidneyinjury.Atpresent,effectivetreatmentforRIRIisstilllacking.OxidativestressisthemajorpathologicalinjurymechanismofRIRI.NuclearfactorE2-relatedfactor2(Nrf2)isthekeytranscriptionfactorofanti-oxidativestressresponse,whichmayactivatevariouscytoprotectivegenesrelatedtoredoxanddetoxification.RecentstudieshaveshownthatNrf2mayplayaprotectiveroleintheprotectionandtreatment of RIRI by regulating oxidative stress,inflammation,cell apoptosis and autophagy,etc.Consequently,thestructureandbiologicalfunctionofNrf2,relatedsignalingpathways,itsroleintheincidenceanddevelopmentofRIRIandpotentialmechanismwerereviewedinthisarticle,aimingtoprovidenovelideasforthepreventionandtreatmentofRIRI.【Key words】Kidney transplantation;Nuclear factor E2-related factor 2;Ischemia-reperfusion injury;Acutekidneyinjury;Oxidativestress;Inflammation;Cellularautophagy;Cellapoptosis急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）是外科手术（肾脏手术、心血管手术）、严重创伤、休克、药物性肾损伤以及感染后常见的临床并发症，AKI 在重症监护室中最常见，尤其在老年患者中，发生率超过 50%，与心力衰竭或糖尿病相比，AKI 相关的病死率依然很高1。而肾缺血-再灌注损伤（renalischemia-reperfusioninjury，RIRI）是导致 AKI 最常见的原因，不及时纠正会引起肾组织纤维化，最终发展为慢性肾病（chronickidneydisease，CKD），还会导致心、肺、肝等多器官功能障碍。近年来仍缺乏对DOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023124基金项目：甘肃省自然科学基金（20JR5RA159）；甘肃中医药大学 2023 年度研究生创新创业基金项目 32 号作者单位：730000兰州，甘肃中医药大学第一临床医学院（李晓凤）；甘肃中医药大学基础医学院（张国欣）；甘肃省中医院麻醉科（杨开银、张凌云）作者简介：李晓凤（ORCID：0009-0009-6490-0976），硕士研究生，研究方向为围手术期器官保护，Email：通信作者：张凌云（ORCID：0009-0007-8881-8374），副主任医师，硕士研究生导师，研究方向为围手术期器官保护，Email：第 14 卷第 5 期器官移植Vol.14No.52023 年 9 月Organ TransplantationSep.2023RIRI 病理生理和分子生物学机制的深入研究，已知的机制主要涉及氧化应激、炎症反应、内质网应激、线粒体功能障碍、细胞自噬及细胞凋亡等方面2。其中，氧化应激是主要的病理生理机制，而核因子E2 相关因子 2（nuclearfactorE2-relatedfactor2，Nrf2）是抗氧化应激反应的关键转录因子，参与细胞应对氧化应激的防御机制3。近年来的研究表明，Nrf2 信号通路对于 RIRI 的防护发挥了重要的调控作用。现围绕 Nrf2 在 RIRI 发生发展中的作用及可能机制进行概述，为 RIRI 的预防和治疗提供新的思路。1Nrf2 的结构及其生物学功能1.1 Nrf2 的结构Nrf2 是亮氨酸拉链转录激活因子家族成员，包括 605 个氨基酸，内含 7 个 ECH 相关蛋白同源结构域（Nrf2-ECHhomology，Neh），分别为 Neh17，具有不同的功能 4。Neh1 是小肌腱膜纤维肉瘤（musculoaponeuroticfibrosarcoma，Maf）基因和抗氧化反应元件（antioxidantresponseelement，ARE）结合蛋白的结合位点，在这个区域中，Nrf2 将与Maf 蛋白异二聚化，进而与 DNA 上的 ARE 结合，促进 Nrf2 靶基因的转录。Neh2 是 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1（Kelch-likeECH-associatedprotein1，Keap1）的结合位点，通过泛素化和蛋白酶体降解来调控Nrf2。Neh35 是反式激活结构域，可激活多种细胞保护基因的转录。Neh6 通过与含有-转导重复序列的蛋白质（-transducinrepeat-containingprotein，B-TrCP）的两个结合位点相互作用，增加 Nrf2 泛素化程度，从而负向调控 Nrf2 的稳定性。Neh7 的结合位点与视网膜 X 受体（retinoicXreceptoralpha，RXR）相互作用，从而抑制 Nrf2/ARE 途径并降低ARE 基因的表达5。1.2 Nrf2 的生物学功能Nrf2 主要调控细胞内的抗氧化应激反应、炎症反应、细胞自噬及细胞凋亡等多个信号通路，来减轻对组织的损伤6-7。在伤口修复过程中，Nrf2 激活后可刺激上皮细胞的增殖和迁移8。另外，Nrf2 的激活是癌症的标志，也是潜在的癌症治疗靶点9。最近的研究表明，Nrf2 通过调控下游通路，在铁死亡中发挥重要作用。Nrf2 在抗铁死亡中扮演着负调控的角色，从不同角度协调细胞的抗铁死亡能力10。总之，Nrf2 是一个非常重要的细胞保护因子，能够调节细胞内的氧化应激和毒物代谢反应，具有广泛的生物学功能。2Nrf2 相关信号通路在细胞暴露于亲电试剂或活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS）时，Keap1 的氨基酸残基会被氧化或修饰，从而改变它与 Nrf2 的结合能力，使Nrf2 逃脱 Keap1 的限制进入细胞核与 ARE 结合，在特定的 DNA 序列上结合并启动一系列抗氧化应激基因的转录，如超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、血红素加氧酶-1（hemeoxygenase-1，HO-1）以及烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸：醌还原酶-1（nicotinamideadeninedinucleotidephosphate:quinoneoxidoreductase-1，NQO1）等，通过抑制氧化应激减轻组织损伤11。此外，Keap1 的改变还可以影响 Nrf2 的泛素化。Keap1 通过与 Cullin3（Cul3）和 RINGbox 蛋白（RBX1）等泛素连接酶复合物相互作用，促使Nrf2 的泛素化和降解。然而，当 Keap1 的结构被改变时，Keap1-Nrf2 复合物的形成受到抑制，Nrf2 的泛素化程度降低，从而增加了 Nrf2 的稳定性。改变Keap1 的结构和功能，以及调控 Nrf2 的释放和泛素化，对于维护细胞内氧化平衡、防止炎症反应和保护细胞免受氧化损伤至关重要12-13。除了 Keap1 之外，还有其他因素在调节 Nrf2 的活性和稳定性方面也在不断研究中。一些蛋白激酶，如磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（proteinkinaseB，Akt）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信号通路，也被发现能够影响 Nrf2 的功能。这些激酶可以通过磷酸化 Nrf2，改变其结构和定位，或通过其他方式调节 Nrf2 的转录活性。调节这些激酶的活性可以影响 Nrf2 介导的抗氧化应激反应，从而影响细胞的氧化状态和抵抗能力14。核因子（nuclearfactor，NF）-B 进入细胞核后可以与Nrf2 基因的启动子结合，并抑制 Nrf2 的转录活性，减少 Nrf2 介导的抗氧化应激基因的表达15。此外，一些微小 RNA（microRNA，miRNA，miR）可以直接或间接调节 Nrf2 的表达，从而影响 Nrf2 信号通路的活化，不同的 miRNA 在各环节中发挥不同的作用16-17。总之，Nrf2 信号通路的调节机制是一个复杂的网络，涉及多个蛋白质、多种信号通路的相互作用第 5 期李晓凤等核因子E2相关因子2在肾缺血-再灌注损伤中的作用657 和调节。对这些调控机制的研究有助于深入了解Nrf2 的功能和调控网络，为相关疾病的治疗提供新的靶点和策略。3Nrf2 在 RIRI 中的保护作用及机制在 RIRI 中，缺氧和营养不足会引起肾小管细胞内三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）水平下降，细胞骨架和细胞间连接的结构发生变化，导致肾小管细胞的坏死和凋亡，与此同时，炎症反应也会被激活，进一步加重肾损伤。在应激状态下，Nrf2 被激活后可以调节一系列与氧化应激反应、炎症反应、细胞凋亡和细胞自噬等相关的基因表达，从而对RIRI 产生多方面的防治作用，但这种应激性激活不足以减轻肾损伤，因此若将 Nrf2 作为治疗靶点，进一步激活或上调其表达可能有助于减轻损伤。3.1 抑制氧化应激反应在 RIRI 中，由于氧供不足，可直接破坏线粒体偶联，从而导致氧化呼吸链中的电子传递异常，引起 ATP 生成障碍，进一步造成 ROS 在细胞内的蓄积，引发氧化应激反应，加重肾损伤。Nrf2 在RIRI 时可以通过激活抗氧化基因的表达，进而促进抗氧化酶的合成和释放，如 SOD、CAT、HO-1 等，这些酶可以清除自由基、过氧化物和其他氧化物，减轻细胞受到的氧化损伤，从而减轻肾损伤。研究表明，激活 Nrf2/HO-1 通路介导的抗氧化作用可以减轻 RIRI18。而调节 miR-450b-5p/Nrf2 轴可以提高Nrf2 及其依赖性抗氧化酶的表达水平，降低细胞内ROS 和诱导型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase，iNOS）表达水平，对 RIRI 诱导的氧化损伤具有保护作用16。因此，Nrf2 发挥的抑制氧化应激反应在 RIRI 中至关重要。3.2 抑制炎症反应在 RIRI 中，炎症反应也会得到加强，导致炎症细胞浸润和炎症因子释放。Nrf2 可以抑制炎症因子的产生，如肿瘤坏死因子（tumournecrosisfactor，TNF）-、白细胞介素（interleukin，IL）-1 和 IL-6等，同时可以促进抗炎因子的产生，如 IL-10 等，从而减轻炎症反应对肾脏的损害。在缺血诱导的炎症损伤中，NOD 样受体蛋白 3（NOD-likereceptorprotein3，NLRP3）炎症小体扮演了重要角色。Su 等19研究发现，Nrf2 基因敲除小鼠中 Nrf2 及其靶基因 HO-1 的蛋白表达水平在RIRI 后显著下调；相反，NLRP3 及其衔接子凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingaCARD，ASC）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteinylaspartatespecificproteinase，Caspase）-1和 IL-1 的表达水平上调。表明 RIRI 可能诱导Nrf2 基因敲除小鼠 NLRP3 炎症小体的激活，即Nrf2 对 RIRI 中 NLRP3 炎症小体活化具有抑制作用，进而对缺血-再灌注导致的肾脏组织损伤和功能障碍起到保护作用。此外，Nrf2 信号通路的抗炎作用还可能与 NF-B 和 MAPK 等信号通路有关。有研究发现，Nrf2 通过抑制 NF-B 和 MAPK 的激活，降低炎症因子的产生和炎症反应的发生。黄霖等20研究发现，莱菔硫烷（sulforaphane，SFN）可以增加Nrf2 的表达，抑制磷酸化 NF-B 抑制蛋白（inhibitorofNF-B，IB）的表达，进而抑制 NF-Bp65 的磷酸化转位进入细胞核，并阻止其启动下游炎症因子如 TNF-、IL-1 和 IL-6 的表达，从而抑制炎症反应，改善小鼠 RIRI。总体来说，Nrf2 信号通路在RIRI 中的抗炎作用为其作为治疗 RIRI 的潜在靶点提供了理论基础。3.3 抑制细胞凋亡细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主有序的死亡，是 RIRI 的重要环节。真核细胞主要通过死亡受体介导的外源性凋亡通路、细胞线粒体介导的内源性凋亡通路等机制发生凋亡21。在 RIRI 中，大量的受损细胞会通过凋亡途径死亡，进而导致肾脏结构改变和功能损伤。牟俊杰等22在 RIRI 大鼠模型中证实淫羊藿苷可通过介导 Nrf2/HO-1信号通路可以抑制细胞凋亡，减轻大鼠 RIRI。此外，激活 Nrf2/HO-1 信号通路可以抑制内质网应激途径和线粒体凋亡途径，从而抑制细胞凋亡。研究发现，内质网应激特异性抑制剂 4-苯基丁酸证实RIRI 引起的焦亡和凋亡部分依赖于内质网应激，且Nrf2/HO-1 信号通路在调节内质网应激中发挥了重要作用，柚皮素已被证实能通过激活 Nrf2/HO-1 信号通路来抑制内质网应激，从而减少细胞焦亡和细胞凋亡的发生，进而减轻 RIRI23。Tang 等24研究发现，沙格列汀可通过激活 Nrf-2/HO-1 信号传导途径，抑制氧化应激和线粒体凋亡途径，从而减轻糖尿病大鼠RIRI。总之，Nrf2 通过多种机制抑制 RIRI 中的细胞凋亡，从而发挥保护作用，这为利用 Nrf2 激活剂治疗 RIRI 提供了重要的理论基础。658器官移植第 14 卷3.4 调节细胞自噬自噬是一种溶酶体降解途径，可分解细胞质成分以进行清除和再利用，细胞自噬作用的调节对于肾脏的保护具有重要作用。自噬可分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。有研究表明，Nrf2 可以激活巨自噬和分子伴侣介导的自噬25。Nrf2 可以调节细胞自噬，从而对 RIRI 发挥保护作用。一方面，Nrf2 能够通过抑制氧化应激反应来保护细胞的自噬过程。在一些病理条件下，ROS 的相对过度积累会破坏细胞稳态，导致氧化应激和线粒体功能障碍，在这个过程中，氧化应激可以促进自噬的形成。而自噬可以通过吞噬和降解氧化物质来减少氧化损伤26。此外，在一些应激情况下，Nrf2 核易位与 ARE 结合后会促进一系列基因转录，增强抗氧化酶的活性以减少 ROS 的产生和氧化应激，从而保护自噬的启动和执行7。另一方面，Nrf2 还能够直接调节自噬相关的基因表达，从而影响自噬。研究表明，蛋白毒性应激诱导的细胞外囊泡调节会增加 p-Nrf2的细胞内水平；热休克诱导的蛋白质毒性也会导致氧化应激反应相关蛋白表达水平升高，包括 HO-1 和NQO1，以及受 Nrf2 调节的关键自噬蛋白 LC3、ATG5 和 ATG7，这些自噬蛋白的增加依赖于 Nrf2 的表达，并受到 Nrf2 敲低的抑制27。通过激活 p62-Keap1-Nrf2 信号通路，尿石素 A 可以缓解氧化应激、促进自噬，从而减轻 RIRI 2 8。总的来说，Nrf2 在 RIRI 中通过多种方式调节细胞自噬的启动和执行，从而发挥肾脏保护作用。因此，针对 Nrf2 及其调节的自噬信号通路可能是治疗 RIRI 的一个重要策略。3.5 抑制铁死亡铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡方式，与细胞内氧化还原反应密切相关，以脂质过氧化堆积和铁代谢障碍为特征。Nrf2 在调控铁死亡中起重要作用。研究发现，Nrf2 可通过多种机制减轻铁死亡损伤。首先，p53 作为肿瘤抑制因子，直接抑制SLC7A11 基因转录，促进铁死亡，而 Nrf2 可以抑制p53 活性，促进细胞存活，减少铁死亡的发生。其次，Nrf2 直接激活 SLC7A11 基因表达，维持细胞内还原环境，减少铁死亡。Nrf2 可上调 HO-1 的表达，减少 ROS 生成，进一步缓解铁死亡损伤。此外，Nrf2 的激活可以促进转录激活因子 3（transcriptionactivatorfactor3，TA3）的表达，TA3 可以直接作用于 SLC7A1 基因启动子，增加 SLC7A1 的表达促进氨基酸转运，减少铁死亡的发生29-30。缺血引起细胞内铁离子的大量释放，产生多种有害效应，包括细胞氧化应激和 DNA 损伤，进而导致细胞死亡。Nrf2 在铁死亡中主要通过下调铁相关蛋白的表达来发挥作用。Nrf2 抑制转铁蛋白受体（transferrinreceptor，TfR）1 的表达，降低了细胞对外源性铁的摄取。此外，Nrf2 还可以促进铁蛋白（ferritin）的表达，减少细胞内游离铁离子的积聚31。Jiang 等32的研究显示，茯苓酸可通过直接或间接激活 Nrf2 来抑制肾脏铁死亡，并上调下游与铁死亡相关的蛋白 GPX4、SLC7A11 和 HO-1 的表达来减轻缺血-再灌注诱导的小鼠 AKI。Huang 等33采用染色质免疫沉淀法验证了 Nrf2 和 SLC7A11 之间的相互作用，发现在褪黑素处理的细胞中，Nrf2 与SLC7A11 启动子的结合显著增强了其启动子活性，而敲低 Nrf2 时，细胞中 SLC7A11 表达显著增加，GPX4 表达显著减少，且给予褪黑素治疗也无法恢复。此外，在 Nrf2 小干扰 RNA 处理的细胞中，缺氧处理后脂质过氧化和铁积累均增加，褪黑素处理未能显著防止这些细胞的铁死亡，表明褪黑素是通过调节 Nrf2/SLC7A11 轴来预防铁死亡损伤。因此，Nrf2 通过调节铁相关蛋白的表达，减少细胞内的游离铁离子水平，从而调节铁死亡的发生，在 RIRI 中发挥保护作用。3.6 其他Nrf2 还可以调节线粒体功能、促进肾脏再生，从而发挥对肾脏的保护作用。肾脏对能量的需求非常高，RIRI 后，肾脏能量代谢紊乱会进一步加重组织损伤。Esteras 等34研究表明，Nrf2 能够上调线粒体的生物能量学和代谢，在增强能量产生的不同途径中发挥重要作用，如调节线粒体的呼吸，促进氧化磷酸化作用，增加细胞内 ATP 的产生；通过促进三羧酸循环过程，增加线粒体底物的可用性，从而促进ATP 的生成。同时，Nrf2 还可通过影响葡萄糖代谢、脂肪酸代谢以及氨基酸分解代谢等代谢途径来影响线粒体功能的调节。在 RIRI 发生后，肾小管上皮细胞往往会发生损伤和凋亡，这可能导致肾脏再生能力的丧失。Hagemann等35研究证实了 Nrf2 活化可以通过诱导细胞周期调节因子 MDM2 来增强肾细胞存活和肾小管修复。Victor 等36指出 Nrf2 的激活可促进伤口愈合，减少第 5 期李晓凤等核因子E2相关因子2在肾缺血-再灌注损伤中的作用659 应激，从而加速细胞增殖和新生血管形成，修复受损组织。4小结近年来的研究结果表明，Nrf2 表达的上调可通过抑制氧化应激、炎症反应和细胞凋亡，调节细胞自噬等途径减轻 RIRI，促进肾脏再生，从而保护肾脏细胞结构和功能的完整性，是 RIRI 的潜在治疗靶点，具有较大的应用前景。但 Nrf2 在 RIRI 中的调节作用及其机制尚不完了解，仍缺乏对 Nrf2 调节作用复杂网络之间相互关系的深入认识，以及 Nrf2 激活剂在 RIRI 中的临床应用价值的深入研究。未来研究可以进一步深入探究 Nrf2 及其相关信号通路在RIRI 中的作用机制，以及开发更加有效的 Nrf2 激活剂和调节方法，为 RIRI 的治疗提供更加有效的手段。参考文献：KELLUMJA,ROMAGNANIP,ASHUNTANTANGG,et al.Acute kidney injuryJ.Nat Rev Dis Primers,2021,7(1):52.DOI:10.1038/s41572-021-00284-z.1NIEUWENHUIJS-MOEKEGJ,PISCHKESE,BERGERSP,etal.Ischemiaandreperfusioninjuryinkidney transplantation:relevant mechanisms in injuryand repairJ.J Clin 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