骨血管及其微环境调控造血和骨稳态的研究进展.pdf

Stomatology):736-741IS7362023年8 月口腔医学第43卷第8 期骨血管及其微环境调控造血和骨稳态的研究进展田炯义1.2.3,陈芊凝13,陈骥？,郑晨曦！摘要造血和骨稳态维持是骨内重要的生理过程,受多种因素调控,其被破坏将导致造血功能障碍、骨质疏松等多种疾病。血管在骨中广泛分布，除了作为运送氧气、营养物质和废物的管道外，还在骨内多种生理病理过程中发挥重要作用。近年来研究发现，骨血管具有不同亚型,其分布和性质各不相同,并形成了特异的血管微环境。骨血管微环境由内皮细胞在内的多种细胞及其分泌的信号分子组成,通过多种方式参与调控骨髓造血和骨稳态维持。本文对骨血管的分布和分型、骨血管微环境的组成以及骨血管及其微环境对造血和骨稳态的调控进行综述，以期加深对骨血管及其微环境的认识，为相关疾病的治疗提供新的思路。【关键词骨血管;H型血管；骨血管微环境；造血；骨稳态中图分类号 R336文献标识码1A文章编号1003-9872(2023)08-0736-06doi10.13591/ki.kqyx.2023.08.013Research progress of bone blood vessels and their microenvironment in regulating hematopoiesis and bone homeostasiTIAN Jiongyi,CHEN Qianning,CHEN Ji,ZHENG Chenxi.(State Key Laboratory of Oral&Maxillofacial Reconstruction and Regenera-tion,National Clinical Research Center for Oral Diseases,Shaanxi International Joint Research Center for Oral Diseases,Department ofOral Histopathology,School of Stomatology,The Fourth Military Medical University,Xian 710032,China)Abstract:Bone is an important organ of the human body,with a variety of functions such as support and protection,and the internalbone marrow tissue is the main hematopoietic site.Hematopoiesis and bone homeostasis maintenance are important physiological proces-ses in the bone,which are regulated by a variety of factors,and its destruction will lead to hematopoietic dysfunction,osteoporosis andother diseases.Blood vessels are widely distributed in the bone and,in addition to being ducts for oxygen,nutrients and waste,alsoplay an important role in a variety of physiological and pathological processes within the bone.Studies in recent years have found thatbone blood vessels have different subtypes with distinct distribution and properties which form specific vascular microenvironment.Thebone vascular microenvironment is composed of a variety of cells and their secreted signaling molecules,such as endothelial cells,which are involved in regulating bone marrow hematopoiesis and bone homeostasis maintenance in a variety of ways.In this paper,thedistribution and typing of bone blood vessels,the composition of bone blood vessel microenvironment,and the regulation of hematopoie-sis and bone homeostasis by bone blood vessels and their microenvironment are reviewed,in order to deepen the understanding of boneblood vessels and their microenvironment,and provide insights for the treatment of related diseases.Key words:bone blood vessel;type H blood vessel;osteovascular microenvironment;hematopoiesis;bone homeostasis骨是人体重要的组成部分，具有运动、支持、保护内脏器官,以及参与造血、代谢调控等多种生理功能。作为一种高度血管化、代谢活跃的组织,骨中分布有广泛的血管网络，满足了骨的高营养需求，同时参与了骨的发育、改建和再生。近年来,研究发基金项目：国家自然科学基金（8 1930 0 2 5、8 2 10 0 96 9）作者单位：1口颌系统重建与再生全国重点实验室，国家口腔疾病临床医学研究中心，陕西省口腔疾病国际联合研究中心，第四军医大学口腔医院组织病理学教研室，陕西西安（7 10 0 32）；2 口颌系统重建与再生全国重点实验室，国家口腔疾病临床医学研究中心，陕西省口腔生物工程技术研究中心，第四军医大学口腔医院种植科，陕西西安（7 10 0 32）；3第四军医大学基础医学院，陕西西安（7 10 0 32）通信作者：陈骥E-mail:郑晨曦E-mail:chenxizheng 现血管在骨中的分布并不是均一的,且具有不同亚型,例如H型血管特异性分布于骨干骺端及骨内膜处,其周围密集分布骨祖细胞，在介导成骨-成血管偶联中具有重要作用。此外，血管内皮细胞与周细胞等多种血管邻近细胞，以及它们的分泌产物共同构成骨血管微环境，通过多种方式调控成骨、造血等重要生理过程2 。本文综述了骨血管的分布和分型，骨血管微环境的组成,以及骨血管及其微环境对造血和骨稳态的调控作用。1骨血管与大多数器官一样,骨血管系统由动脉、静脉和毛细血管组成，氧合血经动脉进入骨组织，通过毛细737田炯义，等血管及其微环境调控造态的研究进展不血管网络汇人静脉,最终经静脉流出骨组织3。其中,毛细血管是极细微的血管,连于动、静脉之间形成网状，是血液与组织之间进行物质交换的主要部位。骨中特异性毛细血管亚型是近年来骨血管领域的研究热点，也是本文的重点介绍内容。根据表面标志物的表达和功能特征，骨髓腔内的毛细血管分为两种亚型：H型和L型4。H型血管表达高水平的血小板内皮细胞黏附因子-1（platelet endothelialcelladhesionmolecule-1,PECAM1/CD31）和内皮黏蛋白（endomucin,Emcn），主要位于干端和骨内膜处,呈柱状排列,并在其远端靠近生长板处相互连接。L型血管表达低水平的PECAM1/CD31和Emcn，广泛分布于骨干的骨髓腔内，呈高度分支的窦状毛细血管网,在干骺端和骨干交界处与H型血管连接形成一个连续的血管网络。血液通过动脉和远端小动脉流人H型毛细血管，在干端和骨干交界处进人L型毛细血管，最终汇人大的中央静脉5。L型血管由于没有动脉的直接供应,其周围高度缺氧，而H型血管周围的氧气供应充足。因此，骨中不同区域的氧分压存在差异,这可能对周围细胞的功能产生重要影响4。此外,与L型血管相比,H型血管周围聚集大量成骨相关转录因子(Os-terix）阳性的骨祖细胞、Runx相关转录因子2（runt-related transcription factor2,Runx2）阳性的早期骨祖细胞和I型胶原（c o l l a g e n t y p e Ia l p h a,Co l l）阳性的成骨细胞，这些细胞协同促进了成骨过程4。成年后，骨髓中的H型血管及成骨相关细胞逐渐减少，骨再生及缺损修复能力也随之下降6 。随着研究的进展，有报道提出了一种新的骨毛细血管亚型E型血管,这是一种在骨发育过程中特定空间和时间才存在的毛细血管亚型7 。E型血管高表达PECAM1/CD31而低表达Emcn，在骨骼快速生长的胚胎晚期和出生后的早期发育阶段主要分布在骨内膜和密质骨中，之后随着年龄增长而显著减少7 。在分子水平上,E型血管的表达谱更接近H型血管,高表达骨形态发生蛋白（bone morphogeneticprotein,BMP)及其他促进成骨的因子,因此具有支持血管周围的Osterix*骨祖细胞并维持成骨的重要功能7 。在骨骼中,不同血管亚型自身及周围环境形成了特异的血管微环境,具有特定的功能,对周围的细胞、组织和器官产生重要影响。因此,对血管及微环境的研究将有助于理解骨的生理和病理过程。2骨血管微环境随着对骨血管的深入研究，发现血管和基质细胞以及其分泌的信号分子组成的骨血管微环境对造血及骨稳态等生理过程的维持至关重要，这种骨血管微环境被称作血管壁。骨血管是目前研究较多的。壁是由其解剖特征和功能特性共同定义的，可以提供一个独特的微环境来支持特定干细胞的生存和功能2 。骨髓中有多个壁，随着三维成像技术、单细胞测序技术、转基因小鼠技术等的发展，人们对骨血管壁细胞组成及功能的认识逐渐深人。2.1内皮细胞内皮细胞构成血管的内壁,参与了血液一组织屏障的形成、血液滤过、血管张力的维持、营养物质的运输和免疫调节等多种生理过程8-9。骨骼系统中的毛细血管内皮细胞具有高度的异质性，可以分为H和L亚型。H型内皮细胞具有丰富的连接蛋白，包括PECAM1/CD31和Emcn，并呈线性排列形成了明显的柱状血管10 。H型血管被Osterix*、Runx2*骨祖细胞和Coll*成骨细胞所包围，在调控成骨-成血管偶联方面具有重要作用4。L型内皮细胞分布于H型血管下游,形成不连续的、有孔的窦状毛细血管网。L型血管周围主要分布造血系细胞,对调控造血起着关键作用5。内皮细胞是骨血管微环境中多种重要细胞因子的来源，包括趋化因子 CXC 配体 12(C-X-C motif chemokine ligand 12,CXCL12）、干细胞因子（stem cell factor,SCF）、BM P和Notch配体等，是造血和成骨过程的关键调控因素1-13。条件性敲除内皮细胞的CXCL12 或 SCF会导致造血干细胞的数量大幅减少，造血稳态的维持受到破坏，表明内皮细胞来源的CXCL12和SCF对于正常造血非常重要11-12 2.2血管周细胞血管周细胞覆盖于内皮细胞外层,其类型与血管亚型有关。在骨髓中,L型血管主要被两种血管周细胞包绕，即瘦素受体（leptinreceptor,LEPR）阳性细胞和CXCL12丰富的网状（CXCL12-abundantreticular,CAR)细胞。大量证据表明，这两种血管周细胞通过分泌SCF、CXCL12 和血管生成素等信号分子在造血调控中发挥关键作用14-15。H型血管则被高表达血小板衍生生长因子受体-（p l a t e l e t-derived growth factor receptor beta,PDGFR-）、神经胶质抗原2（neural/glial antigen2,NG2）和巢蛋白（n e s t i n）的周细胞包绕，这些细胞具有向间充质系分化的潜能3。与H型血管相连的小动脉的周细胞和H血管类似,也高表达PDGFR-和NG2,同时nestin 表达也是阳性16 很多血管周细胞具有间充质干细胞（mesenchy-7382023年8 月第43 卷第8 期口腔医学mal stem cell,MSC)的特征,可以自我更新并且接受信号刺激向成骨、成软骨或成脂细胞等谱系分化，参与骨发育和稳态维持17 。谱系追踪研究表明,在小动脉和H型血管周围发现的nestin*细胞代表早期间充质干细胞和祖细胞，具有产生多种类型细胞的潜能18 。L型血管周围的LEPR*细胞对发育早期骨骼谱系，及成年后脂肪谱系的形成具有重要作用192.3成骨细胞早期的研究发现,造血干细胞和祖细胞（hema-topoietic stem and progenitor cells,HSPCs）在成骨细胞大量存在的骨内膜处富集，并且造血干细胞(hematopoietic stemcell,HSC）被移植后优先分布于骨内膜处2 0 。此外,体外实验发现成骨细胞可以有效提高造血祖细胞的集落形成能力。因此，成骨细胞认为是骨血管微环境的重要组成细胞，具有调控造血稳态的作用2 1。但是,后续研究发现,在成骨细胞内特异性敲除造血关键细胞因子SCF或CXCL12后,HSC的维持以及骨髓造血功能不受影响12,2 2。三维成像实验进一步证实，内源性HSC和成骨细胞没有直接的关联2 3。因此,关于成骨细胞是否是骨血管微环境的重要组成细胞，仍存在很大争议。2.4脂肪细胞在人类衰老过程中，骨髓中脂肪增多,尤其是长骨骨髓中的造血区域逐渐被脂肪组织取代转换为黄骨髓,导致骨髓造血能力下降。进一步研究发现,脂肪细胞分泌的脂联素可以在体外抑制造血细胞增殖,并且脂肪细胞多的骨髓（如小鼠的尾椎中）所含的HSPCs比脂肪细胞少的骨髓（如小鼠的胸椎中)所含的要少2 4。此外,在小鼠接受抑制脂肪生成的过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisomeproliferator-activated receptor,PPAR）拮抗剂的治疗后，骨髓在移植或化疗后恢复得更快2-2 5。这些研究表明,脂肪细胞是HSC的负调控者。但最近的研究发现,骨髓中的脂肪细胞可以通过分泌SCF促进HSC的再生,从而提高造血功能2 6 。因此,脂肪细胞在骨血管壁中的作用及调节机制仍需进一步研究。3骨血管微环境对造血的调控骨血管微环境对造血的调控主要通过维持HSC的生存和功能实现。体外培养的HSC可以通过与内皮细胞共培养来维持自身生存,其中骨血管内皮细胞的作用最显著3。骨髓内皮细胞移植到接受辐照小鼠体内后，可以促进HSC的再生从而提高小鼠的生存率2 7 。此外,血管周细胞在造血干细胞的维持中也发挥重要作用，大部分造血干细胞与LEPR*细胞和CAR细胞存在邻近的位置关系,并且这些细胞的清除会引起HSC数量减少2.2 8 。随后的研究表明，骨血管微环境通过SCF、CXCL12 等多种关键因子维持HSC从而调控造血3.11SCFSCF有可溶型和膜结合型两种存在形式,通过与HSC表面的KIT受体结合，发挥维持造血干细胞功能的关键作用2 9。两种形式SCF都能激活KIT受体传递信号，但在表达可溶型SCF，而缺乏膜结合型SCF的突变小鼠中HSC耗尽，说明膜结合型SCF对于HSC 的维持更为重要30 。研究者进一步利用绿色荧光蛋白标记SCF,证实SCF主要由血管周细胞表达,部分由内皮细胞表达 。随后的条件性敲除实验发现,在成骨细胞或nestin*细胞中敲除SCF，HSC的数量和功能不受影响；在内皮细胞或LEPR+细胞中敲除SCF，骨髓中的HSC部分减少；而在内皮细胞和LEPR*细胞中都敲除SCF后,HSC几乎全部丢失11,31可见，骨血管壁中内皮细胞和LEPR+细胞分泌的SCF对HSC的维持是不可缺少的。3.2CXCL12CXCL12通过激活由HSC表达的CXC-化学因子受体4(C-X-C motif chemokine receptor 4,CXCR4)信号，促进HSC在骨髓中的维持和滞留32 CXCL12或CXCR4全敲小鼠骨髓中的HSC减少，表明HSC的维持需要CXCL1233。通过红色荧光蛋白标记CXCL12,发现CXCL12主要由血管周细胞表达,少量由内皮细胞和成骨细胞表达2 。进一步研究发现从内皮细胞或成骨细胞中特异性敲除CX-CL12,对HSC没有明显影响12 ,而从CAR细胞或LEPR*细胞中特异性敲除CXCL12,会使定居在骨髓中的HSC动员至外周血循环中,表明血管周细胞来源CXCL12对HSC在骨髓中的维持和滞留至关重要 12,2 2 3.3其他因素骨髓中还有很多因子虽然在稳态条件下对于HSC的维持不是必需的，但在损伤后可以调控HSC功能促进造血，包括血管生成素、成纤维细胞生长因子1(fibroblast growth factor 1,FGF1）、FG F2、白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、No t c h 2、多效生长因子（p l e i o t r o p h i n,PT N）等。但目前还不清楚这些因子是否由骨血管壁细胞合成，进一步的研究将有助739.田炯义，等.骨血管及其微环境调控造血和骨稳态的研究进展于发现骨血管微环境调控HSC的新因子,并揭示骨血管壁如何应对损伤及促进再生修复。除了细胞因子的调控作用外，微环境的代谢和理化特征也会对HSC产生影响。有研究发现，大多数HSC驻留在骨髓中相对缺氧的区域,而血窦周微环境在骨髓中氧张力最低34。另一项研究发现，小鼠和人类HSC在缺乏缬氨酸的培养条件下不能增殖，给予小鼠缬氨酸限制饮食,HSC在1周内急剧下降，表明缬氨酸对HSC的增殖和维持是不可缺少的35。这让我们对骨血管微环境有了新的认识,拓宽了该领域的研究范围，将推动未来对该领域更全面的研究。4骨血管微环境对骨稳态的调控除了调控骨髓造血，骨血管微环境还能通过多种方式调节骨代谢并维持骨稳态。如前所述，骨血管特别是H型血管,可以支持成骨相关细胞,如Os-terix*骨祖细胞、Runx2*早期骨祖细胞和Coll成骨细胞，促进骨的发育及再生过程4。此外，骨血管微环境中的多种血管周细胞表现出了MSC 的特征。谱系追踪实验发现，nestin*细胞可以向包括骨祖细胞在内的多种细胞分化,而LEPR*细胞同样具有多向分化潜能，在发育早期优先向成骨系分化，而在成年后向脂肪系分化18-19。Cli1*MSC 是新发现的一种定位于血管周的MSC亚型，被认为是成骨细胞的前体细胞，可以产生大量参与骨的发育和缺损修复过程的成骨细胞36 。笔者团队进一步发现Gli1*细胞与H血管关系密切,其广泛地分布在H血管周围,且随着年龄增加二者同步减少。特异性敲除小鼠骨骼中的Gli1+细胞，骨中H型血管减少,骨量及缺损愈合能力下降，表明Gli1+细胞可能参与H型血管的形成,并在骨形成和再生修复过程中发挥重要作用6 。此外，骨血管微环境中存在多种因子，可以通过参与成骨、破骨及成软骨等多个过程调节骨代谢并维持骨稳态4.1BMPBMP是转化生长因子-（t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c-tor-,TGF-)超家族的一个亚群，主要由骨血管微环境中的内皮细胞合成分泌，具有强大的成骨因子功能,并在脊柱融合术和牙槽增高术等临床应用中得到了证明,其中BMP-2存在于所有血管系统中37-38 。牛毛细血管和人微血管内皮细胞在受到低氧或血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VECF）的刺激后,BMP-2的mRNA和蛋白表达增强促进骨重建3。BMP的促成骨作用主要通过调控Smad信号通路和上调成骨相关基因（如Runx2、O s t e r i x 和Coll）的表达而实现，这一过程同时有助于MSC的成骨分化40 4.2Notch信号之前的研究认为,内皮细胞的Notch 信号抑制组织和器官中的血管生成,如视网膜、斑马鱼胚胎和肿瘤模型中。但在骨血管中,Notch信号具有促进血管生成和调节成骨的功能。DII4是骨血管内皮细胞的关键Notch配体,其与Notch的结合促使内皮细胞分泌Noggin。No g g i n 是BMP家族的抑制剂，可以调节骨祖细胞的募集和分化，促进软骨细胞的肥大和成熟，其可能的分子机制是Noggin可以恢复SOX9的局部表达水平，从而启动软骨一骨转换13,414.3OPG-RANKL-RANK骨保护素（osteoprotegerin，O PG）、核因子kB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-kB,RANK)及其配体（receptor activator of nuclearfactor-kBligand，RA NK L）都是肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，T NF）超家族成员，通过RANKL和RANK的结合以及OPG作为RANKL的拮抗性受体发挥作用，参与调节骨稳态。RANK和RANKL结合后将特定信号传递到细胞内，引起核因子-kB（n u-clearfactor-kB,NF-kB）的活化,活化的NF-kB进一步促进破骨细胞分化，从而增强骨吸收并抑制骨形成42 。在炎症因子的刺激下,内皮细胞分泌OPG竞争性地和RANKL结合，阻止RANKL-RANK的信号传导,从而抑制破骨细胞的生成43。此外,在与破骨细胞前体细胞共培养时，内皮细胞释放的RANKL刺激破骨细胞形成4。最近的一项研究发现,RANKL在H型血管内皮细胞中高度表达，特异性敲除内皮细胞中的RANKL导致骨中一种新的破骨细胞亚型一血管相关破骨细胞（vessel-associatedosteoclasts，VA O s）及总破骨细胞均减少，并且小鼠骨量增加，进一步表明内皮细胞在骨稳态调节中具有重要作用45O除了上述的信号分子，骨血管微环境中还存在多种细胞分子可以调控骨稳态,对骨血管微环境的进一步研究将会帮助我们更好理解骨的生长发育及再生过程,并将为骨代谢过程的调控和骨骼疾病的治疗提供新的策略。5结语血管对于任何器官包括骨都是至关重要的，过去认为血管的作用主要是给骨组织运送氧气及营养740.2023年8 月口腔医学第43卷第8 期物质。近年来，各种骨血管亚型及其微环境的发现开拓了骨血管研究的新方向，使我们认识到了骨血管组成和功能的异质性,以及血管微环境在骨中的重要性。骨中存在多种血管亚型,各种血管被不同血管周细胞覆盖并分泌多种信号分子，形成了特异的血管微环境调控多种重要生理过程。造血过程主要由L型血管微环境调控,微环境中的内皮细胞和血管周细胞可以分泌SCF、CXCL12 及其他细胞因子,促进HSC的维持从而调控造血。骨稳态主要由H型血管微环境调控，微环境可以支持Osterix*骨祖细胞、Runx2+早期骨祖细胞及Coll*成骨细胞等成骨相关细胞,控制具有多向分化潜能的血管周细胞的分化方向，并分泌BMP、No t c h 和RANKL等多种信号分子调控骨代谢过程，从而实现对骨稳态的调控。骨血管微环境对周围的细胞和组织至关重要，深人解析其组成和功能不仅有助于加深我们对机体重要生理过程的理解，也将为贫血、骨质疏松、骨关节炎、类风湿关节炎等血液和骨骼疾病提供新的治疗策略。参考文献1Zhao YF,Xie L.Unique bone marrow blood vessels couple angio-genesis and osteogenesis in bone homeostasis and diseases J.Ann NYAcad Sci,2020,1474(1):5-14.2Morrison SJ,Scadden DT.The bone marrow niche for haematopoi-etic stem cellsJ.Nature,2014,505(7483):327-334.3Ramasamy SK.Structure and functions of blood vessels and vascularniches in boneJ.Stem Cells 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