基于DTI成像的ALS不同起病类型及播散模式下白质退变的特征分析.pdf

第 卷第期年月西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)J o u r n a l o fX ia nJ i a o t o ngU n i v e r s i ty(M e d i c a l S c i e n c e s)V o l N o S ep 本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版肌萎缩侧索硬化症专题研究基于D T I成像的A L S不同起病类型及播散模式下白质退变的特征分析于心怡,李海宁,段倩倩,吴珊,靳娇婷,胡芳芳,党静霞,张明,张秋丽(西安交通大学第一附属医院医学影像科,陕西西安 ;西安交通大学第一附属医院神经内科,陕西西安 )摘要:目的采用扩散张量成像探索肌萎缩侧索硬化症(a m y o t r o p h i cl a t e r a l s c l e r o s i s,A L S)患者不同起病部位及疾病进展模式下的白质退变特征.方法纳入 名A L S患者和 名健康对照,根据起病部位将A L S患者分为延髓起病和肢体起病,根据疾病播散部位间的关系将患者分为水平型、垂直型、交叉/跳跃型及头尾型.以运动网络对应的白质纤维束为感兴趣区,采用基于纤维束的空间统计分析上述患者组与正常对照之间的差异,以族错误率(f a m i l y w i s ee r r o r,FWE)校正,P 作为差异具有统计学意义的标准.结果延髓起病的A L S患者白质退变主要局限于皮质脊髓束辐射冠层面,而肢体起病者可见广泛的皮质脊髓束及胼胝体区退变(FWE校正,P).水平型和垂直型播散的患者表现为整个皮质脊髓束走形区白质完整性下降,同时垂直型患者可见胼胝体体部区白质退变.而头尾型及跳跃/交叉型患者的白质退变范围局限于双侧辐射冠层面的皮质脊髓束(FWE校正,P).结论A L S患者不同的起病部位及疾病播散方式对应不同的大脑退变模式,针对A L S的诊疗和管理需充分考虑疾病的异质性.关键词:肌萎缩侧索硬化症;疾病播散;扩散张量成像;皮质脊髓束;疾病异质性中图分类号:R 文献标志码:AD O I:/j d y x b 收稿日期:修回日期:基金项目:陕西省 年重点研发计划项目(N o S F ),陕西省自然科学基础研究计划(N o J Q )S u p p o r t e db yt h eK e yR e s e a r c ha n dD e v e l o p m e n tP r o g r a m o fS h a a n x iP r o v i n c e(N o S F )a n dt h eN a t u r a lS c i e n c eB a s i cR e s e a r c hP r o g r a mo fS h a a n x iP r o v i n c e(N o J Q )通信作者:张秋丽,E m a i l:z h a n g q l_ x j t ue d uc n网络出版地址:h t t p s:/k n s c n k i n e t/k c m s/a r t i c l e/a b s t r a c t?u r l I d R&u n i p l a t f o r mN Z K P T()F e a t u r e so fw h i t em a t t e rd e g e n e r a t i o n i nA L Sp a t i e n t sw i t hd i f f e r e n t o n s e t a n ds p r e a d i n gp a t t e r nb yu s i n gD T IYUX i n y i,L IH a i n i n g,DUANQ i a n q i a n,WUS h a n,J I NJ i a o t i n g,HUF a n g f a n g,D ANGJ i n g x i a,Z HANG M i n g,Z HANGQ i u l i(D e p a r t m e n to fM e d i c a l I m a g i n g,T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fX ia nJ i a o t o n gU n i v e r s i t y,X ia n ;D e p a r t m e n to fN e u r o l o g y,T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fX ia nJ i a o t o n gU n i v e r s i t y,X ia n ,C h i n a)A B S T R A C T:O b j e c t i v eT oe xpl o r et h ec h a r a c t e r i s t i c so fw h i t e m a t t e rd ege n e r a t i o ni na myo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i s(A L S)pa t i e n t sw i t hd i f f e r e n to n s e ta n dspr e a d i ngpa t t e r n sbyu s i ngd i f f u s i o nt e n s o ri m agi ng(D T I)M e t h o d s W ee n r o l l e d A L Spa t i e n t sa n d h e a l t hyc o n t r o l s T h epa t i e n t sw e r ed i v i d e d i n t ob u l b a r a n dspi n a l o n s e ts u bgr o upsa c c o r d i ngt ot h e i ro n s e ts i t e,a s w e l la sh o r i z o n,v e r t i c a l,i n t e rpo s e/s k ip,a n dc a u d a l r o s t r a ls u bgr o upsb a s e do nt h espr e a d i ngd i r e c t i o no ft h ei n v o l v e dr egi o n s T h ew h i t em a t t e rf i b e rt r a c t sc o r r e spo n d i ngt ot h em o t o rn e t w o r kw e r es e ta st h er egi o no fi n t e r e s t W eu s e dt r a c t b a s e dspa t i a l s t a t i s t i c st oe v a l u a t ed i f f e r e n c e sb e t w e e nt h ea b o v egr o upsa n dt h en o r m a lc o n t r o l s,w i t hf a m i ly w i s ee r r o r(FWE)c o r r e c t i o na n dP a ss t a t i s t i c a ls ign i f i c a n c e R e s u l t sT h ew h i t e m a t t e rd ege n e r a t i o no fA L Spa t i e n t sw i t hb u l b a ro n s e tw a sm a i n lyl i m i t e dt ot h ec o r o n ar a d i a t i o npa r to ft h ec o r t i c o spi n a lt r a c t,w h i l et h o s e w i t hspi n a lo n s e ts h o w e de x t e n s i v ed ege n e r a t i o no fc o r t i c o spi n a lt r a c ta n dc o rpu sc a l l o s u m a r e a(FWEc o r r e c t i o n,P )I npa t i e n t sw i t hh o r i z o n t a l a n dv e r t i c a l d i s s e m i n a t i o n,d e c r e a s e d i n t egr i tyo f t h ee n t i r ec o r t i c o spi n a l t r a c tw a s f o u n d,w i t hpa t i e n t s i n期于心怡,李海宁,段倩倩,等基于D T I成像的A L S不同起病类型及播散模式下白质退变的特征分析本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版t h e l a t t e rgr o ups h o w e de x t r ad ege n e r a t i o ni nt h e pa r to ft h ec o rpu sc a l l o s u m R e s t r i c t e dd ege n e r a t i o no ft h ec o r t i c o spi n a l t r a c tw i t h i nb i l a t e r a lc o r o n ar a d i a t aw a sd e t e c t e di npa t i e n t sw i t hc a u d a l r o s t r a la n di n t e rpo s e d/s k ipspr e a d i ngpa t t e n s(FWEc o r r e c t i o n,P)C o n c l u s i o nD i f f e r e n to n s e ta n dd i s e a s espr e a dpa t t e r n so fA L Spa t i e n t sc o r r e spo n dt od i v e rge n tb r a i nd ege n e r a t i o npa t t e r n s T h ed i agn o s i s,t r e a t m e n t,a n dm a n age m e n to fA L Ss h o u l df u l lyc o n s i d e r t h eh e t e r oge n e i tyo f t h ed i s e a s e K E YWO R D S:a myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i s;d i s e a s espr e a d i ng;d i f f u s i o nt e n s o r i m agi ng;c o r t i c o spi n a l t r a c t;d i s e a s eh e t e r oge n e i ty肌萎缩侧索硬化症(a m y o t r o p h i cl a t e r a ls c l e r o s i s,A L S),又称“渐冻症”,是一种快速进展且高度致残、致死的运动神经元退行性疾病,患者多在发病后 年内因呼吸肌受累而死亡.A L S以同时累及运动皮层、皮质脊髓束等上运动神经元,以及位于低位脑干、脊髓的下运动神经元,并渐进播散累及全身所有肢体为特征.受累肢体可出现肌痉挛、反射亢进、肌肉萎缩无力、肌束震颤等体征 .起病部位不同,上、下运动神经元受累程度不同,以及不同的疾病播散模式和疾病进展速度,反映了A L S患者运动系统损伤的极大异质性,并与预后密切相关 .研究显示,延髓起病者其生存期显著短于肢体起病者;即使同为肢体起病者,连续性播散的患者其生存期较跳跃型播散的患者更长,可见此类异质性表象可能存在潜在病理机制的不同.而针对上述异质性大脑退变模式的研究,可以为探索A L S患者不同临床表型产生的原因,以及个性化临床管理和诊疗提供客观依据.高级磁共振技术的发展,尤其是扩散张量成像(d i f f u s i o nt e n s o r i m a g i n g,D T I)可在体显示大脑白质结构完整性,为探索A L S患者关键性的白质纤维束异常提供了可能,.以往研究证实,A L S患者存在广泛的运动系统及运动系统外白质纤维束退变,与A L S患者运动功能损伤及认知功能下降有关 .基于此,本研究拟采用D T I,探索A L S患者不同起病部位、不同播散模式下白质纤维束退变特点,为探索疾病异质性产生的原因,寻找影响不同播散模式的客观标记物,进而为协助临床早期诊断及疾病管理提供参考.资料与方法研究对象本研究属于前瞻性研究,所有被试自愿参加本实验,并签署了知情同意书.本研究共纳入 年 月至 年月于西安交通大学第一附属医院神经内科就诊,并符合修订版E IE s c o r i a l诊断标准的很可能或确定的A L S患者共 例.上运动神经 元损伤评分 采用改良 版A s h w o r t h痉挛量表和反射量表进行评价.疾病严重程度采用肌萎缩侧索硬化症功能等级(修订版)(Am y o t r o p h i cL a t e r a lS c l e r o s i sF u n c t i o n a lR a t i n gS c a l e R e v i s e d,A L S F R S_r)进行评定.满分 分,分值越高代表患者各项躯体功能保存越好.病程为发病日期与首次确诊时间的月份差.计算疾病进展率(A L S F R S_r)/病程.根据患者首发起病部位,将患者分为肢体起病及延髓起病组.同时,根据患者第二、第三受累部位与首发部位之间的关系,将A L S患者播散模式分为:水平型(从一侧肢体播散到对侧同一解剖部位的肢体)、垂直型(从一侧肢体播散到同侧上肢或下肢)、头尾型(从头侧解剖部位顺行向下播散)及跳跃/交叉型(从初始受累部位播散至非连续解剖区域).通过志愿招募及配偶参与的形式,纳入正常对照 例.因数据伪影较大剔除例,最终纳入 例正常对照,其中男性 例.仪器与方法采用美国G ES i g n a lHD x t T超导型MR I,通道相控阵头线圈进行数据采集.扫描前盯瞩被试放松身体,并保持不动.扫描过程中,采用橡胶垫对被试头部进行固定,以减少被试可能的不自主头动.所有序列扫 描均平行于 前、后联合线,包全全脑.D T I扫描前,基于T 液体反转恢复序列,由一位资深放射科医师,排除可能存在的出血、外伤性改变、肿瘤等器质性病变.扫描序列及参数如下:T 液体反转恢复序列,重复时间(r e p e t i t i o nt i m e,T R)m s,回波时间(e c h ot i m e,T E)m s;视野(f i e l do fv i e w,F OV)mm mm;矩阵 ,层厚mm,层间距mm,层数 层.D T I采用单次激发平面回波序列,T R m s,T E m s,F O V mm mm,矩阵 ,分别采集b 和b s/mm的图像,方向数,体素大小mmmmmm,扫描时间m i n s.图像处理与分析采用牛津大脑功能磁共振中心软件库(t h eO x f o r dC e n t r ef o rF u n c t i o n a lMR Io ft h eB r a i nS o f t 西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版w a r eL i b r a r y,FMR I B)进行数据分析.首先通 过d t i f i t查看所有被试的原始部分各项异性(f r a c t i o n a la n i s o t r o p y,F A)图及纤维束彩色方向图,保证数据准确的情况下,进行涡流和头动校正.采用b e t对b 图去头皮,获得大脑蒙片,以保证后续处理不包含脑外结构.随后通过d t i f i t生成F A图,平均扩散(m e a nd i f f u s i v i t y,MD)图、轴向扩散(r a d i a ld i f f u s i v i t y,R D)图和径向扩散(a x i a l d i f f u s i v i t y,A D)图,其中R D图和A D图通过个本征向量(、)图计算获得.采用基于纤维束的空间统计(t r a c t b a s e ds p a t i a l s t a t i s t i c s,T B S S)进行白质的核心骨架分析.采用非线性配准,以蒙特利尔研究所 mm标准空间的FMR I B _F A图为目标,实现对所有被试的F A图的空间标准化.将作为F A值的阈值下限,生成平均的F A骨架图,并将每个被试的F A图映射到该骨架上.针对MD、A D、R D三组图,以平均F A骨架为蒙片,依次配准到FMR I B _F A图的标准空间,同时将其映射到相应的骨架上.为了减少运动系统外脑区对结果的潜在影响,本研究采用运动网络对应的白质纤维束模版,以 阈值作为感兴趣区(r e g i o no f i n t e r e s t,R O I),主要包含双侧皮质脊髓束及胼胝体区.统计学分析采用S P S S 软件进行统计分析.计量资料的正 态 性 和 方 差 齐 性 分 别 通 过S h a p i r o W i l k和L e v e n e检验进行评价,并对符合条件的资料以均数标准差表示.各组年龄比较采用单因素方差分析,性别比较采用卡方检验.采用广义线性模型的非参数置换检验(次置换)进行不同组间白质纤维束变化特征的比较.选用无阈值的簇强化(t h r e s h o l d f r e ec l u s t e re n h a n c e m e n t,T F C E)定义差异区域,校正年 龄 和 性 别 后,以 族 错 误 率(f a m i l y w i s ee r r o r,FWE)校正,P 认为差异具有统计学意义.结果研究对象的人口学特征及临床资料情况不同组别A L S患者和正常对照在年龄、性别上无统计学差异.A L S患者不同组别的A L S F R S_r评分及各亚项评分、病程、疾病进展率见表.延髓起病组与肢体起病组其A L S F R S_r评分、上肢、下肢及呼吸评分均无统计学差异(P);仅延髓起病组延髓评分低于肢体起病组(t,P ).针对不同的播散模式,A L S F R S_r总分、病程、疾病进展率在各亚组间无统计学差异,而针对A L S F R S_r的亚组评分,除上肢和呼吸评分在各组间类似外,基于B o n f e r r o n i的p o s t h o c分析显示,头尾组其延髓评分显著低于其他组,而垂直组下肢评分均低于其他三组.结合各组上、下肢及延髓起病人数可见,头尾组均为延髓起病,而垂直组下肢起病人数较多,这与初始受累部位功能评分更差相一致.表不同播散类型A L S患者及正常对照的临床资料T a b C l i n i c a lm e a s u r e m e n t so fA L Sp a t i e n t sw i t hd i f f e r e n t s p r e a d i n gp a t t e r n sa n dn o r m a l c o n t r o l s项目A L S患者垂直组(n)水平组(n)头尾组(n)跳跃/交叉组(n)正常对照(n)F值P值年龄(岁)性别(M/F,n/n)/a A L S F R S_r 延髓评分 上肢评分 下肢评分 呼吸评分 病程(月)疾病进展率 上肢起病(n)下肢起病(n)延髓起病(n)a为卡方值.期于心怡,李海宁,段倩倩,等基于D T I成像的A L S不同起病类型及播散模式下白质退变的特征分析本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版不同起病部位患者白质纤维束的差异在回归年龄、性别后,相比于正常对照,肢体起病者表现为广泛的皮质脊髓束退变,涵盖辐射冠、内囊后肢、大脑脚层面以及胼胝体区;以F A值下降,MD值及R D值增加为特征(FWE校正,P,图 AC),A D值组间未见统计学差异.延髓起病患者较正常对照表现为局限于中央前回辐射冠层面的F A值下降(FWE校正,P,图 D);R D值增加区域主要位于左侧中央前回辐射冠层面(图 E);同时MD值及A D值组间未见统计学差异.图不同起病类型患者白质纤维束与正常对照的差异(F WE校正,P)F i g D i f f e r e n c e so fw h i t em a t t e r f i b e r t r a c t sd e g e n e r a t i o nb e t w e e np a t i e n t sw i t hd i f f e r e n to n s e t t y p ea n dn o r m a l c o n t r o l s(FWEc o r r e c t i o n,P)不同播散模式下患者白质纤维束组间的差异与正常对照比较,水平型和垂直型播散的A L S患者,其白质退变的范围较为广泛,涵盖整个皮质脊髓束走形区(图).唯一不同的是,垂直型患者同时可见胼胝体体部区白质退变(FWE校正,P ),以F A值下降(图 AB)、MD值及R D值增加为特征.而头尾型及跳跃/交叉型患者,其白质退变范围较为局限,主要位于双侧辐射冠层面的皮质脊髓束F A值下降(图 CD),同时仅见左侧中央前回辐射冠层面R D值增加.讨论本研究采用D T I成像,探索了A L S患者不同起病部位及播散模式这两大临床异质性潜在的神经退变机制,以期为了解A L S患者异质性产生的原因,以及患者的个性化管理提供证据.本研究发现,A L S患者不同临床异质性表现与不同的皮质脊髓束退变特征有关.具体来说,肢体起病的患者,其白质退变的范围较为广泛,涵盖皮质脊髓束全程,而延髓起病的患者,白质完整性下降主要位于辐射冠层面.这一现象也延伸至不同的播散类型.以肢体起病,表现为垂直型或水平型播散的患者,其白质退变的范围较为广泛,其中垂直型播散患者亦可见胼胝体区F A值下降;仅跳跃/交叉型患者皮质脊髓束退变范围较为局限.而以延髓起病,主 要展示为头尾 侧播散的A L S患者,其皮质脊髓束完整性下降区域主要局限于辐射冠层面.相比于肢体起病者,延髓起病者其皮质脊髓束退变范围较为局限.一般认为,延髓起病者,疾病进展较快,生存期更短,对应大脑疾病负担更严重.S T E I N B A CH等 针对延髓和肢体起病患者大脑结构退变特征的研究显示,延髓起病的患者早期主要表西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版图不同播散模式患者患者白质纤维束与正常对照的差异(FWE校正,P)F i g D i f f e r e n c e so fw h i t em a t t e r f i b e r t r a c t sd e g e n e r a t i o nb e t w e e np a t i e n t sw i t hd i f f e r e n td i s s e m i n a t i o np a t t e r n sa n dn o r m a l c o n t r o l s(FWEc o r r e c t i o n,P)现为中央前回白质纤维束退变,随着疾病进展以运动皮层外的额颞叶脑区灰质萎缩和长程纤维束退变为主,而肢体起病的患者,其白质退变则涵盖运动皮层及皮质脊髓束全程,并延续至疾病进展后期,提示不同起病类型的A L S患者随疾病进展其神经元退变特征不同.另一项大样本研究(n )通过D 模型对A L S患者疾病累积过程及侵袭性进行分层研究显示,处于疾病累积早期的患者更容易出现白质纤维束的退变,而处于疾病中晚期的患者,可能存在白质退变“饱和”现象,即疾病严重程度更重的患者,白质受累范 围 并 不 一 定 最 广 泛.与 此 类 似 的 是,I S HAQU E等 研究发现,疾病进展慢的患者内囊后肢受累明显,而进展快的患者其中央前回的病变更显著,提示皮质脊髓束不同解剖部位退变特征可能与疾病的 异 质 性 有 关.一 项 采 用 经 颅 磁 刺 激,分 析A L S患者不同躯体代表区皮层兴奋性变化的研究显示,虽然多个躯体代表区都存在皮层兴奋性的增高,但延髓起病者,其相应躯体区域皮层兴奋性显著高于肢体起病代表区,这种差异幅度的存在,可能与延髓起病者生存时间短有关.综上,可见起病部位不同作为A L S最显著的异质性,对应不同范围及程度的皮质脊髓束及非运动区域白质退变.延髓起病者其中枢神经系统病理负担可能来自于局限性的白质受累和显著的灰质异常,而肢体起病者白质退变则可能更明显.因此,针对不同起病类型的患者,以疾病进展最相关的灰白质退变区域为观察核心确定其诊断相关客观标记物,才可能更好地实现对疾病特点的捕捉.同时,针对不同播散模式下白质退变特点的研究进一步证实,不同播散模式对应特征性的大脑结构异常.水平型和垂直播散型,是肢体起病患者最常见的播散类型.其白质退变区域覆盖皮质脊髓束全程,同时,垂直型可见胼胝体后部区受累.而以头尾侧播散的患者,其皮质脊髓束受累范围较为局限.交叉/跳跃式播散,是肢体起病者中一种少见的非连续型播散模式,此类患者局限于辐射冠的皮质脊髓束退期于心怡,李海宁,段倩倩,等基于D T I成像的A L S不同起病类型及播散模式下白质退变的特征分析本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版变特征,提示其疾病进展特征不同于连续型播散的肢体起病者.本研究中,水平型和垂直型播散患者,占到所有肢体起病患者的,与针对A L S患者播散类型的研究所展示的比例类似.以往研究显示,优势侧起病的A L S患者,对侧同水平的肢体更容易受累,即表现为水平播散型,而非优势侧起病的患者,则以同侧另一水平肢体受累较为常见,即表现为垂直型.其中,由于胼胝体受累在以上或下运动神经元受累为主的患者中,均存在异常,且大部分未细分患者特征的研究,在发现胼胝体受累的基础上,认为胼胝体受累是A L S患者除皮质脊髓束外的另一核心特征 .胼胝体区连接双侧中央前回,结合水平播散型患者最为常见(本研究中水平型占所有肢体起病患者的),因此,部分研究认为,胼胝体受累可能体现了其易化A L S患者的水平型播散.然而,此推论并没有被确切的研究证实.一项采用经颅磁刺激的研究显示,经胼胝体抑制的下降与A L S患者疾病进展更快有关;而反映经胼胝体的半球间抑制下降与其结构完整性之间的关系,尚未有定论 .采用D T I对表现为双侧或单侧肢体无力的A L S患者的研究显示,单侧无力的患者胼胝体受累最为广泛,而双侧无力的患者,则主要表现为选择性的胼胝体后部完整性下降.该研究中单侧肢体无力者为同侧上、下肢体均出现无力的患者,类似于本研究中的垂直型患者,而双侧肢体无力者则涵盖水平型和其他播散类型患者.该研究认为,单侧无力者广泛的胼胝体受累,并非易化了A L S的播散,而是影响了疾病向对侧的播散.胼胝体作为全脑最大的联合纤维,仅由端脑内神经元构成.动物研究显示,相对于大锥体神经元在A L S的早期受累,端脑内神经元在疾病晚期受累.同时,A L S患者其胼胝体后部受累,主要表现为星形细胞增生和微胶质细胞活化.胼胝体受累在A L S中非常常见,但其受累是否与水平型播散有关以及在垂直型播散患者中,到底是易化还是影响了疾病的播散,需要更多的研究去证实.然而,与水平型和垂直型广泛播散模式不同的是,交叉/跳跃型属于肢体起病中的少见类型,反映了A L S的非连续型播散,且生存时间显著短于上述两种连续型播散患者.与此对应的是,交叉/跳跃型患者皮质脊髓束退变范围与延髓起病且头尾侧播散的患者模式类似,其皮质脊髓束受累均较局限.因此我们猜测有皮质脊髓束外的脑区变化参与了此类型疾病的播散.作为肢体起病中的少见类型,本研究为跳跃/交叉型患者预后较差提供了证据,提示此类型的患者,其大脑退变模式可能更类似于延髓起病者,而并非是连续型播散的肢体起病者.A L S作为一类临床异质性极大的疾病,以往研究显示其存在非随机的播散特点,且临近解剖部位受累最常见.针对临床数据的回顾性研究显示,跳跃型播散只占到,而这一现象与上运动神经元损伤为主的原发性侧索硬化患者非常类似.针对原发性侧索硬化患者的研究显示,的患者存在跳跃型播散.但这种播散特点不能被运动皮层和脊髓的不同躯体代表区的解剖特点所解释.一项针对A L S患者下运动神经元受累特点的研究也显示,下运动神经元的受累是分散且独立的,因此支持A L S多灶起病.考虑到交叉/跳跃型患者皮质脊髓束受累模式与以延髓起病为主、且表现为头尾型播散的患者类似,我们猜测神经元连接以外的其他脑区,可能因为选择性易损性,参与了A L S患者非连续型的播散.综上所述,起病部位不同及疾病播散方式不同的A L S患者对应不同的大脑退变模式.因此,针对此类患者疾病进展的客观标记物需要关注不同类型下最核心的退变区域.A L S的诊疗和疾病管理,需要充分考虑疾病异质性的影响.参考文献:GOU TMANSA,HARD I MAN O,A L CHA L A B IA,e ta l R e c e n t a d v a n c e s i nt h ed i agn o s i sa n dpr ogn o s i so fa myo t r oph i cl a t e r a l s c l e r o s i sJ L a n c e tN e u r o l,():F E L DMANEL,GOU TMANSA,P E T R IS,e t a l Amyo t r o ph i c l a t e r a l s c l e r o s i sJ L a n c e t,():RAV I T SJM,L AS P ADAAR A L Sm o t o rph e n o ty peh e t e r o ge n e i ty,f o c a l i ty,a n dspr e a d:D e c o n s t r u c t i ngm o t o rn e u r o nd e ge n e r a t i o nJ N e u r o l og y,():GARG I U L O MO NA CH E L L IGM,J ANO T AF,B E T T I N IM,e t a l R egi o n a l spr e a dpa t t e r npr e d i c t s s u r v i v a l i npa t i e n t sw i t hspo r a d i ca myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i sJ E u rJN e u r o l,():HUF,J I NJ,J I A R,e ta l Spr e a dd i r e c t i o na n dpr ogn o s t i cf a c t o r s i nl i m b o n s e t spo r a d i ca myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i sJE u rN e u r o l,():T AK E DAT,K I T AGAWAK,ARA IK P h e n o ty pi cv a r i a b i l i tya n di t spa t h o l ogi c a lb a s i si na myo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i sJN e u r opa t h o l og y,():WA L HOU T R,V E R S T RA E T EE,VAN D E N H E UV E L MP,e t a l P a t t e r n s o f sympt o md e v e l opm e n t i npa t i e n t sw i t hm o t o rn e u r o nd i s e a s eJ Amyo t r ophL a t e r a lS c l e rF r o n t o t e mpo r a lD ege n e r,():F I L I P P IM,AGO S T AF,GRO S S KR E U T ZJ,e ta l P r ogr e s st o w a r d s an e u r o i m agi ngb i o m a r k e r f o r a myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i sJ L a n c e tN e u r o l,():F L O E T E R M K,DAN I E L I ANLE,B RAUNLE,e t a l L o n gi t u d i n a l d i f f u s i o n i m agi nga c r o s s t h eC o r f c l i n i c a l spe c t r u m西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版J JN e u r o lN e u r o s u rgP syc h i a t ry,():B A E KSH,P ARKJ,K I M Y H,e t a l U s e f u l n e s so fd i f f u s i o nt e n s o r i m agi ngf i n d i ngsa sb i o m a r k e r sf o ra myo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i sJ S c iR ep,():KA S S U B E KJ,M L L E RHP,D E LT R E D I C IK,e t a l D i f f u s i o nt e n s o r i m agi nga n a lys i s o f s equ e n t i a l spr e a d i ngo f d i s e a s e i na myo t r oph i c l a t e r a ls c l e r o s i sc o n f i r m spa t t e r n so fT D P pa t h o l og yJ B r a i n,():S M I T HSM,J E NK I N S O N M,J OHAN S E N B E RG H,e ta l T r a c t b a s e d spa t i a l s t a t i s t i c s:V o x